Telitromicina

Antibacteriano.

Trata-se de um derivado semissintético da eritromicina que faz parte da família dos cetolídeos, uma nova classe de agentes antibacterianos relacionados com os macrolídeos. A telitromicina inibe a síntese proteica bacteriana por interferência na transdução de proteínas no nível de RNA ribossômico 23S e bloqueio da formação das subunidades ribossômicas 50S e 30S. É ativa frente a: a) bactérias aeróbias Gram-positivas: Streptococcus pneumoniae suscetível ou resistente a penicilina G e suscetível ou resistente a eritromicina A, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus viridans, estreptococos beta-hemolíticos grupos de Lancefield C e G, Staphylococcus aureus suscetível ou resistente a eritromicina A por mecanismo induzível MLSB; b) bactérias aeróbias Gram-negativas: Moraxella catarrhalis. Outras bactérias suscetíveis à telitromicina são: Legionella spp, Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Mycoplasma pneumoniae. O Haemophilus influenzae e o Haemophilus parainfluenzae apresentam uma suscetibilidade intermediária. As bactérias resistentes a este antibiótico são: Staphylococcus aureus resistentes a eritromicina A, Enterobacteriaceae, Pseudomonas e Acinetobacter. Demonstrou-se que a frequência de desenvolvimento de resistência in vitro a mutações bacterianas espontâneas por indução da telitromicina é muito pequena. Após sua administração por via oral, a absorção ocorre rapidamente, apresentando uma biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 57% após uma dose única de 800 mg. A velocidade e o grau de absorção não são afetados pelo consumo de alimentos e o fármaco é amplamente distribuído por todos os territórios. É metabolizado principalmente no fígado tanto por isoenzimas CYP450 como por enzimas não-CYP. A principal enzima CYP450 envolvida no metabolismo da telitromicina é a CYP3A4. Após a administração oral, aproximadamente dois terços da dose são eliminados na forma de metabólitos e o terço restante como fármaco inalterado. Sua eliminação é realizada principalmente pelas fezes e, em menor medida, através da urina.

Pneumonia leve ou moderada adquirida na comunidade, exacerbação aguda de bronquite crônica, sinusite aguda, faringite e/ou amigdalite causada por estreptococos betahemolíticos do grupo A, em casos onde os antibióticos betalactâmicos não estejam apropriadamente indicados.

A dose recomendada por via oral é de 800 mg, uma vez ao dia. A duração do tratamento depende da patologia, como segue: pneumonia adquirida, 7 a 10 dias; exacerbação aguda de bronquite crônica, sinusite aguda, faringite/amigdalite causada por estreptococos beta-hemolíticos do grupo A, 5 dias.

As principais reações adversas compreendem diarreia, náuseas, vômitos, dor gastrintestinal, flatulência, aumento de enzimas hepáticas (TGO, TGP, fosfatase alcalina), tonturas, cefaleias, alteração do paladar e candidíase vaginal. Mais raramente podem observar-se constipação, anorexia, candidíase bucal, estomatites, icterícia colestática, sonolência, insônia, nervosismo, parestesias, eosinofilia, visão turva, erupção cutânea, urticária, prurido, eczema, rubor, palpitações, arritmia atrial, hipotensão e bradicardia.

Dado que a telitromicina pode prolongar o intervalo QT, recomenda-se administrar com precaução em pacientes com cardiopatia coronariana, antecedentes de arritmias ventriculares, hipopotassemia e/ou hipomagnesemia não corrigidas e bradicardia (inferior a 50 bpm). Do mesmo modo, recomenda-se administrar com precaução a pacientes sob tratamento com outros fármacos que prolonguem o intervalo QT ou com inibidores potentes de CYP3A4, tais como os inibidores de protease e o cetoconazol. Como com quase todos os antibióticos, a manifestação de diarreia durante ou após o tratamento, especialmente se é grave, persistente e/ou sanguinolenta, pode ter origem em uma colite pseudomembranosa. Neste caso, a terapia deverá ser imediatamente interrompida e instauradas medidas de apoio e/ou terapêuticas específicas para o tratamento dos pacientes. A experiência no tratamento de infecções causadas por S. Pneumoniae resistentes a penicilina ou eritromicina é limitada, porém até o momento a eficácia clínica e os índices de erradicação têm sido semelhantes aos conseguidos no tratamento de S. Pneumoniae suscetíveis. Igualmente ao que ocorre com os macrolídeos, a suscetibilidade do H. influenzae é classificada como de grau intermediário. Isto deve ser levado em conta durante o tratamento de infecções causadas por H. influenzae. Como a telitromicina pode causar efeitos indesejáveis que reduzem a capacidade para realizar certas tarefas, recomenda-se alertar os pacientes sobre esta possibilidade e que devem aguardar e estar seguros de como reagem ao tratamento antes de dirigir veículos ou operar máquinas. Não é necessário realizar ajustes de dose no caso de pacientes de idade avançada ou naqueles que apresentem comprometimento de função hepática leve, moderada ou grave, e ainda em pacientes com alterações renais leves a moderadas. A dose deverá ser reduzida à metade em casos de disfunção renal grave (clearance de creatinina inferior a 30 ml/min). Não administrar a crianças (desconhece-se a eficácia e a segurança nestes pacientes) nem durante a gravidez ou em período de amamentação. Não há dados disponíveis sobre seu potencial efeito carcinogênico. A telitromicina e seus principais metabólitos em seres humanos mostraram resultados negativos em ensaios de potencial genotóxico, tanto in vitro como in vivo. Em ratos, os estudos de toxicidade reprodutiva evidenciaram gametogênese reduzida e efeitos adversos sobre a fertilização. Em doses elevadas, observou-se uma evidente embriotoxicidade e um aumento da ossificação incompleta, ao lado de anormalidades esqueléticas.

Como a telitromicina é um inibidor da enzima CYP3A4, recomenda-se não administrar concomitantemente com outros fármacos que sejam substrato desta enzima, como a sinvastatina, o midazolam e a cisaprida. Como alternativa possível, o tratamento com o substrato de CYP3A4 deveria ser suspenso durante o uso de telitromicina. Ademais, recomenda-se administrar com precaução fármacos que sejam metabolizados pela enzima CYP2D6 pois demonstrou-se que, in vitro, a telitromicina também produz inibição enzimática desta enzima. Não administrar simultaneamente com cisaprida, pimozida, astemizol e terfenadina, pois a telitromicina produz aumento dos níveis plasmáticos destes fármacos e, portanto, isto poderia provocar prolongamento do intervalo QT e arritmias cardíacas, compreendendo taquicardia ventricular, fibrilação ventricular e torsades de pointes. É conveniente atuar com precaução quando se administra telitromicina a pacientes que fazem uso de outros fármacos com possibilidade de prolongar o intervalo QT. Sua administração concomitante com derivados de alcaloides do ergot, como ergotamina e di-hidroergotamina, pode ocasionar vasoconstrição grave (ergotismo) com eventual necrose de extremidades. A recomendação é não administrar estes fármacos simultaneamente. O uso conjunto de telitromicina com sinvastatina produz aumento na concentração plasmática máxima e no valor da área sob a curva (AUC) de sinvastatina. Um efeito similar pode ser observado com estatinas (lovastatina e atorvastatina), uma interação de menor importância com cerivastatina e pouca ou nenhuma interação com pravastatina e fluvastatina. A recomendação é evitar o uso concomitante com sinvastatina, atorvastatina e lovastatina. No caso da cerivastatina, aconselha-se administrar com precaução e controlar atentamente os pacientes a fim de detectar sinais e sintomas de miopatia. O uso simultâneo com midazolam produz um aumento na meia-vida e nos valores da AUC de midazolam; deste modo, recomenda-se evitar a administração oral do hipnótico concomitantemente com telitromicina e ajustar as doses de midazolam quando usado por via intravenosa e controlar o paciente. As mesmas precauções são aplicáveis quanto ao uso simultâneo de telitromicina com outros benzodiazepínicos metabolizados pelo CYP3A4, como o triazolam e o alprazolam. Considera-se pouco provável a interação entre telitromicina e benzodiazepínicos não metabolizados pelo CYP3A4, como temazepam, nitrazepam e lorazepam. A telitromicina pode aumentar as concentrações sanguíneas de ciclosporina, tacrolimus e sirolimus em virtude de sua ação inibitória da enzima CYP3A4, responsável pelo metabolismo daqueles fármacos. Por isto, ao iniciar o tratamento em pacientes que já estejam fazendo uso de algum daqueles agentes imunossupressores, seus níveis devem ser controlados e suas doses devem ser reduzidas quando necessário. A telitromicina aumenta as concentrações plasmáticas de digoxina sem alterações significativas nos parâmetros eletrocardiográficos nem sinais de toxicidade por este glicosídeo cardíaco. Assim, recomenda-se realizar controles periódicos dos níveis séricos de digoxina durante a administração concomitante de ambas as drogas. Não existe interação farmacocinética clinicamente relevante entre a teofilina administrada em uma formulação de liberação prolongada e a telitromicina. Não obstante, ambos os fármacos devem ser co-administrados respeitando um intervalo de uma hora entre um e outro a fim de evitar possíveis efeitos digestivos secundários tais como náuseas e vômitos. A telitromicina não apresenta interação farmacodinâmica ou farmacocinética clinicamente relevante com varfarina após administração de uma dose única. Não obstante, não se pode descartar a possibilidade de interação farmacodinâmica pela administração de doses múltiplas. Não existe interação farmacodinâmica ou farmacocinética clinicamente relevante com anovulatórios orais trifásicos de doses baixas em pacientes sadias. A administração concomitante de indutores de CYP3A4, como a rifampicina, a fenitoína, a carbamazepina, a erva-de-são-joão, pode provocar reduções importantes nas concentrações plasmáticas de telitromicina e consequente diminuição do efeito terapêutico. A indução diminui gradualmente durante as 2 semanas posteriores ao tratamento com indutores de CYP3A4. Portanto, recomenda-se evitar o uso de telitromicina durante e nas 2 semanas posteriores ao tratamento com indutores de CYP3A4. O uso simultâneo com itraconazol e cetoconazol (inibidores de CYP3A4) provoca um aumento nas concentrações plasmáticas máximas e nos valores AUC de telitromicina. Estas alterações na farmacocinética da telitromicina não impõem qualquer ajuste da dose. Apesar de o efeito do ritonavir sobre a telitromicina ser desconhecido, recomenda-se administrar simultaneamente ambos os fármacos com precaução, devido a um possível aumento dos níveis plasmáticos do antibiótico. A ranitidina, administrada 1 hora antes de telitromicina, e os antiácidos que contêm hidróxido de alumínio e magnésio não afetam a farmacocinética da telitromicina.

Pacientes com hipersensibilidade ao fármaco ou antibióticos macrolídeos, naqueles pacientes com antecedentes congênitos ou familiares de síndrome do QT prolongado (quando não houver descarte mediante eletrencefalograma) e em pacientes com prolongamento adquirida do intervalo QT. A telitromicina não deve ser usada concomitantemente com cisaprida, derivados alcaloides do ergot (ergotamina e di-hidroergotamina), pimozida, astemizol, terfenadina, sinvastatina, atorvastatina e lovastatina.

Em caso de superdosagem aguda, recomenda-se realizar lavagem gástrica, aplicar tratamento sintomático e de suporte, manter uma hidratação adequada e controlar os eletrólitos sangüíneos, especialmente o potássio. Devido à possibilidade de prolongamento do intervalo QT e ao maior risco de arritmias, deve-se realizar controle eletrocardiográfico.