TRACTOCILE

Ação Terapêutica: Relaxantes uterinos

Ingredientes ativos
Cada mL de Tractocile® Solução Injetável e de Tractocile® Solução Concentrada para Infusão contém 7,5 mg de atosibana base livre na forma de acetato de atosibana.
Tractocile® Solução Concentrada para Infusão, após diluído conforme descrito nesta bula, possui a concentração de 0,75 mg/mL de atosibana.
Ingredientes inativos (Excipientes)
Cada frasco de Tractocile® contém manitol, ácido clorídrico e água para injetáveis.

Via de administração: Intravenosa
Solução injetável, em frasco com 0,9 mL de solução (cada frasco contém 6,75 mg de atosibana);
Solução para infusão, em frasco com 5,0 mL de solução (cada frasco contém 37,5 mg de atosibana).
USO ADULTO

Modo de usar e cuidados de conservação depois de aberto
Solução injetável:
Os frascos devem ser inspecionados visualmente com relação a partículas suspensas e descoloração da solução antes da administração.
Preparação da injeção intravenosa inicial:
Retirar 0,9 mL do frasco de 0,9 mL de Tractocile® Solução Injetável 7,5 mg/mL (cartucho de fundo branco) e administrar lentamente em bolusintravenoso durante um minuto, sob supervisão médica adequada, em unidade obstétrica. Após a abertura do frasco, a solução injetável deve ser administrada imediatamente.
Devido à ausência de estudos de incompatibilidade, este medicamento não deve ser misturado a outros medicamentos.
Concentrado para solução para infusão:
Os frascos devem ser inspecionados visualmente com relação às partículas suspensas e descoloração da solução antes da administração.
Preparação da solução para infusão intravenosa:
Para a infusão intravenosa após a dose em bolus, Tractocile® Solução Concentrada para Infusão 7,5 mg/mL deve ser diluída em uma das seguintes soluções, conforme descrição das fases 2 e 3 do item posologia:
Solução de NaCl 0,9% p/v.
Solução de lactato de Ringer.
Solução de glicose 5% p/v.
Esta diluição deve ser realizada na forma descrita abaixo:
1. Retire 10 mL de solução de uma bolsa de infusão de 100 mL e descarteos;
2. Substitua os 10 mL descartados por 10 mL de Tractocile® Solução Concentrada para Infusão, proveniente de dois frascos de 5 mL (cartucho de fundo roxo), obtendo uma concentração final de 75 mg de atosibana em 100 mL. A carga de infusão é dada realizandose a infusão de 24 mL/h (isto é 18 mg/h) da solução preparada anteriormente, durante um período de 3 horas, sob adequada supervisão médica, na unidade obstétrica. Após 3 horas, a taxa de infusão é reduzida para 8 mL/hora.
Prepare novas bolsas de 100 mL do mesmo modo descrito, para permitir a continuidade da infusão. Caso seja necessário, mantenha o fluxo de 8 mL/h por até 45 horas.
Se uma bolsa de infusão com um volume diferente é utilizada, um cálculo proporcional deve ser feito para o preparo.
Caso seja necessária a administração intravenosa de outro medicamento ao mesmo tempo, a cânula de administração intravenosa pode ser compartilhada ou pode ser utilizado outro local de injeção. Isto possibilita o controle contínuo e independente da taxa de infusão.
Posologia
O tratamento com Tractocile® (acetato de atosibana) deve ser iniciado e acompanhado por um médico experiente no tratamento do trabalho de parto prematuro, em unidade obstétrica adequada.
A terapia intravenosa utilizando a injeção inicial em bolus de Tractocile® Solução Injetável 7,5 mg/mL deve ser iniciada o mais rápido possível, após o diagnóstico de trabalho de parto prematuro. Após a injeção em bolus, proceda com a infusão.
Tractocile® é administrado intravenosamente em três fases sucessivas:
Fase 1. Dose inicial de 1 ampola de 0,9 mL de Tractocile® Solução Injetável para Bolus Intravenoso 6,75 mg, em bolus lento, durante 1 minuto;
Fase 2. Seguida imediatamente por uma infusão contínua de alta dosagem (infusão de carga 300 mcg/min = 18 mg/h, que corresponde a uma taxa de infusão de 24 mL/h) da Solução Concentrada para Infusão de Tractocile® durante três horas (vide item Preparação da solução para infusão intravenosa, no item Modo de usar e cuidados de conservação após aberto);
Fase 3. Por fim uma infusão, da mesma solução anteriormente preparada, porém, de menor dosagem (infusão subsequente de carga 100 mcg/min = 6 mg/h, que corresponde a uma taxa de 8 mL/h), por até 45 horas.
A duração do tratamento não deve exceder 48 horas. A dose total dada durante um curso completo da terapia com Tractocile® não deve, preferivelmente, exceder 330 mg da substância ativa.
Observação: A infusão pode ser interrompida quando as contrações uterinas cessarem.
No caso de persistirem as contrações uterinas durante o tratamento com Tractocile®, devese considerar uma terapia alternativa.
A tabela a seguir resume a posologia descrita acima:

Para atingir a dosagem acurada, um aparelho de infusão (bomba de infusão) controlada é recomendável para ajustar a taxa de fluxo em gotas/minuto. Uma câmara de microgotejamento intravenoso pode fornecer uma faixa conveniente de taxas de infusão dentro dos níveis de dosagem recomendados para Tractocile®.
Retratamento
No caso de ser necessária a repetição do tratamento com Tractocile®, este também deve ser iniciado com uma injeção em bolus de Tractocile® Solução Injetável seguida da solução para infusão intravenosa preparada como descrito anteriormente (Vide item Preparo da solução para infusão intravenosa).

Possíveis efeitos indesejáveis de atosibana foram relatados nas pacientes durante o tratamento com Tractocile® nos estudos clínicos. As reações adversas foram geralmente de natureza leve.
Para os recém-nascidos, Tractocile® não apresentou nos estudos clínicos qualquer reação adversa específica. As reações adversas foram variações normais e comparáveis com as incidências tanto do placebo como dos betamiméticos.
As reações adversas nas mulheres são as seguintes:

Eventos respiratórios como dispneia e edema pulmonar, particularmente associados à administração concomitante de outros tocolíticos, como antagonistas de cálcio e beta miméticos e/ou gravidez múltipla, foram reportadas no período pós-comercialização.

Quando Tractocile® é utilizado em pacientes com ruptura de membranas diagnosticada, devese avaliar os benefícios do prolongamento da gestação em relação ao risco potencial de corioamnionite.
Não há experiência de tratamento com Tractocile® em pacientes com insuficiência hepática ou renal.
Tractocile® não foi utilizado em pacientes com sítio placentário anormal.
Há somente experiência clínica limitada sobre o uso de Tractocile® em gravidez múltipla ou em grupos com idades gestacionais entre 24 e 27 semanas em razão do pequeno número de pacientes tratadas. O benefício de Tractocile® nestes subgrupos é incerto.
A repetição do tratamento com Tractocile® é possível, porém a experiência clínica disponível com relação a tratamentos múltiplos é limitada, só havendo relatos de até 3 repetições de tratamento. No caso de retardo do crescimento intrauterino, a decisão de continuar ou reiniciar a administração de Tractocile® dependerá da avaliação da maturidade fetal que deverá ser realizada pelo médico.
O monitoramento das contrações uterinas e da frequência cardíaca fetal durante a administração de Tractocile® e no caso de contrações uterinas persistentes deve ser considerado.
Como um antagonista da ocitocina, a atosibana pode teoricamente, facilitar o relaxamento uterino e o sangramento pósparto, portanto, a perda de sangue pósparto deve ser monitorada. Contudo, a contração uterina pósparto insuficiente não foi observada durante os estudos clínicos.
Gravidez múltipla e tocolíticos como bloqueadores de canais de cálcio e betamiméticos são conhecidos como sendo associados ao aumento do risco de edema pulmonar. Portanto, Tractocile® deve ser utilizado com cautela nos casos de gravidez múltipla e /ou administração concomitante com outros tocolíticos.
Uso durante gravidez e lactação:
Tractocile® deve ser apenas utilizado quando o trabalho de parto prematuro for diagnosticado entre 24 e 33 semanas completas de gestação.
Em estudos clínicos com Tractocile® nenhum efeito foi observado na lactação. Verificouse que pequenas quantidades de atosibana passaram do plasma para o leite materno de mulheres lactantes.
Os estudos de embriotoxicidade não demonstraram efeitos tóxicos da atosibana. Não foram realizados estudos na fase de préimplantação ou de desenvolvimento embrionário.
Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco
Tractocile® não é indicado a pacientes idosos e em crianças.
Efeito na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Tractocile® é um medicamento de uso hospitalar. O produto será administrado em pacientes que estão internadas em unidades obstétricas, portanto, tais pacientes não possuem condições físicas adequadas para dirigir veículos e operar máquinas.

Dados préclínicos de segurança
Não foram observados efeitos tóxicos sistêmicos durante as duas semanas de estudos de toxicidade intravenosos (em ratos e cães) com doses cerca de 10 vezes mais altas que a dose terapêutica humana (até 20 mg/kg/dia sc), durante os três meses de estudo. A maior dose subcutânea de atosibana, foi de aproximadamente duas vezes a dose terapêutica humana e não produziu nenhum efeito adverso.
Não foram realizados estudos que avaliassem a fertilidade e o desenvolvimento embrionário inicial. Estudos de toxicidade reprodutiva, com doses desde a implantação até a fase tardia da gestação, não apresentaram efeitos sobre a mãe ou o feto. A exposição do feto de ratos foi aproximadamente quatro vezes superior à recebida por fetos humanos durante a infusão em mulheres. Estudos em animais mostraram a inibição da lactação como resultado da inibição da ação da ocitocina.
Atosibana não é oncogênica nem mutagênica em testes in vitroe in vivo.
Dados clínicos
Ensaios clínicos de fase III (estudos CAP001) incluíram dados de 742 mulheres diagnosticadas com trabalho de parto prematuro de 23-33 semanas de gestação e de forma randomizada receberam atosibana (conforme descrito em bula) ou b-agonista (dose titulada).1,2,3,4
Endpoint primário: o resultado primário de eficácia foi a proporção de mulheres que não realizaram o parto e não necessitaram de tocólise alternativa, dentro de 7 dias do início do tratamento. Os dados mostraram que 59,6% (n=201) e 47,7% (n=163) de mulheres tratadas (p=0,0004) com atosibana e b-agonista, respectivamente, não realizaram o parto e não necessitaram de tocólise alternativa, dentro de 7 dias após o início do tratamento.
A maior parte das falhas no tratamento no CAP001 ocorreram por baixa tolerabilidade. Falhas de tratamento causadas pela eficácia insuficiente foram significativas (p=0,0003) mais frequentes nas mulheres tratadas com atosibana (n=48 14,2%) do que em mulheres tratadas com b-agonista (n=20 5,8%).
Nos estudos CAP001 a probabilidade do parto não ocorrer e não necessitar da tocólise alternativa, dentro de 7 dias após o início do tratamento, foi similar entre os tratamentos com atosibana e betamiméticos em mulheres com idade gestacional de 24-28 semanas. No entanto, essa conclusão foi baseada numa amostra muito pequena (n=129 pacientes).
Endpoints secundários: parâmetros de eficácia secundária incluíram a proporção de mulheres que não realizaram o parto no prazo de 48 h após o início do tratamento. Não houve diferenças entre os grupos de atosibana e betamimético no que diz respeito a esse parâmetro.
A média (DP) da idade gestacional no parto foi a mesma nos dois grupos: 35,6 (3,9) e 35,3 (4,2) semanas para os grupos atosibana e bagonistas respectivamente (p=0,37). A utilização de terapia intensiva neonatal foi semelhante em ambos os grupos (aproximadamente 30%), baseados na duração da internação e da terapia de ventilação. A média (DP) do peso dos recémnascidos foi de 2491 (813) g no grupo com atosibana e de 2461 (831) g no grupo com b-agonistas (p=0,58).
Os resultados no feto e nas gestantes aparentemente não diferiram entre os grupos atosibana e b-agonistas, mas os estudos clínicos não apresentam poder estatístico suficiente para descartar uma possível diferença.
Das 361 mulheres que receberam o tratamento com atosibana nos estudos de fase III, 73 receberam, pelo menos, um retratamento, 8 receberam, pelo menos, dois retratamento e 2 receberam, pelo menos, 3 retratamentos. (veja o item "Precauções e Advertências")
Como a segurança e eficácia da atosibana em mulheres com idade gestacional menor que 24 semanas completas não foi estabelecida em estudos randomizados e controlados, o tratamento desse grupo de pacientes com atosibana não é recomendado (veja item "Contraindicações").
Em um estudo, placebo controlado, as mortes de fetos/crianças foi de 5/295 (1,7%) no grupo placebo e 15/288 (5,2%) no grupo de atosibana, das quais duas foram em cinco e oito meses de idade. Onze das 15 mortes no grupo de atosibana ocorreram em gestantes expostas à atosibana em idade gestacional de 20 a 24 semanas, embora nesse subgrupo a distribuição de pacientes tenha sido desigual (19 mulheres em atosibana e 4 em placebo). Para mulheres expostas à atosibana com idade gestacional superior a 24 semanas, não houve diferença na taxa de mortalidade (1,7% no grupo placebo e 1,5 % no grupo atosibana). 5
Referências Bibliográficas:
1 Moutquin J.M. et. al. Doubleblind randomised comparison of atosiban versus ritodrine in the treatment of acute preterm labour (protocol CAP001C and I). Study period: Jan 1994 to Nov 1995.
2 Marsal K. et. al. Doubleblind randomised comparison of atosiban versus terbutaline in the treatment of preterm labour (protocol CAP001T). Study period: Mar 1994 to Dec 1996.
3 Cabrol D. et. al. Doubleblind randomised comparison of atosiban versus salbutamol in the treatment of preterm labour (protocol CAP001A and F). Study period: Feb 1994 to Feb 1997.
4 Moutquin J.M. et. al. Analysis of the pooled data from three doubleblind, randomised studies in the comparison of atosiban vs. Salbutamol, terbutaline and ritodrine, respectively, in the treatment of preterm labour (protocol CAP001). Study period: Jan 1994 to Feb 1997.
5 Romero, R. et. al. A doubleblind, placebocontrolled safety and efficacy study of AntocinTM (Atosiban), for the prolongation of gestation. Report on treatment through infant delivery. (Protocol No.: ANTOCNPTL096). Study period: Apr 1994 to Jul 1995.

É pouco provável que a atosibana esteja envolvida nas interações fármacofármaco mediadas pelo citocromo P450, sendo que estudos in vitrodemonstram que a atosibana não é um substrato para o sistema citocromo P450 e não inibe as enzimas do citocromo P450 que metabolizam fármacos.
Estudos de interação foram realizados em voluntárias sadias com betametasona e labetalol. Nenhuma interação clínica relevante foi observada entre a atosibana e a betametasona. Quando a atosibana e o labetalol foram coadministrados, o C_máxdo labetalol diminuiu para 36% e o T_máxaumentou para 45 minutos. No entanto, a extensão da biodisponibilidade do labetalol referente a ASC (área sob a curva) não foi alterada. A interação observada não possui relevância clínica. O labetalol não possui efeito na farmacocinética da atosibana.
Nenhum estudo de interação foi realizado com antibióticos, alcalóides de ergot e agentes antihipertensivos além do labetalol.
Na ausência de estudo de incompatibilidade, este medicamento não deve ser misturado a outros medicamentos.
Interação concomitante com outras substâncias
Não foram realizados estudos específicos de interações.
Alterações nos exames laboratoriais
Acredita-se que não ocorra nenhuma alteração significativa nos valores dos exames laboratoriais, pois durante os estudos clínicos fase III, não foram observadas alterações significativas após a administração de Tractocile®, exceto para a hiperglicemia.

O produto deve ser armazenado à temperatura média entre 2°C e 8°C, no recipiente original; nestas condições Tractocile® possui o prazo de validade de 24 meses a partir da sua data de fabricação.
Tractocile® permanece viável para uso caso o produto seja exposto à temperatura máxima de 25°C, por no máximo 24 horas. Em caso de congelamento do produto, Tractocile® é estável, porém deve ser feita inspeção visual do frasco para verificar se apresenta rachaduras.
Lote, data de fabricação e validade: Vide cartucho.

Foram relatados poucos casos de superdosagem com Tractocile®, que ocorreram sem quaisquer sinais ou sintomas específicos. Não há tratamento específico conhecido em caso de superdosagem.

Características Farmacológicas
Propriedades farmacodinâmicas
Tractocile® contém atosibana, um peptídio sintético, que é um antagonista competitivo do receptor da ocitocina humana.
Em ratos e cobaias, a atosibana mostrou ligar-se aos receptores da ocitocina, diminuir a frequência das contrações e o tônus da musculatura uterina, resultando numa supressão das contrações uterinas.
A atosibana mostrou também ligar-se ao receptor da vasopressina inibindo, assim, o efeito da vasopressina. Em animais, a atosibana não exibiu efeitos cardiovasculares. Em mulheres em trabalho de parto prematuro, a atosibana na dosagem recomendada, antagoniza as contrações uterinas e induz a latência uterina.
O início do relaxamento do útero após a administração de atosibana é rápido, sendo que as contrações uterinas são significativamente reduzidas dentro de 10 minutos para atingir a latência uterina estável (menor ou igual que 4 contrações/hora) durante 12 horas.
Propriedades farmacocinéticas
Em mulheres saudáveis, não grávidas, que receberam infusões de atosibana (10 a 300 mcg/min, por 12 horas), as concentrações plasmáticas no steady state aumentaram proporcionalmente à dose.
O clearance, volume de distribuição e a meia-vida são independentes da dose.
Em mulheres em trabalho de parto prematuro que receberam infusão de atosibana (300 mcg/min, por 6 a 12 horas), as concentrações plasmáticas no steady state foram atingidas dentro de uma hora após o início da infusão (média 442 ± 73 ng/mL, variação de 298 a 533 ng/mL).
Após a finalização da infusão, a concentração plasmática rapidamente declina com mei a vida inicial e meia-vida terminal, respectivamente de 0,21 ± 0,01 e 1,7 ± 0,3 horas. O valor médio do clearance foi de 41,8 ± 8,2 L/h. O valor médio do volume de distribuição foi de 18,3 ± 6,8 litros.
A ligação de atosibana à proteína plasmática é de 46% a 48% em mulheres grávidas. Não se conhece se a fração livre nos compartimentos materno e fetal difere substancialmente. A atosibana não interfere nas hemácias.
A atosibana atravessa a barreira placentária. Após a infusão de 300 mcg/min em mulheres grávidas saudáveis, a razão de concentração de atosibana fetal/materna foi de 0,12.
Foram identificados dois metabólitos da atosibana no plasma e na urina de humanos. As razões entre o principal metabólito e a atosibana na segunda hora e no final da infusão foram, respectivamente, 1,4 e 2,8. Não se sabe se esse metabólito se acumula em tecidos. Estudos in vitrodemonstram que esse metabólito é aproximadamente 10 vezes menos potente que a atosibana na inibição da contração uterina induzida por ocitocina. O metabólito é excretado no leite materno.
A atosibana é encontrada em pequenas quantidades na urina e sua concentração é 50 vezes menor que a do seu principal metabólito. Não se sabe a proporção de atosibana excretada pelas fezes.
Não há experiência com atosibana no tratamento de pacientes com insuficiência hepática ou renal.
Parece improvável que a atosibana iniba o citocromo P450 em humanos.

Características Farmacológicas
Propriedades farmacodinâmicas
Tractocile® contém atosibana, um peptídio sintético, que é um antagonista competitivo do receptor da ocitocina humana.
Em ratos e cobaias, a atosibana mostrou ligar-se aos receptores da ocitocina, diminuir a frequência das contrações e o tônus da musculatura uterina, resultando numa supressão das contrações uterinas.
A atosibana mostrou também ligar-se ao receptor da vasopressina inibindo, assim, o efeito da vasopressina. Em animais, a atosibana não exibiu efeitos cardiovasculares. Em mulheres em trabalho de parto prematuro, a atosibana na dosagem recomendada, antagoniza as contrações uterinas e induz a latência uterina.
O início do relaxamento do útero após a administração de atosibana é rápido, sendo que as contrações uterinas são significativamente reduzidas dentro de 10 minutos para atingir a latência uterina estável (menor ou igual que 4 contrações/hora) durante 12 horas.
Propriedades farmacocinéticas
Em mulheres saudáveis, não grávidas, que receberam infusões de atosibana (10 a 300 mcg/min, por 12 horas), as concentrações plasmáticas no steady state aumentaram proporcionalmente à dose.
O clearance, volume de distribuição e a meia-vida são independentes da dose.
Em mulheres em trabalho de parto prematuro que receberam infusão de atosibana (300 mcg/min, por 6 a 12 horas), as concentrações plasmáticas no steady state foram atingidas dentro de uma hora após o início da infusão (média 442 ± 73 ng/mL, variação de 298 a 533 ng/mL).
Após a finalização da infusão, a concentração plasmática rapidamente declina com mei a vida inicial e meia-vida terminal, respectivamente de 0,21 ± 0,01 e 1,7 ± 0,3 horas. O valor médio do clearance foi de 41,8 ± 8,2 L/h. O valor médio do volume de distribuição foi de 18,3 ± 6,8 litros.
A ligação de atosibana à proteína plasmática é de 46% a 48% em mulheres grávidas. Não se conhece se a fração livre nos compartimentos materno e fetal difere substancialmente. A atosibana não interfere nas hemácias.
A atosibana atravessa a barreira placentária. Após a infusão de 300 mcg/min em mulheres grávidas saudáveis, a razão de concentração de atosibana fetal/materna foi de 0,12.
Foram identificados dois metabólitos da atosibana no plasma e na urina de humanos. As razões entre o principal metabólito e a atosibana na segunda hora e no final da infusão foram, respectivamente, 1,4 e 2,8. Não se sabe se esse metabólito se acumula em tecidos. Estudos in vitrodemonstram que esse metabólito é aproximadamente 10 vezes menos potente que a atosibana na inibição da contração uterina induzida por ocitocina. O metabólito é excretado no leite materno.
A atosibana é encontrada em pequenas quantidades na urina e sua concentração é 50 vezes menor que a do seu principal metabólito. Não se sabe a proporção de atosibana excretada pelas fezes.
Não há experiência com atosibana no tratamento de pacientes com insuficiência hepática ou renal.
Parece improvável que a atosibana iniba o citocromo P450 em humanos.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA USO RESTRITO A HOSPITAIS
Registro M.S.: 1.2876.0010