Cidofovir

Antiviral.

Trata-se de um análogo da citidina que apresenta atividade in vitro e in vivo diante do citomegalovírus humano (HCMV), que pertence à família, Herpes viridae. O cidofovir penetra nas células por endocitose, sendo fosforilado para monofosfato e em seguida para difosfato de cidofovir. Este metabólito ativo suprime a replicação do CMV através de inibição seletiva das polimerases envolvidas com a síntese do DNA viral. O difosfato do cidofovir permanece dentro da células com uma meia-vida de 17 a 65 horas. Após uma seleção in vitro de culturas de CMV humanos resistentes ao ganciclovir, observou-se resistência cruzada entre ganciclovir e cidofovir, com mutações selecionadas pelo ganciclovir no gene de DNA-polimerase do CMV. Não se observou resistência cruzada entre foscarnete e cidofovir com mutantes selecionados pelo foscarnete; os mutantes selecionados pelo cidofovir apresentaram mutação no gene da DNA-polimerase e resistência cruzada ao ganciclovir, porém continuaram sensíveis ao foscarnete. A via principal de eliminação do cidofovir é por excreção renal na forma de droga inalterada, através de filtração glomerular e secreção tubular.

Retinite por citomegalovírus em pacientes com síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) e sem alterações renais.

Dose inicial: 5 mg/kg de peso corporal, administrados em infusão intravenosa a velocidade constante durante 1 hora, uma vez por semana, durante duas semanas consecutivas. Dose de manutenção: 5 mg/kg de peso corporal, administrados em infusão intravenosa a velocidade constante durante 1 hora, 1 vez a cada duas semanas.

As principais reações adversas compreendem proteinúria, astenia, náuseas, vômitos, erupções cutâneas, neutropenia, febre, dispneia, pneumonia, uveíte e irite.

Este fármaco foi formulado unicamente para infusão intravenosa e não deve ser administrado por injeção intraocular. Em razão de não haver sido estabelecida a inocuidade e a eficácia do cidofovir, recomenda-se não administrar em pacientes com idade superior a 60 anos, neonatos, menores de 18 anos e indivíduos com doenças hepáticas. Antes de administrar cada dose de cidofovir realizar contagens de leucócitos, incluindo a contagem diferencial de neutrófilos e submeter o pacientes a exames oftalmológicos regulares. Com a finalidade de reduzir ao mínimo a nefrotoxicidade potencial do cidofovir, recomenda-se, antes de cada infusão, administrar probenecida por via oral e pré-hidratar o paciente com solução salina intravenosa. Deve-se administrar 2 g de probenecida 3 horas antes da dose do cidofovir e 1 g após 8 horas do término da infusão de 1 hora de cidofovir (até um total de 4 g de probenecida). Além disto, para redução das náuseas e/ou vômitos associados com a administração da probenecida recomenda-se a ingestão de alimentos previamente a cada dose; pode ser necessária a administração de um antiemético. Em pacientes que manifestem sintomas alérgicos ou de hipersensibilidade à probenecida, recomenda-se administrar um anti-histamínico apropriado, e/ou paracetamol. Os pacientes que, por razões diversas, não puderem ser tratados com probenecida, não devem ser tratados com cidofovir e o seu uso somente poderá ser reconsiderado quando os benefícios potenciais do tratamento superem os riscos potenciais. Além da probenecida, os pacientes devem receber um total de 1 litro de solução salina a 0,9% por via intravenosa imediatamente antes de cada infusão de cidofovir. Os pacientes que possam tolerar a carga adicional de líquidos, poderiam receber até um total de 2 litros de solução salina a 0,9% por via intravenosa, juntamente com cada dose de cidofovir. O primeiro litro de solução salina deve ser administrado por infusão durante um período de 1 hora, imediatamente antes da infusão do cidofovir, e o segundo litro, caso seja administrado, deve ser dado durante um período de 1 a 3 horas, simultaneamente com a infusão do cidofovir ou iniciando imediatamente depois desta. Recomenda-se controlar os valores de creatinina no soro e de proteínas na urina antes de cada administração de cidofovir. O tratamento não deve ser iniciado em pacientes com valores de creatinina sérica com valores superiores a 133 mmol/l ( >1,5 mg/dl), clearance de creatinina ? 0,92ml/seg (? 55 ml/min) ou proteinúria (? 2+ (? 100 mg/dl)), pois não se conhecem as doses ótimas de indução e manutenção em pacientes com insuficiência renal moderada ou grave. O tratamento deve ser suspenso e recomenda-se hidratação intravenosa se a creatinina sérica alcança ou supera o patamar de 44 mmol/l (? 0,5 mg/dl) ou caso haja manifestação de proteinúria persistente, a qual é um indicador precoce e sensível da nefrotoxicidade induzida pelo cidofovir. A inocuidade do fármaco não foi avaliada em pacientes tratados com outros agentes potencialmente nefrotóxicos conhecidos; recomenda-se suspender o tratamento com agentes potencialmente nefrotóxicos pelo menos 7 dias antes de iniciar a terapia com cidofovir. Em pacientes portadores de diabetes mellitus, devido ao risco aumentado de desenvolver hipotonia ocular. Os pacientes homens deve utilizar métodos anticoncepcionais de barreira durante o tratamento e ainda após 3 meses o tratamento com cidofovir, pois foi demonstrado em animais que o fármaco produz redução de peso dos testículos e hipospermia. Os estudos pré-clínicos em animais demonstraram que a principal toxicidade limitante quanto à dose de cidofovir é a sua nefrotoxicidade. Além disto, o cidofovir em humanos deve ser considerado um agente potencialmente carcinogênico, pois observou-se significativo aumento de adenocarcinomas mamários em ratas e de carcinomas da glândula de Zymbal em ratos machos e fêmeas após sua administração. Em vários estudos in vivo e in vitro demonstrou-se que o cidofovir é mutagênico e embriotóxico em ratos e coelhos. Não administrar a mulheres durante a gestação e a amamentação.

A probenecida interfere no metabolismo ou na secreção tubular renal de muitos fármacos, como paracetamol, aciclovir, inibidores da enzima conversora de angiotensina, ácido aminossalicílico, barbitúricos, benzodiazepínicos, umetanida, clofibrato, metotrexato, famotidina, furosemida, agentes anti-inflamatórios não-esteroidais, teofilina e zidovudina. Os pacientes tratados com a zidovudina devem suspender este medicamento temporariamente ou reduzir sua dose em cerca de 50% nos dias da administração do cidofovir, pois a probenecida reduz o metabolismo da zidovudina. Não houve investigações em estudos clínicos a respeito das interações com probenecida e os medicamentos anti-HIV, incluindo os inibidores de protease anti-HIV.

Hipersensibilidade ao fármaco, tratamento concomitante com fármacos potencialmente nefrotóxicos e insuficiência renal revelada por valores de creatinina sérica superiores a 133 mcmol/l ( >1,5 mg/dl), clearance de creatinina (? 55 ml/min) ou proteinúria ? 100 mg/dl.

Em caso de superdose, recomenda-se administrar probenecida e submeter o paciente a uma intensa hidratação durante 3 a 7 dias.