Pentostatina

Antineoplásico.

Quimicamente trata-se de uma purina que atua como um potente inibidor do estado de transição da enzima adenosina-desaminase (ADA), cuja atividade máxima é detectada em células do sistema linfoide. As células T apresentam uma maior atividade ADA do que as células B, e as neoplasias de células T maior atividade soxiadenosina, provoca aumento dos níveis intracelulares de dATP o qual, por sua vez, bloqueia a síntese de DNA por inibição da enzima ribonucleotídeo sintetase. A inibição direta da síntese de RNA e a interrupção do ciclo celular na fase G1 ou S contribuem para o efeito citotóxico da pentostatina. O fármaco distribui-se amplamente pelos tecidos e atravessa a barreira hematoencefálica. A sua ligação com proteínas plasmáticas é muito discreta (aproximadamente 4%); é muito reduzido o metabolismo hepático deste fármaco, que é eliminando em cerca de 90% na forma inalterada por via renal.

Leucemia de células pilosas (tricoleucemia) em pacientes adultos.

Por via intravenosa, a dose é de 4 mg/m2 administrada em forma de dose única em semanas alternadas. Recomenda-se manter o tratamento até conseguir-se completa remissão. Apesar de o procedimento ainda não ter sido plenamente estabelecido, é aconselhável administrar duas doses adicionais após obtenção da remissão completa do quadro.

As principais reações adversas compreendem maior frequência de infecções por herpes-zóster associada com a supressão de linfócitos CD+4, dores abdominais, astenia, calafrios, fadiga, febre, dores de cabeça, dor, anorexia, diarreia, lesão hepática, náuseas, vômitos, anemia, discrasias sanguíneas, leucopenia, trombocitopenia, edema periférico, sonolência, tosse/aumento da tosse, alterações pulmonares, pneumonia, transtornos respiratórios, pele seca, herpes simples, erupção maculopapulosa, prurido, rash cutâneo, transtornos cutâneos e conjuntivite. Com menor frequência foram observados obcesso, reação alérgica, dores lombares, celulite, dores torácicas, cistos, edema facial, síndrome gripal, mal-estar, candidíase, reação de fotossensibilidade, septicemia, fibrilação atrial, alterações cardiovasculares, insuficiência cardíaca congestiva, rubor facial, hemorragia, choque, obstipação, dispepsia, disfagia, flatulência, distúrbios gastrintestinais, hemorragias gengivais, icterícia, alterações em provas de função hepática, ulcerações da mucosa bucal, candidíase bucal, transtornos em nível retal, hemorragia retal, eosinofilia, anemia hipocrômica, pancitopenia, esplenomegalia, artralgia, distúrbios em nível ósseo, transtornos articulares, mialgia, alterações do pensamento, ansiedade, confusão, despersonalização, depressão, vertigem, secura de boca, hiperestesia, insônia, nervosismo, distúrbios do sistema nervoso periférico, tremores, tiques nervosos, asma, dispneia, edema pulmonar, faringite, rinite, sinusite, infecções do trato respiratório superior, acne, alopecia, dermatite esfoliativa, carcinoma de pele, descoloração da pele, sudoração, aumento da sudoração, erupção vesicobolhosa, dores de ouvido, distúrbios oculares, fotofobia, distúrbios do paladar, disúria, transtornos geniturinários, retenção de urina. Muito raramente, reação alérgica, calafrios, fadiga, febre, dores de cabeça, infecção, dor, anorexia, diarreia, alteração das provas de função hepática, náuseas, vômitos, distúrbios neurológicos do sistema nervoso central, distúrbios geniturinários. Os efeitos adversos que ocorrem em cerca de 3% a 10% dos pacientes refratários ao interferona alfa, tratados com pentostatina, compreendem dores abdominais, astenia, dores lombares, dores torácicas, morte, síndrome gripal, mal-estar, neoplasia, sepse, alteração eletrocardiográfica, arritmias, hemorragias, tromboflebite, obstipação, flatulência, estomatites, ecmoses, linfadenopatias, petéquias, aumento dos níveis de creatinina, aumento dos níveis de LDH, edema periférico, perda de peso, artralgia, anormalidades de pensamento, ansiedade, confusão, depressão, vertigens, insônia, nervosismo, parestesia, sonolência, bronquite, dispneia, epistaxe, edema pulmonar, faringite, pneumonia, rinite, sinusite, pele seca, eczema, herpes-zóster, erupção maculopapulosa, prurido, seborreia, descoloração da pele, sudoração/aumento da sudoração, erupção vesicobolhosa, anormalidades visuais, conjuntivite, dor de ouvido, dor ocular, disúria, e hematúria.

Antes da administração da pentostatina recomenda-se hidratar os pacientes com 500 ml a 1.000 ml de glicose a 5% ou de glicose a 5% em solução salina a 0,18% ou 0,9%, ou de glicose a 3,3% em solução salina a 0,3%, ou de glicose a 2,5% em solução salina a 0,45%, ou equivalente. Posteriormente à administração de pentostatina, devem ser administrados outros 500 ml adicionais de glicose a 5%, ou de glicose a 5% em solução salina a 0,18% ou 0,9%, ou de glicose a 2,5% em solução salina a 0,45%, ou equivalente. Após 6 meses do início da terapia com pentostatina, deve-se avaliar a resposta, em razão de ser recomendável interromper o tratamento se o paciente não alcançou uma remissão parcial ou completa. Se for observada no paciente uma remissão parcial, o tratamento com a pentostatina deverá ser mantido com o objetivo de tentar-se conseguir uma remissão completa. Se após 12 meses de tratamento a resposta máxima alcançada é uma remissão parcial, recomenda-se a interrupção do tratamento. Caso seja conseguida remissão completa, recomenda-se a administração de duas doses adicionais. Não se recomenda redução da dose no início nem durante o tratamento em pacientes com anemia, neutropenia, trombocitopenia. A administração de pentostatina deverá ser suspensa temporariamente se, em um paciente cuja contagem inicial de neutrófilos seja superior a 500 células/mm3 a contagem absoluta de neutrófilos durante o tratamento cai a valores abaixo de 200 células/mm3; o tratamento pode ser retomado quando as contagens retornem aos valores anteriores à administração. Administrar com precaução a pacientes com disfunção hepática. Não administrar em crianças, pois a segurança e a eficácia da pentostatina nessa faixa etária não estão estabelecidas. Os pacientes portadores de infecções somente deverão ser tratados com pentostatina quando o benefício potencial do tratamento justifique o risco potencial para o paciente; recomenda-se controlar a infecção antes de iniciar ou de retomar o tratamento. Em razão de a pentostatina poder exercer efeitos deletérios sobre o genótipo, recomenda-se que os homens que venham a ser submetidos a tratamento com pentostatina abstenham-se de gerar filhos durante o tratamento e nos 6 meses posteriores. Em mulheres em idade fértil, deve garantir-se a eficácia de métodos contraceptivos; se durante o tratamento ocorrer uma gravidez, deve considerar-se a possibilidade de um aconselhamento genético. Caso ocorram erupções graves ou toxicidade sobre o sistema nervoso, recomenda-se a suspensão do tratamento. Antes de iniciar o tratamento, a função renal deverá ser avaliada através da determinação dos níveis de creatinina sérica e/ou do clearance de creatinina. O tratamento requer uma observação regular do paciente e vigilância sobre os parâmetros hematológicos e os valores bioquímicos sangüíneos. Caso ocorram realções adversas graves, o tratamento deverá ser suspenso e medidas corretiva adotadas. Além disto, pode ser necessária a realização de aspirações e biópsias de medula óssea a intervalos de 2 a 3 meses com a finalidade de avaliar a resposta ao tratamento. A pentostatina apresenta sinais de toxicidade aguda e crônica. Estudos in vivo e in vitro demonstraram que a pentostatina não é mutagênica; seu potencial carcinogênico ainda não foi avaliado. O fármaco não deve ser utilizado durante a gravidez e a lactação.

A administração conjunta com alopurinol pode aumentar o risco de ocorrência de erupções cutâneas. A pentostatina potencializa os efeitos da vidarabina, a qual é um nucleosídeo purínico com atividade antiviral. O uso combinado com vidarabina pode acarretar aumento das reações adversas próprias de cada um dos fármacos. Ainda não foi estabelecido o benefício terapêutico dessa combinação farmacológica. Não se recomenda a administração conjunta de pentostatina com o fosfato de fludarabina, pois observou-se aumento do risco de toxicidade pulmonar fatal. Recomenda-se administrar com precaução a pentostatina em combinação com carmustina, etoposídeo e ciclofosfamida, pois há aumento do risco de desenvolvimento de edema pulmonar agudo e hipotensão grave. Não se recomenda a combinação de pentostatina com doses elevadas de ciclofosfamida.

Hipersensibilidade ao fármaco, comprometimento da funão renal (clearance de creatinina inferior a 60 ml/min), infecção ativa e gravidez.

Não se conhece antídoto específico em caso de superdose com pentostatina. A administração de doses de pentostatina superiores às recomendadas (20 a 50 mg/m2 por ciclo) foi associada com mortes devidas a grave toxicidade em níveis renal, hepático, pulmonar e de Sistema Nervoso Central. Caso ocorra superdose, o tratamento deverá incluir medidas gerais de suporte durante qualquer período de toxicidade existente.