CLARITROMICINA

Princípio ativo: Claritromicina,
Ação Terapêutica: Antibióticos e quimioterápicos antibacter.

Cada frasco-ampola contém: claritromicina 500mg. Excipiente: ácido lactobiônico como agente solubilizante.
Devido ao fato deste produto ser de uso restrito a hospital ou ambulatório especializado e manipulado apenas por pessoal treinado, o item informações ao paciente não consta da bula e estas informações serão fornecidas pelo médico assistente conforme necessário.

Pó liófilo para solução injetável, 500mg. Embalagens contendo 5 frascos-ampola.

CLARITROMICINA está indicada para o tratamento de infecções de vias aéreas superiores e inferiores, e de infecções de pele e tecidos moles, causadas por todos os microrganismos sensíveis à CLARITROMICINA. Também está indicada para infecções disseminadas ou localizadas causadas por Mycobacterium aviumou Mycobacterium intracellulare, e infecções localizadas causadas por Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum ou Mycobacterium kansasii.

A dose recomendada é 1 g ao dia, dividido em duas doses iguais, infundidas gota a gota através de solução intravenosa, durante pelo menos 60 minutos, após prévia diluição com água para injeção. CLARITROMICINA não deve ser administrada em bolusou por via intramuscular. Em pacientes com função renal comprometida, com depuração da creatinina inferior a 30 mL/min, a dose deve ser reduzida à metade da dose normal recomendada. A terapia intravenosa deve ser limitada a 2-5 dias para doentes graves e deve ser transferida para terapia oral quando a recuperação clínica for observada.

O USO DESTE MEDICAMENTO É CONTRA-INDICADO EM CASO DE HIPERSENSIBILIDADE CONHECIDA A CLARITROMICINA, A ANTIBIÓTICOS MACROLÍDEOS E/OU DEMAIS COMPONENTES DA FORMULAÇÃO. AS REAÇÕES ALÉRGICAS E DE HIPERSENSIBILIDADE DEVEM SER TRATADAS PRONTAMENTE POR MEDIDAS DE SUPORTE. A ADMINISTRAÇÃO CONCOMITANTE DE CLARITROMICINA COM ASTEMIZOL, CISAPRIDA, PIMOZIDA E TERFENADINA ESTÁ CONTRA-INDICADA (VIDE ITEM "ADVERTÊNCIAS" E "INTERAÇÕES").

AS REAÇÕES ADVERSAS MAIS FREQÜENTEMENTE RELACIONADAS EM ESTUDOS CLÍNICOS FORAM INFLAMAÇÃO, SENSIBILIDADE, FLEBITE E DOR NO LOCAL DA INJEÇÃO. ALTERAÇÃO DO PALADAR FOI O EVENTO ADVERSO NÃO RELACIONADO COM A INFUSÃO MAIS COMUMENTE RELATADO. AS REAÇÕES ADVERSAS RELACIONADAS COM O USO DA CLARITROMICINA POR VIA ORAL MAIS FREQÜENTEMENTE RELATADAS, FORAM ALGUMAS PERTURBAÇÕES GASTRINTESTINAIS, COMO NÁUSEA, DISPEPSIA, DOR ABDOMINAL, VÔMITO EDIARRÉIA. OUTRAS REAÇÕES ADVERSAS FORAM CEFALÉIA, PALADAR ALTERADO ELEVAÇÃO TRANSITÓRIA DE ENZIMAS HEPÁTICAS. FARMACOVIGILÂNCIA PÓS-COMERCIALIZACÃO:COMO OCORRE COM OUTROS MACROLÍDEOS, DISFUNÇÃO HEPÁTICA, INCLUINDO AUMENTO DE ENZIMAS HEPÁTICAS, HEPATITE COLESTÁTICA E/OU HEPATOCELULAR, COM OU SEM ICTERÍCIA, TEM SIDO OCASIONALMENTE RELATADA COM CLARITROMICINA, ESTA DISFUNÇÃO HEPÁTICA PODE SER GRAVE EÉ GERALMENTE REVERSÍVEL. EM SITUAÇÕES MUITO RARAS, INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA COM MORTE FOI RELATADA E GERALMENTE ESTAVA ASSOCIADA COM DOENÇAS SUBJACENTES GRAVES E/OU USO CONCOMITANTE DE OUTROS MEDICAMENTOS. CASOS ISOLADOS DE CREATININA SÉRICA AUMENTADA FORAM REGISTRADOS, NÃO TENDO SIDO ESTABELECIDA NENHUMA ASSOCIAÇÃO. COMO COM OUTROS MACROLIDEOS, PROLONGAMENTO DE INTERVALOS QT, TAQUICARDIA VENTRICULAR E TORSADES DE POINTES FORAM RARAMENTE RELATADAS COM CLARITROMICINA. GLOSSITE, ESTOMATITE, MONILÍASE ORAL E DESCOLORAÇÃO DA LÍNGUA FORAM RELATADAS DURANTE O TRATAMENTO ORAL CONCOMITANTE ENTRE CLARITROMICINA E ASTEMIZOL, ALCALÓIDES DO ERGOT, TRIAZOLAM, MIDAZOLAM OU CICLOSPORINA. TEM SIDO RELATADAS REAÇÕES ALÉRGICAS DESDE URTICÁRIA E ERUPÇÕES CUTÂNEAS LEVES ATÉ ANAFILAXIA. SÍNDROME DE STEVENS-JOHNSON ENECRÓLISE EPIDÉRMICA TÓXICA FORAM RELATADAS APÓS ADMINISTRAÇÃO ORAL DA CLARITROMICINA. HOUVE TAMBÉM RELATOS DE EFEITOS TRANSITÓRIOS SOBRE O SNC, INCLUINDO TONTURA, VERTIGENS, ANSIEDADE, INSÔNIA, PESADELOS, ZUMBIDOS, CONFUSÃO, DESORIENTAÇÃO, ALUCINAÇÃO, PSICOSE E DESPERSONALIZAÇÃO; ENTRETANTO, NÃO TOI ESTABELECIDA UMA RELAÇÃO DE CAUSA/EFEITO. FOI RELATADA PERDA AUDITIVA GERALMENTE REVERSÍVEL COM A RETIRADA DO MEDICAMENTO. FORAM DESCRITAS ALTERAÇÕES DO OLFATO, USUALMENTE EM CONJUNTO COM ALTERAÇÕES DO PALADAR. FORAM DESCRITOS RAROS CASOS DE HIPOGLICEMIA, ALGUNS DOS QUAIS OCORRERAM EM PACIENTES FAZENDO USO CONCOMITANTE DE AGENTES HIPOGLICEMIANTES ORAIS OU INSULINA. FORAM RELATADOS CASOS ISOLADOS DE LEUCOPENIA, TROMBOCITOPENIA, PANCREATITE ECONVULSÕES. PACIENTES IMUNOCOMPROMETIDOS:EMBORA NÃO SE DISPONHA DE DADOS REFERENTES AO USO DA CLARITROMICINA INTRAVENOSA NESTA POPULAÇÃO DE PACIENTES, ESTÃODISPONÍVEIS DADOS REFERENTES AO USO ORAL DA CLARITROMICINA EM PACIENTES INFECTADOS PELO HIV. EM PACIENTES COM AIDS OU OUTROS PACIENTES IMUNOCOMPROMETIDOS TRATADOS COM DOSES MAIS ELEVADAS DE CLARITROMICINA DURANTE PERÍODOS PROLONGADOS PARA INFECÇÕES POR MICOBACTÉRIAS, É FREQÜENTEMENTE DIFÍCIL DISTINGUIR OS EVENTOS ADVERSOS POSSIVELMENTE ASSOCIADOS COM A ADMINISTRAÇÃO DE CLARITROMICINA DOS SINAIS DA DOENÇA SUBJACENTE OU DE UMA DOENÇA INTERCORRENTE. EM PACIENTES ADULTOS, OS EVENTOS ADVERSOS RELATADOS POR PACIENTES TRATADOS COM DOSE ORAL DIÁRIA DE 1000MG DE CLARITROMICINA FORAM: NÁUSEAS, VÔMITOS, ALTERAÇÃO DO PALADAR, DOR ABDOMINAL, DIARRÉIA, ERITEMA, FLATULÊNCIA, CEFALÉIA, CONSTIPAÇÃO, ALTERAÇÕES DA AUDIÇÃO E ELEVAÇÕES DAS TRANSAMINASES. EVENTOS ADICIONAIS DE BAIXA FREQÜÊNCIA INCLUÍRAM: DISPNÉIA, INSÔNIA E BOCA SECA. NESSES PACIENTES IMUNOCOMPROMETIDOS CONSIDEROU-SE NAS AVALIAÇÕES DOS EXAMES LABORATORIAIS, VALORES FORA DOS NÍVEIS INTENSAMENTE ANORMAIS ESPECIFICADOS (ISTO É, EXTREMAMENTE ELEVADOS OU ABAIXO DO LIMITE). COM BASE NESSE CRITÉRIO, CERCA DE 2 A 3% DOS PACIENTES QUE RECEBERAM 1000MG DE CLARITROMICINA/DIA APRESENTARAM NÍVEIS INTENSAMENTE ANORMAIS DE TRANSAMINASES E CONTAGEM ANORMALMENTE BAIXA DE PLAQUETAS E LEUCÓCITOS. UMA PORCENTAGEM MENOR DE PACIENTES TAMBÉM APRESENTOU NÍVEIS ELEVADOS DE URÉIA.

OS DADOS DISPONÍVEIS ATÉ O PRESENTE INDICAM QUE A CLARITROMICINA É METABOLIZADA NO FÍGADO PRINCIPALMENTE PELA ISOENZIMA DO SISTEMA CITOCROMO P450 3A (CYP3A). ESTE É UM MECANISMO IMPORTANTE QUE DETERMINA MUITAS INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS. O METABOLISMO DE OUTRAS SUBSTÂNCIAS POR ESTE SISTEMA PODE SER INIBIDO PELA ADMINISTRAÇÃO CONCOMITANTE COM CLARITROMICINA E PODE SER ASSOCIADO COM ELEVAÇÕES NOS NÍVEIS PLASMÁTICOS DESSAS OUTRAS SUBSTÂNCIAS. AS SEGUINTES SUBSTÂNCIAS SÃO SABIDAMENTE OU SUPOSTAMENTE METABOLIZADAS PELA MESMA ISOENZIMA CYP3A: ANTICOAGULANTES ORAIS (EX. VARFARINA), ALCALÓIDES DO ERGOT, ALPRAZOLAM, ASTEMIZOL, CARBAMAZEPINA, CILOSTAZOL, CISAPRIDA, METILPREDNISOLONA, OMEPRAZOL, PIMOZIDA, QUINIDINA, SILDENAFIL, SÍNVASTATINA, TERFENADINA, VIMBLASTINA, TRIAZOLAM, TACROLIMUS, LOVASTATINA, DISOPIRAMIDA, MIDAZOLAM, CICLOSPORINA E RIFABUTINA. SUBSTÂNCIAS QUE INTERAGEM POR MECANISMOS SEMELHANTES ATRAVÉS DE OUTRAS ISOENZIMAS DENTRO DO SISTEMA CITOCROMO P450, INCLUEM A FENITOÍNA, TEOFILINA E VALPROATO. RESULTADOS DE ESTUDOS CLÍNICOS REVELARAM QUE EXISTE UM AUMENTO DISCRETO, MAS ESTATISTICAMENTE SIGNITICATIVO (P < 0,05), NOS NÍVEIS CIRCULANTES DE TEOFILINA OU DE CARBAMAZEPINA, QUANDO ALGUM DESTES MEDICAMENTOS É ADMINISTRADO CONCOMITANTEMENTE COM A CLARITROMICINA. RABDOMIÓLISE COINCIDENTE COM A CO-ADMINISTRAÇÃO DE CLARITROMICINA E INIBIDORES DA HMG-COA REDUTASE (POR EXEMPLO, LOVASTATINA E SINVASTATINA), TEM SIDO RARAMENTE REPORTADA, FORAM RELATADOS AUMENTOS DOS NÍVEÍS DE CISAPRIDA EM PACIENTES TRATADOS CONCOMITANTEMENTE COM CLARITROMICINA. ISTO PODE RESULTAR EM PROLONGAMENTO DO INTERVALO QT E ARRITMIAS CARDÍACAS INCLUINDO TAQUICARDIA VENTRICULAR, FIBRILAÇÃO VENTRICULAR E TORSADES DE POINTES. EFEITOS SEMELHANTES FORAM OBSERVADOS EM PACIENTES TRATADOS CONCOMITANTEMENTE COM CLARITROMICINA E PIMOZIDA. (VIDE ITEM "CONTRA-INDICAÇÕES"). FOI RELATADO QUE OS MACROLÍDEOS ALTERAM O METABOLISMO DA TERFENADINA RESULTANDO EM NÍVEIS AUMENTADOS DE TERFENADINA QUE OCASIONALMENTE FOI ASSOCIADO COM ARRITMIAS CARDÍACAS TAIS COMO PROLONGAMENTO DO INTERVALO QT, TAQUICARDIA VENTRICULAR, FIBRILAÇÃO VENTRICULAR E TORSADES DE POINTES. EM UM ESTUDO EM 14 VOLUNTÁRIOS SADIOS, O USO CONCOMITANTE DE CLARITROMICINA E TERFENADINA RESULTOU EM UM AUMENTO DE 2 A 3 VEZESNOS NÍVEIS SÉRICOS DO METABÓLICO ÁCIDO DA TERFENADINA E EMPROLONGAMENTO DO INTERVALO QT QUE NÃO LEVOU A QUALQUER EFEITO DETECTÁVEL CLINICAMENTE. SEMELHANTES EFEITOS FORAM OBSERVADOS COM A ADMINISTRAÇÃO CONCOMITANTE DE ASTEMIZOL E OUTROS MACROLÍDEOS. APÓS A COMERCIALIZAÇÃO DA CLARITROMICINA FORAM RELATADOS CASOS DE TORSADES DE POINTES QUE OCORRERAM COM O USO CONCOMITANTE DE CLARITROMICINA E QUINIDINA OU DISOPIRAMIDA, OS NÍVEIS SÉRICOS DESTES MEDICAMENTOS DEVEM SER MONITORADOS. A ADMINISTRAÇÃO SIMULTÂNEA DE CLARITROMICINA E ANTICOAGULANTES ORAIS, PODE POTENCIALIZAR O EFEITO DESTES. PORTANTO DEVE-SECONTROLAR ADEQUADAMENTE O TEMPO DE PROTROMBINA NESSES PACIENTES. ELEVAÇÃO NAS CONCENTRAÇÕES SÉRICAS DE DIGOXINA FORAM RELATADAS EM PACIENTES QUE RECEBERAM CONCOMITANTEMENTE CLARITROMICINA COMPRIMIDOS E DIGOXINA. A MONITORAÇÃO DOS NÍVEIS SÉRICOS DA DIGOXINA DEVE SER CONSIDERADA. A ADMINISTRAÇÃO SIMULTÂNEA DE COMPRIMIDOS DE CLARITROMICINA E ZIDOVUDINA A PACIENTES ADULTOS INFECTADOS PELO HIV PODE RESULTAR NA DIMINUIÇÃO DAS CONCENTRAÇÕES DE ZIDOVUDINA NO ESTADO DE EQUILÍBRIO. ESTA INTERAÇÃO NÃO PARECE OCORRER EM PACIENTES PEDIÁTRICOS, TRATADOS CONCOMITANTEMENTE COM CLARITROMICINA SUSPENSÃO E ZIDOVUDINA OU DIDEOXIINOSINA. COMO APARENTEMENTE A CLARITROMICINA INTERFERE COM A ABSORÇÃO DA ZIDOVUDINA, QUANDO ESTES MEDICAMENTOS SÃO ADMINISTRADOS SIMULTÂNEAMENTE POR VIA ORAL, ESTA INTERAÇÃO NÃO DEVE SER UM PROBLEMA QUANDO A CLARITROMICINA É ADMINISTRADA POR VIA INTRAVENOSA. INTERACÕES COM MEDICAMENTOS ANTI-RETROVIRAIS:UM ESTUDO FARMACOCINÉTICO DEMONSTROU QUE A ADMINISTRAÇÃO CONCOMITANTE DE 200MG DE RITONAVIR A CADA 8 HORAS E 500MG DE CLARITROMICINA A CADA 12 HORAS RESULTOU EM IMPORTANTE INIBIÇÃO DO METABOLISMO DA CLARITROMICINA. A CMÁX DA CLARITROMICINA AUMENTOU 31%, A CMIN AUMENTOU 182% E A AUC AUMENTOU 77% COM A ADMINISTRAÇÃO CONCOMITANTE DE RITONAVIR. FOI OBSERVADA UMA COMPLETA INIBIÇÃO DA FORMAÇÃO DO METABÓLITO 14-HIDROXICLARITROMICINA. DEVIDO A GRANDE JANELA TERAPÊUTICA DA CLARITROMICINA, NÃO É NECESSÁRIA NENHUMA REDUÇÃO DE DOSE EM PACIENTES COM FUNÇÃO RENAL NORMAL. ENTRETANTO, EM PACIENTES COM DISFUNÇÃO RENAL, OS SEGUINTES AJUSTES DEVERÃO SER CONSIDERADOS: PARA PACIENTES COM DEPURAÇÃO DE CREATININA ENTRE 30 E 60 ML/MIN, A DOSE DE CLARITROMICINA DEVE SER REDUZIDA EM 50% PARA PACIENTES COM DEPURAÇÃO DE CREATININA MENOR DO QUE 30 ML/MIN, A DOSE DE CLARITROMICINA DEVERÁ SER DIMINUÍDA EM 75%. DOSES DE CLARITROMICINA MAIORES QUE 1 G/DIA NÃO DEVEM SER ADMINISTRADAS CONCOMITANTEMENTE COM RITONAVIR.

Em caso de superdosagem com lactobionato de CLARITROMICINA, a infusão deve ser descontinuada e devem ser instituídas todas as medidas de suporte apropriadas. Um paciente com história de distúrbio bipolar ingeriu 8 g de CLARITROMICINA comprimidos e apresentou alterações mentais, comportamento paranóico, hipocalemia e hipoxemia. Da mesma forma que com outros macrolídeos, não há evidências de que os níveis séricos da CLARITROMICINA são afetados por hemodiálise peritoneal.
Venda sob prescrição médica.
Uso restrito à hospitais.
MS - 1.0043.0907.

Características farmacológicas:a CLARITROMICINA é um antibiótico do grupo dos macrolídios, obtido pela substituição do grupo hidroxila na posição 6 pelo grupo CH3O no anel lactônico da eritromicina. A CLARITROMICINA é a 6-0-metil-eritromicina. O peso molecular é 747,96. A CLARITROMICINA é um pó cristalino, branco ou esbranquiçado, solúvel em acetona, levemente solúvel em metanol, etanol e acetonitrila, e praticamente insolúvel em água. Farmacologia clínica.Microbiologia: a CLARITROMICINA exerce sua ação antibacteriana através de sua ligação às subunidades ribossômicas 50S dos agentes patogênicos sensíveis, suprimindo-lhes a síntese protéica. A CLARITROMICINA apresenta excelente atividade in vitrotanto contra cepas padronizadas de bactérias quanto de bactérias isoladas na clínica. A CLARITROMICINA é altamente potente contra uma grande variedade de microorganismos gram-positivos e gram-negativos aeróbios e anaeróbios. As concentrações inibitórias mínimas (CIMs) da CLARITROMICINA, geralmente são uma diluição um log2 mais potentes do que as CIMs da eritromicina. Os dados in vitro também indicam que a CLARITROMICINA apresenta uma excelente atividade contra Legionelia pneumophila, Mycoplasma pneumoniae e Helicobacter (Campylobacter) pylori. Dados in vitro e in vivo mostram que este antibiótico apresenta atividade contra espécies de micobactérias clinicamente significantes. Os dados in vitroindicam que espécies de Enterobacteriaceae e de Pseudomonase outros bacilos gram-negativos não fermentadores de lactose não são sensíveis à CLARITROMICINA. A CLARITROMICINA tem se mostrado ativa contra a maioria das cepas dos seguintes microrganismos tanto in vitro quanto em infecções clínicas: microrganismos gram-positivos aeróbios: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes eListeria monocytogenes.Microrganismos gram-negativos aeróbios: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae e Legionella pneumophila.Outros microrganismos: Mycoplasma pneumoniae eChlamydia pneumoniae (TWAR).Micobactérías: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobaclerium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC) consistindo de: Mycobacterium avium e Mycobacterium intracellulare.A produção de betalactamase não deve apresentar efeitos sobre a atividade da CLARITROMICINA. Observação: a maioria das cepas de estafilococos resistentes à meticilina e à oxacilina são resistentes à CLARITROMICINA. Helicobacter: Helicobacter pylori: em culturas realizadas antes do tratamento, o H. pylori foiisolado e as CIMs da CLARITROMICINA foram determinadas em 104 pacientes. Destes, 4 pacientes apresentavam cepas resistentes, 2 apresentavam cepas com sensibilidade intermediária e 98 apresentavam cepas sensíveis. Os seguintes dados in vitro estão disponíveis, mas seu significado clínico é desconhecido. A CLARITROMICINA apresenta atividade in vitro contra a maioria das cepas dos seguintes microrganismos; entretanto, a segurança e eficácia da CLARITROMICINA no tratamento de infecções clínicas devidas a esses microrganismos ainda não foram estabelecidas em estudos clínicos adequados e bem controlados. Microrganismos aeróbios gram-positivos: Streptococcus agalactiae, Streptococci (Grupos C, F e G) e Streptococcus viridans.Microrganismos aeróbios gram-negativos: Bordetella pertussis ePasteurella multocida.Microrganismos anaeróbios gram-positivos: Propionibacterium acnes, Clostridium perfringens ePeptococcus niger.Microrganismos anaeróbios gram-negativos: Bacteroides melaninogenicus.Espiroquetas: Borrelia burgdorferi e Treponema pallidum.Campilobacter: Campylobacter jejuni.Um metabólito encontrado em humanos, o 14-hidroxi-CLARITROMICINA tem significativa atividade antibacteriana. Este metabolito é tão ativo quanto, ou 1 a2 vezes menos ativo do que a substância-mãe para a maioria dos microrganismos, exceto contra o H. influenzae contra o qual é duas vezes mais ativo. A substância-mãe e o metabólito 14-0H exercem tanto atividade aditiva quanto efeito sinérgico sobre o H. influenzae in vitro e in vivo, dependendo da cepa bacteriana. A CLARITROMICINA se mostrou duas a dez vezes mais ativa do que aeritromicina em vários modelos experimentais em animais. Foi demonstrado, por exemplo, que ela é mais ativa do que eritromicina em infecções sistêmicas, em abcessos subcutâneos, e infecções do trato respiratório em camundongos, causadas por S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes e H. influenzae. Em cobaias com infecção por Legionella este efeito foi mais pronunciado; uma dose intraperitoneal de 1,6mg/kg/dia de CLARITROMICINA foi mais efetiva do que 50mg/kg/dia de eritromicina. Testes de sensibilidade: os métodos quantitativos que requerem medida dos diâmetros das zonas fornecem estimativas mais precisas da sensibilidade antibiótica. Um procedimento recomendado utiliza discos impregnados com 15mcg de CLARITROMICINA para testar a sensibilidade (teste de difusão de Kirby-Bayer); as interpretações correlacionam o diâmetro das zonas do disco de teste com os valores das CIMs para a CLARITROMICINA. As CIMs são determinadas pelo método de diluição em caldo ou ágar. Com este procedimento, um relatório do laboratório de sensível indica que o organismo infectante provavelmente responderá ao tratamento. Um relatório de resistente indica que o organismo infectante provavelmente não responderá ao tratamento. Um relatório de sensibilidade intermediária sugere que o efeito terapêutico da substância pode ser duvidoso ou que o organismo poderia ser sensível se fossem utilizadas doses maiores. (Este último também é referido como moderadamente sensível). Farmacocinética:estudos in vitro mostram que a CLARITROMICINA se liga às proteínas em plasma humano, em média 70% na concentração de 0,45mcg/mL. Estudos de distribuição tecidual demonstraram que os níveis de CLARITROMICINA em todos os tecidos, exceto no sistema nervoso central, foram muitas vezes maiores do que os níveis séricos da substância. As mais altas concentrações teciduais da CLARITROMICINA foram usualmente encontradas no fígado e no pulmão, onde arelação tecido/plasma (T/P) alcança valores iguais a 10-20. A CLARITROMICINA administrada em doses de 250mg a cada 12 horas tem uma meia vida de 3-4 horas, e seu metabólito 14-0H de 5-6 horas. Quando a administração é em doses de 500mg a cada 12 horas, a meia vida da CLARITROMICINA é de 4,5-4,8 horas e ado seu metabólito 14-OH é de 6,9-8,7 horas. A concentração de 14-hidroxiclaritromicina não aumenta proporcionalmente com a dose de CLARITROMICINA, e aparente-mente a meia vida das duas substâncias tendem aser mais longas com doses maiores. Esse comportamento farmacocinético não linear da CLARITROMICINA, associado com todo decréscimo na formação dos produtos 14-hidroxilados e N-dimetilados com doses maiores, indicam que o metabolismo da CLARITROMICINA aproxima-se da saturação com altas doses. A CLARITROMICINA é metabolizada principalmente pelo fígado. Aproximadamente 20% da dose de 250mg de CLARITROMICINA administrada oralmente a cada 12 horas é excretada na urina de forma não modificada. Após uma dose de 500mg, a cada 12 horas, aexcreção da droga não modificada é de aproximadamente 30%. A depuração renal da CLARITROMICINA é entretanto, relativamente independente do tamanho da dose e aproxima-se do índice de filtração glomerular normal. O principal metabólito encontrado na urina é a 14-hidroxiclaritromicina, com níveis de pico de 0,5mcg/mL e 1,2mcg/mL após doses orais de 250mg e 1200mg, respectivamente. Em humanos recebendo doses orais únicas de 250mg ou 1200mg de CLARITROMICINA, a excreção urinária atingiu 37,9% da menor dose e 46% da dose mais elevada. A eliminação fecal contribuiu com 40,2% e 29,1% (esta indluiu um indivíduo com apenas uma amostra de fezes contendo 14,1%) dessas respectivas doses. Em um estudo clínico de dose única em voluntários, a CLARITROMICINA foi administrada intravenosamente nas doses de 75mg, 125mg, 250mg e 500mg, em volumes de 100 mL infundidos durante 30 minutos, e 250mg, 750mg ou 1000mg, em volumes de 250 mL infundidos durante 60 minutos. Os picos de concentração média (Cmáx) da substância-mãe variaram de 5,16mcg/mL após 500mg, a9,40mcg/mL após 1000mg (60 minutos de infusão). O pico da concentração média (Cmáx) do metabólito 14-hidroxiCLARITROMICINA variou de 0,66mcg/mL após a dose de 500mg até 1,06mcg/mL após a dose de 1000mg (infusão em 60 minutos). A meia-vida sérica média, na fase terminal, da substância-mãe foi dose-dependente, variando de 3,8 horas após 500mg (60 minutos de infusão) a 4,5 horas após 1000mg (60 minutos de infusão). A meia-vida plasmática média estimada para o metabólito 14-hidroxilado apresentou alguns aumentos dependentes da dose comas doses mais elevadas e variou de 7,3 horas após a dose de 500mg até 9,3 horas após a dose de 1000mg (infusão em 60 minutos). A média da área sob acurva concentração versus tempo (AUC) apresentou um aumento não linear dependente da dose para a substância-mãe de 22,29 h.mcg/mL após a dose de 500mg, para 53,26 h.mcg/mL após a dose de 1000mg. A média da área sob a curva concentração versus tempo (AUC) para o metabólito 14-hidroxilado variou de 8,16 h.mcg/mL após a dose de 500mg para 14,76 h.mcg/mL após a dose de 1000mg (infusão em 60 minutos). Em um estudo clínico de doses múltiplas no período de 7 dias, pacientes receberam infusões de 125mg e 250mg de CLARITROMICINA por via intravenosa, em volumes de 100 mL durante 30 minutos, ou 500mg e 750mg, em volumes de 250 mL durante 60 minutos; as doses foram administradas comintervalos de 12 horas. Nesse estudo, os picos médios de concentração de CLARITROMICINA (Cmáx) em estado de equilíbrio (steady-state) aumentaram de 5,5mcg/mL com doses de 500mg para 8,6mcg/mL comdoses de 750mg. A meia- vida aparente terminal foi de 5,3 horas após a infusão da dose de 500mg durante 60 minutos e 4,8 horas após ainfusão da dose de 750mg durante 60 minutos. A Cmáx no estado de equilíbrio observada para o metabólito 14-hidroxi aumentou de 1,02mcg/mL com a dose de 500mg para 1,37mcg/mL com a dose de 750mg. As meias-vidas da fase terminal para este metabólito foram de 7,9 horas e 5,4 horas para os grupos das doses de 500mg e 750mg, respectivamente. Não se evidenciou nenhuma tendência relacionada com a dose. As concentrações de equilíbrio da CLARITROMICINA e da 14-hidroxiclaritromicina observadas após administração das doses usuais de CLARITROMICINA a pacientes adultos infectados pelo HIV foramsemelhantes àquelas observadas em indivíduos normais. Entretanto, com as doses mais elevadas que podem ser requeridas para tratar infecções por micobactérias, as concentrações de CLARITROMICINA foram muito superiores àquelas observadas com as doses usuais. As meias-vidas de eliminação pareceram ser aumentadas nestas doses elevadas, quando comparadas com aquelas observadas com as doses usuais em indivíduos normais. As concentrações maiores de CLARITROMICINA e as vidas médias de eliminação da substância observadas com essas doses são consistentes com a conhecida não linearidade da farmacocinética da CLARITROMICINA. Toxicologia.Toxicidade aguda: CLARITROMICINA foi administrada por via intravenosa em camundongos, em dois estudos separados, e a DL50 encontrada foi de 184mg/kg e 227mg/kg. Estes valores são várias vezes maiores que a DL50 encontrada em ratos (64mg base/kg) e são menores que os obtidos após administração em camundongos por outras vias. Os sinais de toxicidade em ambas espécies foram: diminuição da atividade, ataxia, reflexo, tremores, dispnéia e convulsões. A autópsia e os exames histopatológicos realizados nos camundongos sobreviventes do estudo cuja DL50 encontrada foi de 184mg/kg não mostraram alterações associadas à administração intravenosa da CLARITROMICINA. Entretanto, no outro estudo com camundongos e no estudo com ratos foram encontrados nosanimais quetiveram morte aguda, alterações sugestivas de edema pulmonar juntamente com pequenas áreas de descoloração vermelha-escura difusa dos lóbulos do pulmão. Embora similares, os efeitos produzidos foram mais tóxicos em ratos do que em camundongos. O modo exato de toxicidade não foi determinado. Embora os sinais de toxicidade aguda tenham sugerido efeitos sobre o sistema nervoso central, as necrópsias revelaram alterações pulmonares em alguns camundongos e ratos. A toxicidade intravenosa aguda (DL50 emmg/kg) em camundongos, dos metabólitos M1 (desmetil), M4 (descladinosil) e M5 (isohidroxi) foi de 200, 256 e 337mg/kg respectivamente e incluíram inibição do movimento, stress respiratório e convulsões clônicas. Aparentemente, a toxicidade destes metabólitos são comparáveis em qualidade e intensidade. As soluções intravenosas de CLARITROMICINA foram avaliadas para irritação na veia periférica da orelha de coelhos. Esse estudo demonstrou que administração de dose única em altas concentrações (7,5mg a 30mg/mL) apresentou irritação discreta. Toxicidade subaguda: os estudos tiveram a duração de um mês, empre-gando-se doses de 15, 50 e 160mg/kg/dia em ratos e 5, 15 e 40mg/kg/dia em macacos. As doses mais elevadas testadas na determinação da dose em ratos (entre 20 e 640mg/kg/dia) e em macacos (entre 5 e 80mg/kg/dia), se mostraram tóxicas para o fígado, sistema biliar e rins, o que foi coerente com os encontrados em órgãos alvos em estudos comadministração oral de CLARITROMICINA. A ocorrência de irritação venosa grave nos estudos com duração de um mês, com as doses de 160mg/kg/dia e 40mg/kg/dia em ratos e macacos, respectivamente, impediram o estudo de doses elevadas para demonstrar a toxicidade nos órgãos alvo. A dose sem efeitos em ratos e macacos determinada durante os estudos subagudos de um mês foram 50 e 15mg/kg/dia, respectivamente, devido a irritação venosa com as doses mais elevadas. Embriotoxicidade: estudos em ratos mostraram que, apesar da significativa toxicidade materna, manifestada por irritação venosa e diminuição do consumo de alimentos e do ganho de peso, não foi evidenciada embriotoxicidade, embrioletalidade ou teratogenicidade em nenhuma das seguintes doses testadas: 15, 50 e 160mg/kg/dia de CLARITROMICINA por via intravenosa. Em coelhos, as doses sem efeito para toxicidade materna e fetal foram de 10 e 30mg/kg/dia, respectivamente. Em macacos, doses de aproximadamente 2,5 a 5 vezes a dose usual pretendida para uso em humanos (500mg 2 vezes ao dia) não produziu nenhum efeito lesivo nos con-ceptos; doses 10 vezes maiores do que adose terapêutica para humanos produziram perda embrionária devida a toxicidade materna da substância em doses muito elevadas.

Características farmacológicas:a CLARITROMICINA é um antibiótico do grupo dos macrolídios, obtido pela substituição do grupo hidroxila na posição 6 pelo grupo CH3O no anel lactônico da eritromicina. A CLARITROMICINA é a 6-0-metil-eritromicina. O peso molecular é 747,96. A CLARITROMICINA é um pó cristalino, branco ou esbranquiçado, solúvel em acetona, levemente solúvel em metanol, etanol e acetonitrila, e praticamente insolúvel em água. Farmacologia clínica.Microbiologia: a CLARITROMICINA exerce sua ação antibacteriana através de sua ligação às subunidades ribossômicas 50S dos agentes patogênicos sensíveis, suprimindo-lhes a síntese protéica. A CLARITROMICINA apresenta excelente atividade in vitrotanto contra cepas padronizadas de bactérias quanto de bactérias isoladas na clínica. A CLARITROMICINA é altamente potente contra uma grande variedade de microorganismos gram-positivos e gram-negativos aeróbios e anaeróbios. As concentrações inibitórias mínimas (CIMs) da CLARITROMICINA, geralmente são uma diluição um log2 mais potentes do que as CIMs da eritromicina. Os dados in vitro também indicam que a CLARITROMICINA apresenta uma excelente atividade contra Legionelia pneumophila, Mycoplasma pneumoniae e Helicobacter (Campylobacter) pylori. Dados in vitro e in vivo mostram que este antibiótico apresenta atividade contra espécies de micobactérias clinicamente significantes. Os dados in vitroindicam que espécies de Enterobacteriaceae e de Pseudomonase outros bacilos gram-negativos não fermentadores de lactose não são sensíveis à CLARITROMICINA. A CLARITROMICINA tem se mostrado ativa contra a maioria das cepas dos seguintes microrganismos tanto in vitro quanto em infecções clínicas: microrganismos gram-positivos aeróbios: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes eListeria monocytogenes.Microrganismos gram-negativos aeróbios: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae e Legionella pneumophila.Outros microrganismos: Mycoplasma pneumoniae eChlamydia pneumoniae (TWAR).Micobactérías: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobaclerium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC) consistindo de: Mycobacterium avium e Mycobacterium intracellulare.A produção de betalactamase não deve apresentar efeitos sobre a atividade da CLARITROMICINA. Observação: a maioria das cepas de estafilococos resistentes à meticilina e à oxacilina são resistentes à CLARITROMICINA. Helicobacter: Helicobacter pylori: em culturas realizadas antes do tratamento, o H. pylori foiisolado e as CIMs da CLARITROMICINA foram determinadas em 104 pacientes. Destes, 4 pacientes apresentavam cepas resistentes, 2 apresentavam cepas com sensibilidade intermediária e 98 apresentavam cepas sensíveis. Os seguintes dados in vitro estão disponíveis, mas seu significado clínico é desconhecido. A CLARITROMICINA apresenta atividade in vitro contra a maioria das cepas dos seguintes microrganismos; entretanto, a segurança e eficácia da CLARITROMICINA no tratamento de infecções clínicas devidas a esses microrganismos ainda não foram estabelecidas em estudos clínicos adequados e bem controlados. Microrganismos aeróbios gram-positivos: Streptococcus agalactiae, Streptococci (Grupos C, F e G) e Streptococcus viridans.Microrganismos aeróbios gram-negativos: Bordetella pertussis ePasteurella multocida.Microrganismos anaeróbios gram-positivos: Propionibacterium acnes, Clostridium perfringens ePeptococcus niger.Microrganismos anaeróbios gram-negativos: Bacteroides melaninogenicus.Espiroquetas: Borrelia burgdorferi e Treponema pallidum.Campilobacter: Campylobacter jejuni.Um metabólito encontrado em humanos, o 14-hidroxi-CLARITROMICINA tem significativa atividade antibacteriana. Este metabolito é tão ativo quanto, ou 1 a2 vezes menos ativo do que a substância-mãe para a maioria dos microrganismos, exceto contra o H. influenzae contra o qual é duas vezes mais ativo. A substância-mãe e o metabólito 14-0H exercem tanto atividade aditiva quanto efeito sinérgico sobre o H. influenzae in vitro e in vivo, dependendo da cepa bacteriana. A CLARITROMICINA se mostrou duas a dez vezes mais ativa do que aeritromicina em vários modelos experimentais em animais. Foi demonstrado, por exemplo, que ela é mais ativa do que eritromicina em infecções sistêmicas, em abcessos subcutâneos, e infecções do trato respiratório em camundongos, causadas por S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes e H. influenzae. Em cobaias com infecção por Legionella este efeito foi mais pronunciado; uma dose intraperitoneal de 1,6mg/kg/dia de CLARITROMICINA foi mais efetiva do que 50mg/kg/dia de eritromicina. Testes de sensibilidade: os métodos quantitativos que requerem medida dos diâmetros das zonas fornecem estimativas mais precisas da sensibilidade antibiótica. Um procedimento recomendado utiliza discos impregnados com 15mcg de CLARITROMICINA para testar a sensibilidade (teste de difusão de Kirby-Bayer); as interpretações correlacionam o diâmetro das zonas do disco de teste com os valores das CIMs para a CLARITROMICINA. As CIMs são determinadas pelo método de diluição em caldo ou ágar. Com este procedimento, um relatório do laboratório de sensível indica que o organismo infectante provavelmente responderá ao tratamento. Um relatório de resistente indica que o organismo infectante provavelmente não responderá ao tratamento. Um relatório de sensibilidade intermediária sugere que o efeito terapêutico da substância pode ser duvidoso ou que o organismo poderia ser sensível se fossem utilizadas doses maiores. (Este último também é referido como moderadamente sensível). Farmacocinética:estudos in vitro mostram que a CLARITROMICINA se liga às proteínas em plasma humano, em média 70% na concentração de 0,45mcg/mL. Estudos de distribuição tecidual demonstraram que os níveis de CLARITROMICINA em todos os tecidos, exceto no sistema nervoso central, foram muitas vezes maiores do que os níveis séricos da substância. As mais altas concentrações teciduais da CLARITROMICINA foram usualmente encontradas no fígado e no pulmão, onde arelação tecido/plasma (T/P) alcança valores iguais a 10-20. A CLARITROMICINA administrada em doses de 250mg a cada 12 horas tem uma meia vida de 3-4 horas, e seu metabólito 14-0H de 5-6 horas. Quando a administração é em doses de 500mg a cada 12 horas, a meia vida da CLARITROMICINA é de 4,5-4,8 horas e ado seu metabólito 14-OH é de 6,9-8,7 horas. A concentração de 14-hidroxiclaritromicina não aumenta proporcionalmente com a dose de CLARITROMICINA, e aparente-mente a meia vida das duas substâncias tendem aser mais longas com doses maiores. Esse comportamento farmacocinético não linear da CLARITROMICINA, associado com todo decréscimo na formação dos produtos 14-hidroxilados e N-dimetilados com doses maiores, indicam que o metabolismo da CLARITROMICINA aproxima-se da saturação com altas doses. A CLARITROMICINA é metabolizada principalmente pelo fígado. Aproximadamente 20% da dose de 250mg de CLARITROMICINA administrada oralmente a cada 12 horas é excretada na urina de forma não modificada. Após uma dose de 500mg, a cada 12 horas, aexcreção da droga não modificada é de aproximadamente 30%. A depuração renal da CLARITROMICINA é entretanto, relativamente independente do tamanho da dose e aproxima-se do índice de filtração glomerular normal. O principal metabólito encontrado na urina é a 14-hidroxiclaritromicina, com níveis de pico de 0,5mcg/mL e 1,2mcg/mL após doses orais de 250mg e 1200mg, respectivamente. Em humanos recebendo doses orais únicas de 250mg ou 1200mg de CLARITROMICINA, a excreção urinária atingiu 37,9% da menor dose e 46% da dose mais elevada. A eliminação fecal contribuiu com 40,2% e 29,1% (esta indluiu um indivíduo com apenas uma amostra de fezes contendo 14,1%) dessas respectivas doses. Em um estudo clínico de dose única em voluntários, a CLARITROMICINA foi administrada intravenosamente nas doses de 75mg, 125mg, 250mg e 500mg, em volumes de 100 mL infundidos durante 30 minutos, e 250mg, 750mg ou 1000mg, em volumes de 250 mL infundidos durante 60 minutos. Os picos de concentração média (Cmáx) da substância-mãe variaram de 5,16mcg/mL após 500mg, a9,40mcg/mL após 1000mg (60 minutos de infusão). O pico da concentração média (Cmáx) do metabólito 14-hidroxiCLARITROMICINA variou de 0,66mcg/mL após a dose de 500mg até 1,06mcg/mL após a dose de 1000mg (infusão em 60 minutos). A meia-vida sérica média, na fase terminal, da substância-mãe foi dose-dependente, variando de 3,8 horas após 500mg (60 minutos de infusão) a 4,5 horas após 1000mg (60 minutos de infusão). A meia-vida plasmática média estimada para o metabólito 14-hidroxilado apresentou alguns aumentos dependentes da dose comas doses mais elevadas e variou de 7,3 horas após a dose de 500mg até 9,3 horas após a dose de 1000mg (infusão em 60 minutos). A média da área sob acurva concentração versus tempo (AUC) apresentou um aumento não linear dependente da dose para a substância-mãe de 22,29 h.mcg/mL após a dose de 500mg, para 53,26 h.mcg/mL após a dose de 1000mg. A média da área sob a curva concentração versus tempo (AUC) para o metabólito 14-hidroxilado variou de 8,16 h.mcg/mL após a dose de 500mg para 14,76 h.mcg/mL após a dose de 1000mg (infusão em 60 minutos). Em um estudo clínico de doses múltiplas no período de 7 dias, pacientes receberam infusões de 125mg e 250mg de CLARITROMICINA por via intravenosa, em volumes de 100 mL durante 30 minutos, ou 500mg e 750mg, em volumes de 250 mL durante 60 minutos; as doses foram administradas comintervalos de 12 horas. Nesse estudo, os picos médios de concentração de CLARITROMICINA (Cmáx) em estado de equilíbrio (steady-state) aumentaram de 5,5mcg/mL com doses de 500mg para 8,6mcg/mL comdoses de 750mg. A meia- vida aparente terminal foi de 5,3 horas após a infusão da dose de 500mg durante 60 minutos e 4,8 horas após ainfusão da dose de 750mg durante 60 minutos. A Cmáx no estado de equilíbrio observada para o metabólito 14-hidroxi aumentou de 1,02mcg/mL com a dose de 500mg para 1,37mcg/mL com a dose de 750mg. As meias-vidas da fase terminal para este metabólito foram de 7,9 horas e 5,4 horas para os grupos das doses de 500mg e 750mg, respectivamente. Não se evidenciou nenhuma tendência relacionada com a dose. As concentrações de equilíbrio da CLARITROMICINA e da 14-hidroxiclaritromicina observadas após administração das doses usuais de CLARITROMICINA a pacientes adultos infectados pelo HIV foramsemelhantes àquelas observadas em indivíduos normais. Entretanto, com as doses mais elevadas que podem ser requeridas para tratar infecções por micobactérias, as concentrações de CLARITROMICINA foram muito superiores àquelas observadas com as doses usuais. As meias-vidas de eliminação pareceram ser aumentadas nestas doses elevadas, quando comparadas com aquelas observadas com as doses usuais em indivíduos normais. As concentrações maiores de CLARITROMICINA e as vidas médias de eliminação da substância observadas com essas doses são consistentes com a conhecida não linearidade da farmacocinética da CLARITROMICINA. Toxicologia.Toxicidade aguda: CLARITROMICINA foi administrada por via intravenosa em camundongos, em dois estudos separados, e a DL50 encontrada foi de 184mg/kg e 227mg/kg. Estes valores são várias vezes maiores que a DL50 encontrada em ratos (64mg base/kg) e são menores que os obtidos após administração em camundongos por outras vias. Os sinais de toxicidade em ambas espécies foram: diminuição da atividade, ataxia, reflexo, tremores, dispnéia e convulsões. A autópsia e os exames histopatológicos realizados nos camundongos sobreviventes do estudo cuja DL50 encontrada foi de 184mg/kg não mostraram alterações associadas à administração intravenosa da CLARITROMICINA. Entretanto, no outro estudo com camundongos e no estudo com ratos foram encontrados nosanimais quetiveram morte aguda, alterações sugestivas de edema pulmonar juntamente com pequenas áreas de descoloração vermelha-escura difusa dos lóbulos do pulmão. Embora similares, os efeitos produzidos foram mais tóxicos em ratos do que em camundongos. O modo exato de toxicidade não foi determinado. Embora os sinais de toxicidade aguda tenham sugerido efeitos sobre o sistema nervoso central, as necrópsias revelaram alterações pulmonares em alguns camundongos e ratos. A toxicidade intravenosa aguda (DL50 emmg/kg) em camundongos, dos metabólitos M1 (desmetil), M4 (descladinosil) e M5 (isohidroxi) foi de 200, 256 e 337mg/kg respectivamente e incluíram inibição do movimento, stress respiratório e convulsões clônicas. Aparentemente, a toxicidade destes metabólitos são comparáveis em qualidade e intensidade. As soluções intravenosas de CLARITROMICINA foram avaliadas para irritação na veia periférica da orelha de coelhos. Esse estudo demonstrou que administração de dose única em altas concentrações (7,5mg a 30mg/mL) apresentou irritação discreta. Toxicidade subaguda: os estudos tiveram a duração de um mês, empre-gando-se doses de 15, 50 e 160mg/kg/dia em ratos e 5, 15 e 40mg/kg/dia em macacos. As doses mais elevadas testadas na determinação da dose em ratos (entre 20 e 640mg/kg/dia) e em macacos (entre 5 e 80mg/kg/dia), se mostraram tóxicas para o fígado, sistema biliar e rins, o que foi coerente com os encontrados em órgãos alvos em estudos comadministração oral de CLARITROMICINA. A ocorrência de irritação venosa grave nos estudos com duração de um mês, com as doses de 160mg/kg/dia e 40mg/kg/dia em ratos e macacos, respectivamente, impediram o estudo de doses elevadas para demonstrar a toxicidade nos órgãos alvo. A dose sem efeitos em ratos e macacos determinada durante os estudos subagudos de um mês foram 50 e 15mg/kg/dia, respectivamente, devido a irritação venosa com as doses mais elevadas. Embriotoxicidade: estudos em ratos mostraram que, apesar da significativa toxicidade materna, manifestada por irritação venosa e diminuição do consumo de alimentos e do ganho de peso, não foi evidenciada embriotoxicidade, embrioletalidade ou teratogenicidade em nenhuma das seguintes doses testadas: 15, 50 e 160mg/kg/dia de CLARITROMICINA por via intravenosa. Em coelhos, as doses sem efeito para toxicidade materna e fetal foram de 10 e 30mg/kg/dia, respectivamente. Em macacos, doses de aproximadamente 2,5 a 5 vezes a dose usual pretendida para uso em humanos (500mg 2 vezes ao dia) não produziu nenhum efeito lesivo nos con-ceptos; doses 10 vezes maiores do que adose terapêutica para humanos produziram perda embrionária devida a toxicidade materna da substância em doses muito elevadas.