PUREGON

Ação Terapêutica: Hipofisários

A solução para injeção contém 833 UI de betafolitropina por mL de solução aquosa. Essa concentração corresponde a 83,3 mcg de proteína/mL (bioatividade específica in vivo igual a aproximadamente 10 000 UI FSH/mg de proteína).
A solução é apresentada em carpules de um único tamanho com dois volumes diferentes.
Cada carpule de 300 UI contém: betafolitropina 400 UI (300 UI utilizáveis). Veículo (sacarose, citrato de sódio, polissorbato, álcool benzílico, L-metionina, ácido clorídrico, hidróxido de sódio, água para injeção) q.s.p. 0,480 mL.
Cada carpule de 600 UI contém: betafolitropina 700 UI (600 UI utilizáveis). Veículo (sacarose, citrato de sódio, polissorbato, álcool benzílico, L-metionina, ácido clorídrico, hidróxido de sódio, água para injeção) q.s.p. 0,840 mL.

Solução injetável. Embalagem com:
• uma dose de 300 UI de betafolitropina + 6 agulhas para injeção ou
• uma dose de 600 UI de betafolitropina + 6 agulhas para injeção. A solução é acondicionada em carpules a serem utilizadas com uma caneta injetora PUREGON PEN.

Em mulheres
PUREGON é indicado para o tratamento da infertilidade feminina nas seguintes situações:
-Anovulação (inclusive doença policística ovariana), em mulheres que se mostraram não responsivas ao tratamento com citrato de clomifeno.
-Hiperestimulação ovariana controlada para induzir o desenvolvimento de múltiplos folículos em programas de reprodução assistida [por exemplo, fertilização in vitro/transferência de embriões (FIV/TE) e transferência intratubária de gametas (GIFT) e injeção intracitoplasmática de espermatozóide (ICSI)].
Em homens
-Espermatogênese deficiente devido ao hipogonadismo hipogonadotrófico.

Posologia
O tratamento com PUREGON deve ser iniciado sob supervisão de um médico com experiência no tratamento de problemas de fertilidade.
Ao utilizar a caneta injetora deve-se ter em mente que este é um instrumento de precisão que libera exatamente a dose para a qual foi ajustado. Foi demonstrado que em média uma quantidade 18% maior de FSH é administrada com a caneta em comparação com a seringa convencional. Isso pode ser de particular relevância quando se alterna entre PUREGON PEN e a seringa convencional em um mesmo ciclo de tratamento. Especialmente quando se muda da seringa para a caneta, podem ser necessários pequenos ajustes para evitar que seja administrada dose muito alta.
Dose para mulheres
Existem grandes variações inter e intraindividuais na resposta dos ovários às gonadotropinas exógenas. Por isso, é impossível estabelecer um esquema de dosagem uniforme. Portanto, o ajuste deve ser feito individualmente, dependendo da resposta ovariana. Para isso, é necessário fazer a monitorização pela ultrassonografia e níveis de estradiol.
Estudos clínicos comparativos entre PUREGON e FSH urinário mostraram que PUREGON é mais eficaz que o FSH urinário em termos de dose total mais baixa e período de tratamento mais curto, necessário para atingir as condições pré-ovulatórias. Portanto, considera-se adequado administrar doses menores de PUREGON do que a geralmente usada para FSH urinário, não somente para otimizar o desenvolvimento folicular, mas também para minimizar o risco de hiperestimulação ovariana indesejada.
A experiência clínica com PUREGON é baseada em até 3 ciclos de tratamento nas duas indicações. A experiência clínica geral em FIV indica que o índice de sucesso terapêutico permanece estável durante as primeiras 4 tentativas e, depois, declina gradualmente.
- Anovulação
Recomenda-se um esquema de tratamento sequencial, geralmente iniciado com a administração diária de 50 UI de PUREGON. Essa dose inicial deve ser mantida por, no mínimo, 7 dias. Se não for detectada resposta dos ovários, a dose deve ser incrementada gradualmente até o crescimento folicular e/ou os níveis de estradiol indicarem resposta farmacodinâmica adequada. Um aumento dos níveis de estradiol de 40-100% ao dia é considerado ótimo. A dose eficaz diária é, então, mantida até que sejam atingidas as condições de pré-ovulação. As condições pré-ovulatórias são atingidas quando há evidência ultrassonográfica de um folículo dominante de, pelo menos, 18 mm de diâmetro e/ou quando são atingidos níveis de estradiol plasmático de 300-900 picogramas/mL (1000-3000 pmol/L). Normalmente, são suficientes de 7 a 14 dias de tratamento para atingir esse nível. A administração de PUREGON é, então, interrompida e pode-se induzir a ovulação, administrando-se gonadotropina coriônica humana (Hcg). Se o número de folículos responsivos for muito alto ou se os níveis de estradiol aumentarem muito rapidamente, mais que o dobro ao dia durante 2 ou 3 dias consecutivos, a dose diária deverá ser diminuída. Como os folículos com mais de 14 mm podem resultar em gestação, múltiplos folículos pré-ovulatórios com mais de 14 mm aumentam o risco de gestação múltipla. Nesse caso, deve-se suspender a hCG e evitar a gestação para impedir gestações múltiplas.
- Hiperestimulação ovariana controlada em programas de reprodução assistida
Vários protocolos de estimulação podem ser empregados. Uma dose inicial de 100-225 UI é recomendada pelo menos nos primeiros quatro dias de estimulação. Daí em diante, a dose deve ser ajustada individualmente, baseada na resposta ovariana. Estudos clínicos demonstraram que doses de manutenção, variando entre 75-375 UI, por seis a doze dias são suficientes, embora tratamentos mais longos possam ser necessários. PUREGON pode ser usado isoladamente ou em combinação com antagonista ou agonista do GnRH para prevenir a luteinização prematura. Ao utilizar um agonista do GnRH pode ser necessário um tratamento com dose total maior de PUREGON para atingir uma resposta folicular adequada. A maturação dos folículos é monitorada por ultrassonografia e pelos níveis plasmáticos de estradiol. Quando a avaliação ultrassonográfica indicar a presença de, ao menos, três folículos de 16-20 mm, e a resposta de estradiol for boa [níveis plasmáticos de aproximadamente 300-400 picogramas/mL (1000-1300 pmol/L) para cada folículo com um diâmetro maior que 18 mm], faz-se a indução da fase final da maturação folicular administrando-se hCG. A recuperação dos oócitos é realizada após 34 a 35 horas.
Dose para homens
PUREGON deverá ser administrado na dose de 450 UI/semana, preferencialmente dividida em três doses de 150 UI, associado com hCG. O tratamento deve continuar por pelo menos 3 a 4 meses antes que qualquer melhora na espermatogênese possa ser esperada. Se um paciente não apresentar resposta após esse período, a terapia combinada poderá ser continuada; a experiência clínica atual indica que o tratamento de até 18 meses ou mais poderá ser necessário para se atingir a espermatogênese.
Não há indicação para o uso de PUREGON em crianças.
Modo de usar
PUREGON solução em carpules foi desenvolvido para ser utilizado em conjunto com a caneta injetora PUREGON PEN e deve ser administrado por via subcutânea. As instruções de uso da caneta devem ser seguidas cuidadosamente.
O local de aplicação da injeção deve ser alternado para evitar lipoatrofia. Utilizando a caneta injetora, a injeção de PUREGON pode ser feita pelo paciente, desde que o médico tenha fornecido as instruções apropriadas. PUREGON carpules não deverá ser utilizado caso a solução contenha partículas ou não estiver límpida. Se houver bolhas de ar na carpule, elas devem ser eliminadas antes da injeção (vide Instruções de Uso de PUREGON PEN).
Descartar as agulhas usadas imediatamente após a injeção.
Descartar as carpules (incluindo o volume restante de solução não utilizável) após a última injeção do ciclo de tratamento. As carpules vazias não podem ser recarregadas. Nenhum outro fármaco deverá ser misturado a PUREGON solução.

Este medicamento é contra-indicado para uso por pessoas com:
-Hipersensibilidade à substância ativa ou a quaisquer dos excipientes.
-Tumores de ovário, mama, útero, testículos, hipófise e hipotálamo.
-Sangramento vaginal anormal de causa indeterminada.
-Insuficiência ovariana primária.
-Cistos ovarianos ou ovários aumentados, não relacionados com doença policística ovariana.
-Má-formações dos órgãos sexuais incompatíveis com a gravidez.
-Miomas uterinos incompatíveis com a gravidez.
-Insuficiência testicular primária.
Este medicamento é contra-indicado para uso por mulheres grávidas ou que estejam amamentando.

Nas mulheres
A tabela abaixo mostra as principais reações adversas com o PUREGON relatadas nos estudos clínicos, de acordo com a classe de sistema de órgãos e frequência: comum (?1/100 a ?1/10), incomum (?1/1.000 a ?1/100) e rara (?1/10.000 a ?1/1.000).

Os seguintes eventos médicos foram relatados, relacionados com as Técnicas de Reprodução Assistida (TRA) e são subsequentes a gestações resultantes de terapia com gonadotropina em estudos clínicos publicados: aborto (aborto espontâneo), gravidez ectópica e gestação múltipla.
Em casos raros, tromboembolismo foi associado ao tratamento com PUREGON/hCG, assim como com outras gonadotropinas.
Nos homens
A tabela abaixo mostra as principais reações adversas com PUREGON relatadas nos estudos clínicos de acordo com a classe de sistema de órgãos e frequência: comum (?1/100 a ?1/10). Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

4 - Reações locais no local da injeção incluem hematoma, dor, vermelhidão, inchaço e coceira.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

- A presença de endocrinopatias não gonadais, não controladas (por exemplo: distúrbios da tireoide, adrenal e hipófise), deve ser excluída.
- Em gestações que ocorrem após a indução da ovulação com preparações gonadotróficas, existe um risco maior de ocorrer gestação múltipla. O(s) ajuste(s) apropriado(s) da dose de FSH deverá(ão) impedir o desenvolvimento de múltiplos folículos. As gestações múltiplas, especialmente de alta ordem, implicam aumento do risco de efeitos adversos maternos e perinatais. Os pacientes deverão ser informados sobre os riscos potenciais de nascimentos múltiplos antes do início do tratamento
- A primeira injeção de PUREGON deve ser realizada sob supervisão médica direta.
- Uma vez que mulheres inférteis submetidas à reprodução assistida, e particularmente FIV, frequentemente apresentam anormalidades tubárias, a frequência de gravidez ectópica pode estar aumentada. Portanto, é importante a realização de exame ultrassonográfico precoce para confirmar se a gravidez é intrauterina.
- Os índices de abortamento em mulheres submetidas a técnicas de reprodução assistida são maiores do que na população normal.
- A incidência de anomalias congênitas após as Técnicas de Reprodução Assistida (TRA) pode ser levemente maior do que após concepções espontâneas. Acredita-se que isso se deva às diferenças nas características dos pais (por exemplo, idade da mãe, características do esperma) e à maior incidência de gestações múltiplas após a TRA. Não há indicações de que o uso de gonadotropinas durante a TRA esteja associado ao aumento do risco de má-formações congênitas.
- Hiperestimulação ovariana não desejada: Durante o tratamento em mulheres, deve-se realizar uma avaliação ultrassonográfica do desenvolvimento folicular e determinar os níveis de estrogênios antes do tratamento e em intervalos regulares na sua vigência. Além do desenvolvimento de um alto número de folículos, os níveis de estradiol podem aumentar muito rapidamente (por exemplo, mais que o dobro ao dia durante 2 ou 3 dias seguidos) e, possivelmente, alcançar valores excessivamente altos. O diagnóstico da hiperestimulação ovariana pode ser confirmado por ultrassonografia. Se ocorrer a hiperestimulação indesejada (não como parte de hiperestimulação ovariana controlada em programas de reprodução assistida), deve-se suspender a administração de PUREGON. Nesse caso, a gravidez deve ser evitada e não deve ser administrada a hCG, porque ela pode induzir, além da ovulação múltipla, a síndrome da hiperestimulação ovariana (SHO). Os sintomas clínicos da síndrome da hiperestimulação ovariana leve são dor abdominal, náuseas, diarreia e aumento de leve a moderado dos ovários e cistos ovarianos. Anormalidades transitórias nos testes de função hepática sugestivas de disfunção hepática, que podem ser acompanhadas por alterações morfológicas na biópsia hepática, foram relatadas em associação com a síndrome de hiperestimulação ovariana. Em casos raros, pode ocorrer a síndrome da hiperestimulação ovariana grave, que pode representar risco à vida. Caracteriza-se por cistos ovarianos grandes (com tendência à ruptura), ascite, frequentemente derrame pleural e ganho de peso. Em raras situações, pode ocorrer tromboembolismo venoso e arterial em associação com a SHO.
- Mulheres que apresentam fatores de risco para trombose, com antecedentes pessoais ou familiares, obesidade grave (Índice de Massa Corpórea >30 kg/m) ou trombofilia, podem correr maiores risco de processo tromboembólico venoso ou arterial durante ou após o tratamento com gonadotropinas. Nessas mulheres, o benefício do tratamento de FIV deve ser avaliado ante os riscos. Deve-se notar, entretanto, que a gravidez por si só também leva ao aumento do risco de trombose.
- PUREGON pode conter traços de estreptomicina e/ou neomicina. Esses antibióticos podem causar reações de hipersensibilidade em indivíduos sensíveis.
- Níveis elevados de FSH endógeno nos homens são indicativos de insuficiência testicular primária. Esses pacientes não respondem à terapia com PUREGON/hCG.
- Para os homens, recomenda-se análise do sêmen 4 a 6 meses após o início do tratamento para avaliar a resposta.
Gravidez e lactação
O uso de PUREGON é contra-indicado durante a gestação e lactação. No caso de exposição inadvertida durante a gestação, os dados clínicos não são suficientes para excluir efeito teratogênico do FSH recombinante.
Efeitos sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas
Não foram observados efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e operar máquinas.
Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.
Este medicamento pode causar doping.
Pacientes idosos
PUREGON é medicamento de uso exclusivo para pacientes em idade reprodutiva. Não se destina a pacientes com idade ? 60 anos.

Mulheres
A eficácia de PUREGON foi estabelecida em quatro estudos clínicos controlados [três estudos para Técnicas de Reprodução Assistida (TRA) e um estudo para a Indução da Ovulação], três dos quais estão descritos abaixo. Nesses estudos comparativos, não houve diferenças clinicamente significativas entre os grupos de tratamento nos resultados do estudo.
Técnica de Reprodução Assistida (TRA):
PUREGON foi avaliado em um estudo de segurança e eficácia, randomizado, cego, de grupo comparativo, multicêntrico (estudo n°. 37608) em 981 mulheres inférteis, tratadas durante um ciclo com fertilização in vitro com PUREGON ou urofolitropina após a supressão hipofisária com um agonista de GnRH. Os resultados com PUREGON são resumidos na tabela abaixo:

PUREGON foi também avaliado em um estudo de segurança e eficácia, randomizado, cego, grupo comparativo, monocêntrico (estudo n°. 37604) em 89 mulheres inférteis tratadas com a fertilização in vitro com PUREGON ou menotropinas sem supressão hipofisária com agonista de GnRH. Os resultados com PUREGON são resumidos na tabela abaixo.

Indução da ovulação:
Resultados de um estudo de segurança e eficácia, randomizado, cego, de grupo comparativo, multicêntrico (estudo n°. 37609) de PUREGON em 172 mulheres com anovulação crônica, que falharam em ovular e/ou conceber durante tratamento com citrato de clomifeno são resumidos nas 2 tabelas apresentadas abaixo.


Homens
A segurança e eficácia PUREGON administrado por injeção subcutânea concomitantemente com PREGNYL (gonadotropina coriônica para injeção, USP) foram examinadas em um estudo clínico (estudo 37618) para indução de espermatogênese em homens com hipogonadismo hipogonadotrófico. O estudo comparou efeitos de dois esquemas de dosagem diferentes de PUREGON/PREGNYL sobre parâmetros do sêmen, níveis séricos do hormônio folículo estimulante (FSH) e gonadotropina coriônica humana (hCG), e avaliou a tolerância local da via de administração subcutânea (SC) de PUREGON e PREGNYL. O estudo multicêntrico envolveu uma fase de pré-tratamento de dezesseis semanas com PREGNYL em uma dosagem de 1500 UI, duas vezes por semana para normalizar os níveis séricos de testosterona. Em caso de resposta insuficiente após oito semanas de tratamento (níveis de testosterona ainda abaixo da variação de tolerância inferior), a dose pôde ser aumentada para 3.000 UI duas vezes por semana. Essa fase foi seguida por um período de tratamento de 48 semanas. Os pacientes que ainda eram azoospérmicos após a fase de pré-tratamento, foram randomizados para receber 225 UI de PUREGON juntamente com 1500 UI de PREGNYL, duas vezes por semana ou 150 UI de PUREGON, três vezes por semana, juntamente com 1500 UI de PREGNYL duas vezes por semana. Os pacientes que necessitaram de 3000 UI de PREGNYL duas vezes por semana na fase de pré-tratamento continuaram nessa dosagem durante a fase de tratamento. A média etária dos pacientes no grupo que recebeu três injeções semanais de PUREGON foi 30,7 (faixa de 18 a 47) anos. No grupo que recebeu duas injeções semanais do PUREGON, a média etária foi de 30,1 (faixa de 19 a 40) anos. No início de estudo, os volumes médios de testículo esquerdo e direito foram de 4,61 ± 2,94 mL e 4,57 ± 3,00 mL, respectivamente no grupo que recebeu três injeções semanais de PUREGON. Para o grupo que recebeu duas injeções semanais de PUREGON, os volumes médios de testículo esquerdo e direito foram de 6,54 ± 2,45 mL e 7,21 ± 2,94 mL, respectivamente, no início de estudo. O ponto primário de avaliação da eficácia (endpoint) foi a percentagem de pacientes com densidade média de esperma de ?1 x 106/mL em suas últimas duas avaliações do tratamento. Os resultados do tratamento nos 30 homens inscritos na fase de tratamento são resumidos na tabela abaixo.

Em pacientes que apresentaram concentração de esperma de, no mínimo, 106 por mL, esta foi atingida em um tempo médio de 165 dias após iniciar o PUREGON, variando de 25 a 327 dias. Para o grupo de dose de 150 UI o tempo médio para atingir concentração de esperma de, no mínimo, 106 por mL foi de 186 dias, variando de 25 a 327 dias. O tempo médio antes desta ter sido atingida no grupo de dose de 225 UI foi de 141 dias, variando de 43 a 204 dias. Nenhum dado de gravidez foi coletado durante o estudo.
Referências bibliográficas:
1.Estudo n°. 37608 - realizado em mulheres inférteis tratadas com fertilização in vitro após a supressão hipofisária com agonista de GnRH.
2.Estudo n°. 37604 - realizado em mulheres inférteis tratadas com fertilização in vitro sem supressão hipofisária.
3.Estudo n°. 37609 - realizado em mulheres com anovulação crônica, tratadas com citrato de clomifeno.
4.Estudo n°. 37618 - realizado em homens com hipogonadismo hipogonadotrófico

O uso concomitante de PUREGON e citrato de clomifeno pode aumentar a resposta folicular. Após a dessensibilização hipofisária induzida por um agonista do GnRH, pode ser necessária uma dose maior de PUREGON para produzir uma resposta folicular adequada.
Esse produto não deve ser misturado a outros medicamentos, uma vez que não há estudos de compatibilidade.

Nas distribuidoras e farmácias PUREGON deve ser conservado sob refrigeração (entre 2 e 8°C), protegido da luz. Não congelar. Armazenamento pelo paciente: há duas opções: 1) armazenar o produto em geladeira (entre 2 e 8°C), sem congelar; 2) armazenar PUREGON em ambiente com temperatura máxima de 25°C por um período de até 3 meses. Anote a data em que retirar o produto da geladeira.
Mantenha a carpule em sua embalagem externa.
O prazo de validade do medicamento é de 36 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Depois que a camada interna de borracha da carpule for perfurada com uma agulha, o produto pode ser utilizado no máximo por 28 dias. Coloque a data do primeiro uso da carpule no cartão de registro conforme "Instruções de Uso de PUREGON PEN".
Após aberto, este medicamento pode ser utilizado em até 28 dias.
Não use PUREGON se você notar que a solução contém partículas ou se não estiver límpida.
Descarte as agulhas imediatamente após a injeção.
Descarte as carpules usadas (incluindo o volume restante) após a última injeção do ciclo de tratamento.
PUREGON solução em carpules não pode ser misturado com outros medicamentos nas carpules. As carpules vazias não podem ser recarregadas.
Medicamentos não devem ser descartados no lixo caseiro nem na água usada. Pergunte ao seu farmacêutico como jogar fora medicamentos que não podem mais ser usados. Essas medidas auxiliarão na proteção do meio ambiente.
A solução de PUREGON é límpida e incolor. Em carpules, se destina ao uso com uma caneta injetora PUREGON PEN.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Não existem dados sobre a toxicidade aguda de PUREGON em seres humanos, mas foi demonstrado que a toxicidade aguda de PUREGON e de preparações com gonadotropina urinária, em estudos em animais é muito baixa. Uma dose muito alta de FSH pode conduzir à hiperestimulação dos ovários (ver "Hiperestimulação não desejada").
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
MS 1.0171.0081.
Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 10/03/2010.
Fonte: Bulário eletrônico da Anvisa, 20/01/2011. PUREGON®SCHERING PLOUGHFrasco-ampolabetafolitropinaIndutor da ovulação. USO INTRAMUSCULAR OU SUBCUTÂNEO.
USO ADULTO.