DOCETAXEL
1812 | Laboratório EUROFARMA
Descrição
Composição
Cada frasco-ampola de docetaxel 20 mgcontém: docetaxeltri-hidratado 21,34 mg*, excipientes q.s.p. 1 frasco-ampola. * Cada 21,34 mg de docetaxeltri-hidratado equivalem à 20 mg de docetaxel base. Excipientes: ácido cítrico, polissorbato 80. Cada ampola de diluente contém: excipientes q.s.p. 1,5 mL. Excipientes: água para injetáveis e álcool etílico. Cada frasco-ampola de docetaxel 80 mgcontém: docetaxeltri-hidratado 85,36 mg*, excipientes q.s.p. 1 frasco-ampola. * Cada 85,36 mg de docetaxeltri-hidratado equivalem à 80 mg de docetaxel base. Excipientes: ácido cítrico, polissorbato 80. Cada ampola de diluente contém: excipientes q.s.p 6 mL. Excipientes: água para injetáveis e álcool etílico.
Apresentação
Solução injetável 20 mg: Embalagem com 1 frasco ampola de 0,5 mL acompanhado de ampola diluente com 1,5 mL.
Solução injetável 80 mg: Embalagem com 1 frasco ampola de 2,0 mL acompanhado de ampola diluente com 6 mL.
Uso Intravenoso
Solução injetável
USO ADULTO
Solução injetável 80 mg: Embalagem com 1 frasco ampola de 2,0 mL acompanhado de ampola diluente com 6 mL.
Uso Intravenoso
Solução injetável
USO ADULTO
Indicações
- Câncer de mama
Docetaxel em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida é indicado para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama operável de nódulo-positivo.
Docetaxel em associação com doxorrubicina é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama localmente avançado ou metastático que não receberam terapia citotóxica prévia.
Docetaxel é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama local avançado ou metastático após falha de quimioterapia prévia.
Docetaxel em associação com capecitabina é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama localmente avançado ou metastático após falha de quimioterapia citotóxica. Terapia prévia à base de antraciclina deve ter sido administrada previamente.
Docetaxel em associação com trastuzumab é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático cujos tumores "hiper-expressam" HER2 e que previamente não receberam quimioterapia para doença metastática.
- Câncer de pulmão de não-pequenas células
Docetaxel é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão local avançado ou metastático, mesmo após falha de quimioterapia com derivados de platina.
- Câncer de ovário
Docetaxel é indicado para o tratamento de carcinoma metastático de ovário após falha de quimioterapia de primeira linha ou subsequente.
- Câncer de cabeça e pescoço
Docetaxel é indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço localmente avançado não ressecável (estágio III ou IV) que estejam em bom estado de saúde.
- Câncer de próstata
Docetaxel em associação com prednisona ou prednisolona é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de próstata metastático androgênio independente (refratário a hormônio).
- Adenocarcinoma gástrico
Docetaxel em associação com cisplatina e 5-fluorouracil é indicado para o tratamento de pacientes com adenocarcinoma gástrico avançado, incluindo adenocarcinoma da junção gastroesofágica, que não receberam quimioterapia prévia para a doença avançada.
Docetaxel em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida é indicado para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama operável de nódulo-positivo.
Docetaxel em associação com doxorrubicina é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama localmente avançado ou metastático que não receberam terapia citotóxica prévia.
Docetaxel é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama local avançado ou metastático após falha de quimioterapia prévia.
Docetaxel em associação com capecitabina é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama localmente avançado ou metastático após falha de quimioterapia citotóxica. Terapia prévia à base de antraciclina deve ter sido administrada previamente.
Docetaxel em associação com trastuzumab é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático cujos tumores "hiper-expressam" HER2 e que previamente não receberam quimioterapia para doença metastática.
- Câncer de pulmão de não-pequenas células
Docetaxel é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão local avançado ou metastático, mesmo após falha de quimioterapia com derivados de platina.
- Câncer de ovário
Docetaxel é indicado para o tratamento de carcinoma metastático de ovário após falha de quimioterapia de primeira linha ou subsequente.
- Câncer de cabeça e pescoço
Docetaxel é indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço localmente avançado não ressecável (estágio III ou IV) que estejam em bom estado de saúde.
- Câncer de próstata
Docetaxel em associação com prednisona ou prednisolona é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de próstata metastático androgênio independente (refratário a hormônio).
- Adenocarcinoma gástrico
Docetaxel em associação com cisplatina e 5-fluorouracil é indicado para o tratamento de pacientes com adenocarcinoma gástrico avançado, incluindo adenocarcinoma da junção gastroesofágica, que não receberam quimioterapia prévia para a doença avançada.
Dosagem
Instruções de preparo para utilizar docetaxel 20 mg e 80 mg concentrado para infusão e o frasco-ampola diluente.
É importante que se leia atentamente esta instrução na sua totalidade antes do preparo da solução pré-mistura de docetaxel ou da solução para infusão de docetaxel.
1. FÓRMULA
Docetaxel concentrado para infusão é uma solução viscosa, transparente, amarela ou amarela-acastanhada, contendo 40 mg/mL de docetaxel em polissorbato 80. O diluente de docetaxel é uma solução de álcool etílico em água para injeção.
2. APRESENTAÇÕES
Docetaxel é apresentado em frascos-ampola com doses unitárias.
Cada embalagem contém 1 frasco-ampola de docetaxel 20 mg ou 80 mg e uma ampola diluente.
Docetaxel deve ser conservado sob refrigeração entre (2°C e 8°C), protegido da luz.
Nestas condições, o prazo de validade é de 24 meses para docetaxel 20 mg.
2.1. FRASCO-AMPOLA DE 20 mg:
• O frasco-ampola de docetaxel 20 mg é um frasco-ampola de vidro incolor de 7 mL.
• O frasco-ampola de docetaxel 20 mg contém 20 mg de docetaxel por 0,5 mL de polissorbato 80.
2.2. Ampola diluente de docetaxel 20 mg:
• A ampola diluente de docetaxel 20 mg é um ampola de vidro de 1,5 mL.
• A composição do diluente de docetaxel 20 mg é uma solução de álcool etílico em água para injeção.
• A adição do conteúdo total do frasco-ampola diluente ao conteúdo do frasco-ampola de docetaxel 20 mg assegura uma concentração da solução pré-mistura de 10 mg/mL de docetaxel.
2.3. FRASCO-AMPOLA DE 80 mg:
• O frasco-ampola de docetaxel 80 mg é um frasco-ampola de vidro incolor de 15 mL.
• O frasco-ampola de docetaxel 80 mg contém 80 mg de docetaxel por 2 mL de polissorbato 80.
2.4. Frasco-ampola diluente docetaxel 80 mg:
• A ampola diluente de docetaxel 80 mg é uma ampola de vidro incolor de 6,0 mL.
• A composição do diluente de docetaxel 80 mg é uma solução de álcool etílico em água para injeção.
• A adição do conteúdo total da ampola diluente ao conteúdo do frascoampola de docetaxel 80 mg assegura uma concentração da solução prémistura de 10 mg/mL de docetaxel.
3. RECOMENDAÇÕES PARA UM MANUSEIO SEGURO
Docetaxel é um agente antineoplásico e, assim como com outros composto potencialmente tóxicos, deve-se ter cautela na manipulação e no preparo das soluções de docetaxel. É recomendado o uso de luvas.
Caso a solução de docetaxel concentrado, solução pré-mistura ou solução para infusão entre em contato com a pele, deve-se lavar a região com água e sabão, imediata e completamente, sem esfregar. Caso a solução de docetaxel concentrado, solução pré-mistura ou solução para infusão entre em contato com membranas mucosas, lave-a imediata e completamente com água.
4. PREPARO DA SOLUÇÃO PARA ADMINISTRAÇÃO INTRAVENOSA
4.1. Preparo da solução pré-misturada de docetaxel - 10 mg/mL
4.1.1. Como os frascos-ampola de docetaxel são conservados sob refrigeração (entre 2°C e 8°C) retire um número apropriado de frascos-ampola de docetaxel concentrado, com as suas respectivas ampolas diluente do refrigerador, deixando-os em temperatura ambiente por 5 minutos.
4.1.2. Com o auxílio de uma seringa com agulha, retire assepticamente a quantidade total da ampola diluente, invertendo parcialmente a ampola.
4.1.3. Injete a quantidade total de diluente contido na seringa no frasco-ampola de docetaxel.
4.1.4. Retire a seringa com agulha do frasco-ampola e misture o frasco-ampola manualmente por inversões repetidas durante pelo menos 45 segundos. Não agite.
4.1.5. Deixe o frasco-ampola em repouso durante 5 minutos em temperatura ambiente e verifique visualmente se a solução obtida é homogênea e Iímpida, podendo haver presença de espuma, mesmo após os 5 minutos de repouso, devido à presença de polissorbato 80 na formulação. Esta é a Solução Pré-mistura de docetaxel, cuja concentração é de 10 mg/mL.
A Solução Pré-mistura de docetaxel deve ser utilizada imediatamente após o seu preparo.
4.2. Preparo da Solução para Infusão
A solução pré-mistura contém 10 mg/mL de docetaxel e deve ser utilizada imediatamente para preparar a solução de infusão.
4.2.1. Pode ser necessário mais do que um frasco de Solução Pré-mistura de docetaxel para se obter a dose necessária ao paciente. Com base na dose requerida para o paciente expressa em mg, retire assepticamente, com o auxílio de uma seringa com agulha, o volume necessário de Solução Pré-mistura de docetaxel, contendo 10 mg/mL. Por exemplo: uma dose de 140 mg de docetaxel requer 14 mL de Solução Pré-mistura de docetaxel.
4.2.2. Transfira este volume para uma bolsa ou frasco de infusão com 250 mL de solução de cloreto de sódio 0,9% ou de solução glicosada a 5%.
Caso seja necessária uma dose maior que 200 mg de docetaxel, utilize um volume superior de veículo de infusão, visando não exceder a concentração de 0,74
mg/mL de docetaxel.
4.2.3. Misture o conteúdo da bolsa ou frasco de infusão manualmente, utilizando movimento oscilante.
4.2.4. A solução para infusão de docetaxel deve ser administrada assepticamente por via intravenosa dentro de um período de 4 horas, incluindo 1 hora de infusão, em condições de temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) e luminosidade normal.
4.2.5. Assim como para qualquer medicamento de uso parenteral, a Solução pré-mistura e a Solução para Infusão de docetaxel devem ser verificadas visualmente antes do uso. Soluções contendo precipitados devem ser descartadas.
5. INUTlLlZAÇÃO DE MATERIAIS
Todos os materiais utilizados na diluição e administração de docetaxel devem ser descartados seguindo procedimento padrão.
MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO
Instruções de preparo
Recomendações para o manuseio seguro
Docetaxel é um agente antineoplásico, e assim como com outros compostos potencialmente tóxicos, deve-se ter cautela na manipulação e no preparo das soluções de docetaxel. É recomendado o uso de luvas.
Caso a solução de docetaxel concentrado, solução pré-mistura ou solução para infusão entre em contato com a pele, deve-se lavar a região com água e sabão, imediata e completamente, sem esfregar. Caso a solução de docetaxel concentrado, solução pré-mistura ou solução para infusão entre em contato com membranas mucosas, lave-as imediata e completamente com água.
• Preparo da solução para administração intravenosa
A) Preparo da Solução Pré-mistura de docetaxel - 10 mg/mL:
Retire um número apropriado de frascos-ampola de docetaxel concentrado com os seus respectivos frascos-ampola de diluente do refrigerador, deixando-os em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) por 5 minutos. Com o auxílio de uma seringa com agulha, retire assepticamente a quantidade total do frasco-ampola de diluente, invertendo parcialmente o frasco-ampola. Injete a quantidade total de diluente contido na seringa no frasco-ampola de docetaxel. Retire a seringa com agulha do frasco-ampola e misture o frasco-ampola manualmente por meio de inversões repetidas durante pelo menos 45 segundos. Não agite. Deixe o frasco-ampola em repouso durante 5 minutos em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) e verifique visualmente se a solução obtida é homogênea e límpida, podendo haver presença de espuma, mesmo após os 5 minutos de repouso, devido à presença de polissorbato 80 na formulação. Esta é a Solução Pré-mistura de docetaxel, cuja concentração é de 10 mg/mL. A Solução Pré-mistura de docetaxel deve ser utilizada imediatamente após preparo da solução para infusão.
B) Preparo da Solução para Infusão:
A solução pré-mistura contém 10 mg/mL de docetaxel deve ser utilizada imediatamente após preparo da solução para infusão. Pode ser necessário mais do que um frasco de Solução Pré-mistura de docetaxel para se obter a dose necessária ao paciente. Com base na dose requerida para o paciente expressa em mg, retire assepticamente, com o auxílio de uma seringa com agulha, o volume necessário de Solução Pré-mistura de docetaxel, contendo 10 mg/mL. Por exemplo: uma dose de 140 mg de docetaxel requer 14 mL de Solução Pré-mistura de docetaxel.
Transfira este volume para uma bolsa ou frasco de infusão com 250 mL de solução de cloreto de sódio 0,9% ou de solução glicosada a 5%.
Caso seja necessária uma dose maior que 200 mg de docetaxel, utilize um volume superior de veículo de infusão, visando não exceder a concentração de 0,74 mg/mL de docetaxel.
Misture o conteúdo da bolsa ou frasco de infusão manualmente, utilizando movimento oscilante.
A solução para Infusão de docetaxel deve ser administrada assepticamente por via intravenosa dentro de um período de 4 horas, incluindo 1 hora de infusão, em condições de temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) e luminosidade normal.
Docetaxel deve ser administrado separadamente de outros medicamentos.
Assim como para qualquer medicamento de uso parenteral, a Solução Pré-mistura e a Solução para Infusão de docetaxel devem ser verificadas visualmente antes do uso. Soluções contendo precipitados devem ser descartadas.
Todos os materiais utilizados na diluição e administração devem ser descartados, seguindo procedimentos padrões.
A solução para infusão é compatível com materiais e dispositivos mais comumente usados, incluindo o PVC.
POSOLOGIA
Adultos
Posologia recomendada
Uma pré-medicação oral com corticosteróide (veja abaixo para câncer de próstata) como 16 mg/dia (por exemplo 8 mg duas vezes ao dia) de dexametasona oral durante 3 dias, com início no dia anterior à administração de docetaxel, a menos que contraindicada, pode ser utilizada (ver item PRECAUÇÕES).
Para câncer de próstata, determinado o uso associado de prednisona ou prednisolona, o regime de pré-medicação recomendado é dexametasona oral 8 mg, 12 horas, 3 horas e 1 hora antes da infusão de docetaxel.
Pode ser utilizado o tratamento profilático com G-CSF para abrandar o risco de toxicidades hematológicas.
Docetaxel é administrado por infusão de 1 hora a cada 3 semanas.
Câncer de mama
No tratamento adjuvante do câncer de mama operável de nódulo-positivo, a posologia recomendada de docetaxel é de 75 mg/m2, administrada 1 hora após a administração de doxorrubicina 50 mg/m2 e ciclofosfamida 500 mg/m2, a cada 3 semanas durante 6 ciclos (ver também sub-item Ajuste posológico durante o tratamento).
Em tratamento de primeira linha do câncer de mama, a posologia recomendada de docetaxel é de 75 mg/m2 na terapia associada com doxorrubicina 50 mg/m2.
Para a associação de docetaxel e trastuzumab, a posologia recomendada de docetaxel é de 100 mg/m2 a cada três semanas, com trastuzumab administrado semanalmente. Para a dosagem e administração de trastuzumab, veja a bula do fabricante do produto à base de trastuzumab.
Em tratamento de segunda linha do câncer de mama, a posologia recomendada de docetaxel é de 100 mg/m2 em monoterapia.
Para pacientes em tratamento de câncer de mama, a posologia recomedada de docetaxel em monoterapia é de 100 mg/m2, administrada em infusão de 1 hora, a cada 3 semanas.
A dose recomendada de docetaxel é de 75 mg/m2 a cada três semanas, quando associada com capecitabina administrada por via oral a 1250 mg/m2 2 vezes ao dia (dentro de 30 minutos após a refeição) durante 2 semanas seguida por um período de 1 semana de descanso. Para a dose de capecitabina calculada de acordo com a área da superfície corpórea, veja as instruções recomendadas em bula pelo fabricante do produto à base de capecitabina. Em caso de terapia combinada, a posologia recomendada de docetaxel é de 75 mg/m2 em associação com doxorrubicina (50 mg/m²) (ver sub-item INSTRUÇÕES DE PREPARO).
Monoterapia para câncer de mama:
Docetaxel não deve ser administrado até que a contagem neutrofílica seja >1500 células/mm3.
Para pacientes que apresentem neutropenia febril, contagem de neutrófilos < 500 células/mm³ durante mais de uma semana, reações cutâneas severas ou cumulativas ou neuropatias periféricas severas durante a terapia com docetaxel, deverão ter a dose reduzida de 100 mg/m² para 75 mg/m² ou de 75 mg/m² para 60 mg/m². Caso a paciente continue a apresentar as mesmas reações com a dose de 60 mg/m², o tratamento deve ser descontinuado.
Associação com Docetaxel para câncer de mama:
Para as alterações na dose de capecitabina quando associada com docetaxel, veja as instruções recomendadas em bula pelo fabricante do produto à base de capecitabina. Para pacientes desenvolvendo a primeira ocorrência de toxicidade de Grau 2 que persista até o próximo tratamento com docetaxel/capecitabina, postergar o tratamento até apresentar toxicidade de Grau 0-1 e retomar 100% da dose original. Para pacientes desenvolvendo a segunda ocorrência de toxicidade de Grau 2 ou a primeira ocorrência de toxicidade de Grau 3, em qualquer período durante o ciclo de tratamento, postergar o tratamento até apresentar toxicidade de Grau 0-1, depois retomar o tratamento com docetaxel na dose de 55 mg/m2.
Para qualquer ocorrência subsequente de toxicidade ou qualquer toxicidade de Grau 4, descontinuar a dose de docetaxel.
Para as alterações na dose de docetaxel devido à insuficiência hepática, ver item PRECAUÇÃO.
Câncer de pulmão de não-pequenas células
Para os pacientes em tratamento de câncer de pulmão de não-pequenas células, a posologia recomendada de docetaxel é de 75 a 100 mg/m2 em monoterapia, e de no máximo 75 mg/m2 em caso de associação com derivados de platina, administrada em infusão de 1 hora, a cada 3 semanas.
Câncer de ovário
Para pacientes em tratamento de câncer de ovário, a posologia recomendada de docetaxel é de 100 mg/m2, administrada em infusão de 1 hora, a cada 3 semanas (ver item INSTRUÇÕES DE PREPARO). Os pacientes devem ser rigorosamente monitorados principalmente durante a primeira e a segunda infusões de docetaxel, devido ao risco de reações de hipersensibilidade (ver item PRECAUÇÕES).
Câncer de cabeça e pescoço
Para os pacientes em tratamento de câncer de cabeça e pescoço, docetaxel é administrado em infusão de 1 hora, a cada 3 semanas. A posologia recomendada de docetaxel é de 75 mg/m2 em associação com cisplatina e 5-fluorouracil. É recomendada a administração de antibióticos orais derivados de fluorquinolona ou antibióticos intravenosos equivalentes durante 10 dias, iniciando-se no 5° dia de cada ciclo, com o intuito de reduzir a incidência de neutropenia/infecções febris.
Associação com docetaxel para câncer de pulmão de não-pequenas células
Para pacientes que receberam inicialmente docetaxel 75 mg/m2 em combinação com cisplatina ou carboplatina e cujo nadir de contagem plaquetária durante o período anterior ao tratamento foi < 25.000 células/mm3 (com cisplatina) e < 75.000 células/ mm3 (com carboplatina) ou em pacientes que apresentaram neutropenia febril, ou em pacientes com toxicidades não-hematológicas sérias, a dose de docetaxel em ciclos subsequentes deve ser reduzida para 65 mg/m2. Para os ajustes de dose da cisplatina, seguir as instruções da bula recomendadas pelo fabricante do produto.
Câncer de próstata
Para câncer de próstata, a dose recomendada de docetaxel é 75 mg/m2 a cada 3 semanas.
Prednisona ou prednisolona 5 mg, via oral, duas vezes ao dia é administrado continuamente.
Adenocarcinoma gástrico
Para adenocarcinoma gástrico, a dose recomendada de docetaxel é 75 mg/m2 com 1 hora de infusão, seguida por cisplatina 75 mg/m2, com 1 a 3 horas de infusão (ambos somente no dia 1), seguida por 5-fluorouracil 750 mg/m2 por dia administrado com infusão contínua de 24 horas por 5 dias, iniciando no final da infusão da cisplatina. O tratamento é repetido a cada três semanas. Os pacientes devem receber pré-medicação com anti-eméticos e hidratação apropriada para a administração de cisplatina. O G-CSF profilático deve ser utilizado para aliviar o risco de toxicidades hematológicas (veja item Ajuste posológico durante o tratamento).
• Ajuste posológico durante o tratamento
Geral
Docetaxel não deve ser administrado até que a contagem neutrofílica seja >1500 células/mm3.
Os pacientes que apresentem neutropenia febril, contagem de neutrófilos < 500 células/mm3 durante mais de uma semana, reações cutâneas severas ou cumulativas ou neuropatias periféricas severas durante a terapia com docetaxel, deverão ter a dose reduzida de 100 mg/m² para 75 mg/m² e/ou de 75 mg/m² para 60 mg/m². Caso o paciente continue a apresentar as mesmas reações com a dose de 60 mg/m², o tratamento deve ser descontinuado.
Alternativamente, pode-se utilizar tratamento profilático com G-CSF em pacientes com neutropenia febril ou infecção severa anteriores, com o intuito de manter a intensidade da dose.
Terapia associada com docetaxel para câncer de mama
As pacientes que recebem terapia adjuvante para câncer de mama e que apresentam neutropenia febril devem receber G-CSF em todos os ciclos subsequentes. As pacientes que continuam apresentando esta reação devem permanecer com G-CSF e suas doses de docetaxel reduzidas a 60 mg/m². Caso o G-CSF não for utilizado, a dose de docetaxel deve ser reduzida de 75 para 60 mg/m². As pacientes que apresentam estomatite de Grau 3 ou 4 devem ter suas doses diminuídas para 60 mg/m².
Terapia associada com docetaxel para câncer gástrico
Os pacientes tratados com docetaxel em associação com cisplatina e 5-fluorouracil devem receber anti-eméticos e hidratação apropriada de acordo com as normas institucionais atuais. O GCSF deve ser administrado para aliviar o risco de neutropenia complicada.
Apesar da utilização do G-CSG se ocorrer um episódio de neutropenia febril, neutropenia prolongada ou infecção neutropênica, a dose de docetaxel deve ser reduzida de 75 para 60 mg/m2. Caso ocorrer episódios subsequentes de neutropenia complicada, a dose de docetaxel deve ser reduzida de 60 para 45 mg/m2. No caso de trombocitopenia grau 4, a dose de docetaxel deve ser reduzida de 75 para 60 mg/m2. Os pacientes não devem ser tratados novamente com ciclos subsequentes de docetaxel até que os neutrófilos se restabeleçam para um nível >1.500 células/mm3 e as plaquetas se restabeleçam para um nível >100.000 células/mm3. Interromper o tratamento se estas toxicidades persistirem.
Populações especiais
Pacientes com insuficiência hepática: com base nos dados farmacocinéticos obtidos com a administração de 100 mg/m2 de docetaxel em monoterapia, a dose recomendada para pacientes que apresentam simultaneamente aumento de transaminases (TGP e/ou TGO) >1,5 vezes o limite superior da normalidade e de fosfatase alcalina >2,5 vezes o limite superior da normalidade é de 75 mg/m2. Em pacientes com nível plasmático de bilirrubina maior do que o limite superior da normalidade e/ou níveis de TGP e TGO >3,5 vezes o limite superior da normalidade associado a níveis de fosfatase alcalina >6 vezes o limite superior da normalidade, não se deve realizar ajuste posológico e docetaxel não deve ser utilizado, a menos que estritamente indicado. Não existem dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática tratados com docetaxel em terapia combinada.
Crianças: A eficácia e segurança da administração de docetaxel em crianças ainda não foram estabelecidas.
Idosos: Com base na análise farmacocinética desta população, não há necessidade de instruções especiais na administração de docetaxel em idosos. Para a redução na dose de capecitabina quando associada com docetaxel, ver as instruções recomendadas em bula pelo fabricante do produto à base de capecitabina.
É importante que se leia atentamente esta instrução na sua totalidade antes do preparo da solução pré-mistura de docetaxel ou da solução para infusão de docetaxel.
1. FÓRMULA
Docetaxel concentrado para infusão é uma solução viscosa, transparente, amarela ou amarela-acastanhada, contendo 40 mg/mL de docetaxel em polissorbato 80. O diluente de docetaxel é uma solução de álcool etílico em água para injeção.
2. APRESENTAÇÕES
Docetaxel é apresentado em frascos-ampola com doses unitárias.
Cada embalagem contém 1 frasco-ampola de docetaxel 20 mg ou 80 mg e uma ampola diluente.
Docetaxel deve ser conservado sob refrigeração entre (2°C e 8°C), protegido da luz.
Nestas condições, o prazo de validade é de 24 meses para docetaxel 20 mg.
2.1. FRASCO-AMPOLA DE 20 mg:
• O frasco-ampola de docetaxel 20 mg é um frasco-ampola de vidro incolor de 7 mL.
• O frasco-ampola de docetaxel 20 mg contém 20 mg de docetaxel por 0,5 mL de polissorbato 80.
2.2. Ampola diluente de docetaxel 20 mg:
• A ampola diluente de docetaxel 20 mg é um ampola de vidro de 1,5 mL.
• A composição do diluente de docetaxel 20 mg é uma solução de álcool etílico em água para injeção.
• A adição do conteúdo total do frasco-ampola diluente ao conteúdo do frasco-ampola de docetaxel 20 mg assegura uma concentração da solução pré-mistura de 10 mg/mL de docetaxel.
2.3. FRASCO-AMPOLA DE 80 mg:
• O frasco-ampola de docetaxel 80 mg é um frasco-ampola de vidro incolor de 15 mL.
• O frasco-ampola de docetaxel 80 mg contém 80 mg de docetaxel por 2 mL de polissorbato 80.
2.4. Frasco-ampola diluente docetaxel 80 mg:
• A ampola diluente de docetaxel 80 mg é uma ampola de vidro incolor de 6,0 mL.
• A composição do diluente de docetaxel 80 mg é uma solução de álcool etílico em água para injeção.
• A adição do conteúdo total da ampola diluente ao conteúdo do frascoampola de docetaxel 80 mg assegura uma concentração da solução prémistura de 10 mg/mL de docetaxel.
3. RECOMENDAÇÕES PARA UM MANUSEIO SEGURO
Docetaxel é um agente antineoplásico e, assim como com outros composto potencialmente tóxicos, deve-se ter cautela na manipulação e no preparo das soluções de docetaxel. É recomendado o uso de luvas.
Caso a solução de docetaxel concentrado, solução pré-mistura ou solução para infusão entre em contato com a pele, deve-se lavar a região com água e sabão, imediata e completamente, sem esfregar. Caso a solução de docetaxel concentrado, solução pré-mistura ou solução para infusão entre em contato com membranas mucosas, lave-a imediata e completamente com água.
4. PREPARO DA SOLUÇÃO PARA ADMINISTRAÇÃO INTRAVENOSA
4.1. Preparo da solução pré-misturada de docetaxel - 10 mg/mL
4.1.1. Como os frascos-ampola de docetaxel são conservados sob refrigeração (entre 2°C e 8°C) retire um número apropriado de frascos-ampola de docetaxel concentrado, com as suas respectivas ampolas diluente do refrigerador, deixando-os em temperatura ambiente por 5 minutos.
4.1.2. Com o auxílio de uma seringa com agulha, retire assepticamente a quantidade total da ampola diluente, invertendo parcialmente a ampola.
4.1.3. Injete a quantidade total de diluente contido na seringa no frasco-ampola de docetaxel.
4.1.4. Retire a seringa com agulha do frasco-ampola e misture o frasco-ampola manualmente por inversões repetidas durante pelo menos 45 segundos. Não agite.
4.1.5. Deixe o frasco-ampola em repouso durante 5 minutos em temperatura ambiente e verifique visualmente se a solução obtida é homogênea e Iímpida, podendo haver presença de espuma, mesmo após os 5 minutos de repouso, devido à presença de polissorbato 80 na formulação. Esta é a Solução Pré-mistura de docetaxel, cuja concentração é de 10 mg/mL.
A Solução Pré-mistura de docetaxel deve ser utilizada imediatamente após o seu preparo.
4.2. Preparo da Solução para Infusão
A solução pré-mistura contém 10 mg/mL de docetaxel e deve ser utilizada imediatamente para preparar a solução de infusão.
4.2.1. Pode ser necessário mais do que um frasco de Solução Pré-mistura de docetaxel para se obter a dose necessária ao paciente. Com base na dose requerida para o paciente expressa em mg, retire assepticamente, com o auxílio de uma seringa com agulha, o volume necessário de Solução Pré-mistura de docetaxel, contendo 10 mg/mL. Por exemplo: uma dose de 140 mg de docetaxel requer 14 mL de Solução Pré-mistura de docetaxel.
4.2.2. Transfira este volume para uma bolsa ou frasco de infusão com 250 mL de solução de cloreto de sódio 0,9% ou de solução glicosada a 5%.
Caso seja necessária uma dose maior que 200 mg de docetaxel, utilize um volume superior de veículo de infusão, visando não exceder a concentração de 0,74
mg/mL de docetaxel.
4.2.3. Misture o conteúdo da bolsa ou frasco de infusão manualmente, utilizando movimento oscilante.
4.2.4. A solução para infusão de docetaxel deve ser administrada assepticamente por via intravenosa dentro de um período de 4 horas, incluindo 1 hora de infusão, em condições de temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) e luminosidade normal.
4.2.5. Assim como para qualquer medicamento de uso parenteral, a Solução pré-mistura e a Solução para Infusão de docetaxel devem ser verificadas visualmente antes do uso. Soluções contendo precipitados devem ser descartadas.
5. INUTlLlZAÇÃO DE MATERIAIS
Todos os materiais utilizados na diluição e administração de docetaxel devem ser descartados seguindo procedimento padrão.
MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO
Instruções de preparo
Recomendações para o manuseio seguro
Docetaxel é um agente antineoplásico, e assim como com outros compostos potencialmente tóxicos, deve-se ter cautela na manipulação e no preparo das soluções de docetaxel. É recomendado o uso de luvas.
Caso a solução de docetaxel concentrado, solução pré-mistura ou solução para infusão entre em contato com a pele, deve-se lavar a região com água e sabão, imediata e completamente, sem esfregar. Caso a solução de docetaxel concentrado, solução pré-mistura ou solução para infusão entre em contato com membranas mucosas, lave-as imediata e completamente com água.
• Preparo da solução para administração intravenosa
A) Preparo da Solução Pré-mistura de docetaxel - 10 mg/mL:
Retire um número apropriado de frascos-ampola de docetaxel concentrado com os seus respectivos frascos-ampola de diluente do refrigerador, deixando-os em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) por 5 minutos. Com o auxílio de uma seringa com agulha, retire assepticamente a quantidade total do frasco-ampola de diluente, invertendo parcialmente o frasco-ampola. Injete a quantidade total de diluente contido na seringa no frasco-ampola de docetaxel. Retire a seringa com agulha do frasco-ampola e misture o frasco-ampola manualmente por meio de inversões repetidas durante pelo menos 45 segundos. Não agite. Deixe o frasco-ampola em repouso durante 5 minutos em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) e verifique visualmente se a solução obtida é homogênea e límpida, podendo haver presença de espuma, mesmo após os 5 minutos de repouso, devido à presença de polissorbato 80 na formulação. Esta é a Solução Pré-mistura de docetaxel, cuja concentração é de 10 mg/mL. A Solução Pré-mistura de docetaxel deve ser utilizada imediatamente após preparo da solução para infusão.
B) Preparo da Solução para Infusão:
A solução pré-mistura contém 10 mg/mL de docetaxel deve ser utilizada imediatamente após preparo da solução para infusão. Pode ser necessário mais do que um frasco de Solução Pré-mistura de docetaxel para se obter a dose necessária ao paciente. Com base na dose requerida para o paciente expressa em mg, retire assepticamente, com o auxílio de uma seringa com agulha, o volume necessário de Solução Pré-mistura de docetaxel, contendo 10 mg/mL. Por exemplo: uma dose de 140 mg de docetaxel requer 14 mL de Solução Pré-mistura de docetaxel.
Transfira este volume para uma bolsa ou frasco de infusão com 250 mL de solução de cloreto de sódio 0,9% ou de solução glicosada a 5%.
Caso seja necessária uma dose maior que 200 mg de docetaxel, utilize um volume superior de veículo de infusão, visando não exceder a concentração de 0,74 mg/mL de docetaxel.
Misture o conteúdo da bolsa ou frasco de infusão manualmente, utilizando movimento oscilante.
A solução para Infusão de docetaxel deve ser administrada assepticamente por via intravenosa dentro de um período de 4 horas, incluindo 1 hora de infusão, em condições de temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) e luminosidade normal.
Docetaxel deve ser administrado separadamente de outros medicamentos.
Assim como para qualquer medicamento de uso parenteral, a Solução Pré-mistura e a Solução para Infusão de docetaxel devem ser verificadas visualmente antes do uso. Soluções contendo precipitados devem ser descartadas.
Todos os materiais utilizados na diluição e administração devem ser descartados, seguindo procedimentos padrões.
A solução para infusão é compatível com materiais e dispositivos mais comumente usados, incluindo o PVC.
POSOLOGIA
Adultos
Posologia recomendada
Uma pré-medicação oral com corticosteróide (veja abaixo para câncer de próstata) como 16 mg/dia (por exemplo 8 mg duas vezes ao dia) de dexametasona oral durante 3 dias, com início no dia anterior à administração de docetaxel, a menos que contraindicada, pode ser utilizada (ver item PRECAUÇÕES).
Para câncer de próstata, determinado o uso associado de prednisona ou prednisolona, o regime de pré-medicação recomendado é dexametasona oral 8 mg, 12 horas, 3 horas e 1 hora antes da infusão de docetaxel.
Pode ser utilizado o tratamento profilático com G-CSF para abrandar o risco de toxicidades hematológicas.
Docetaxel é administrado por infusão de 1 hora a cada 3 semanas.
Câncer de mama
No tratamento adjuvante do câncer de mama operável de nódulo-positivo, a posologia recomendada de docetaxel é de 75 mg/m2, administrada 1 hora após a administração de doxorrubicina 50 mg/m2 e ciclofosfamida 500 mg/m2, a cada 3 semanas durante 6 ciclos (ver também sub-item Ajuste posológico durante o tratamento).
Em tratamento de primeira linha do câncer de mama, a posologia recomendada de docetaxel é de 75 mg/m2 na terapia associada com doxorrubicina 50 mg/m2.
Para a associação de docetaxel e trastuzumab, a posologia recomendada de docetaxel é de 100 mg/m2 a cada três semanas, com trastuzumab administrado semanalmente. Para a dosagem e administração de trastuzumab, veja a bula do fabricante do produto à base de trastuzumab.
Em tratamento de segunda linha do câncer de mama, a posologia recomendada de docetaxel é de 100 mg/m2 em monoterapia.
Para pacientes em tratamento de câncer de mama, a posologia recomedada de docetaxel em monoterapia é de 100 mg/m2, administrada em infusão de 1 hora, a cada 3 semanas.
A dose recomendada de docetaxel é de 75 mg/m2 a cada três semanas, quando associada com capecitabina administrada por via oral a 1250 mg/m2 2 vezes ao dia (dentro de 30 minutos após a refeição) durante 2 semanas seguida por um período de 1 semana de descanso. Para a dose de capecitabina calculada de acordo com a área da superfície corpórea, veja as instruções recomendadas em bula pelo fabricante do produto à base de capecitabina. Em caso de terapia combinada, a posologia recomendada de docetaxel é de 75 mg/m2 em associação com doxorrubicina (50 mg/m²) (ver sub-item INSTRUÇÕES DE PREPARO).
Monoterapia para câncer de mama:
Docetaxel não deve ser administrado até que a contagem neutrofílica seja >1500 células/mm3.
Para pacientes que apresentem neutropenia febril, contagem de neutrófilos < 500 células/mm³ durante mais de uma semana, reações cutâneas severas ou cumulativas ou neuropatias periféricas severas durante a terapia com docetaxel, deverão ter a dose reduzida de 100 mg/m² para 75 mg/m² ou de 75 mg/m² para 60 mg/m². Caso a paciente continue a apresentar as mesmas reações com a dose de 60 mg/m², o tratamento deve ser descontinuado.
Associação com Docetaxel para câncer de mama:
Para as alterações na dose de capecitabina quando associada com docetaxel, veja as instruções recomendadas em bula pelo fabricante do produto à base de capecitabina. Para pacientes desenvolvendo a primeira ocorrência de toxicidade de Grau 2 que persista até o próximo tratamento com docetaxel/capecitabina, postergar o tratamento até apresentar toxicidade de Grau 0-1 e retomar 100% da dose original. Para pacientes desenvolvendo a segunda ocorrência de toxicidade de Grau 2 ou a primeira ocorrência de toxicidade de Grau 3, em qualquer período durante o ciclo de tratamento, postergar o tratamento até apresentar toxicidade de Grau 0-1, depois retomar o tratamento com docetaxel na dose de 55 mg/m2.
Para qualquer ocorrência subsequente de toxicidade ou qualquer toxicidade de Grau 4, descontinuar a dose de docetaxel.
Para as alterações na dose de docetaxel devido à insuficiência hepática, ver item PRECAUÇÃO.
Câncer de pulmão de não-pequenas células
Para os pacientes em tratamento de câncer de pulmão de não-pequenas células, a posologia recomendada de docetaxel é de 75 a 100 mg/m2 em monoterapia, e de no máximo 75 mg/m2 em caso de associação com derivados de platina, administrada em infusão de 1 hora, a cada 3 semanas.
Câncer de ovário
Para pacientes em tratamento de câncer de ovário, a posologia recomendada de docetaxel é de 100 mg/m2, administrada em infusão de 1 hora, a cada 3 semanas (ver item INSTRUÇÕES DE PREPARO). Os pacientes devem ser rigorosamente monitorados principalmente durante a primeira e a segunda infusões de docetaxel, devido ao risco de reações de hipersensibilidade (ver item PRECAUÇÕES).
Câncer de cabeça e pescoço
Para os pacientes em tratamento de câncer de cabeça e pescoço, docetaxel é administrado em infusão de 1 hora, a cada 3 semanas. A posologia recomendada de docetaxel é de 75 mg/m2 em associação com cisplatina e 5-fluorouracil. É recomendada a administração de antibióticos orais derivados de fluorquinolona ou antibióticos intravenosos equivalentes durante 10 dias, iniciando-se no 5° dia de cada ciclo, com o intuito de reduzir a incidência de neutropenia/infecções febris.
Associação com docetaxel para câncer de pulmão de não-pequenas células
Para pacientes que receberam inicialmente docetaxel 75 mg/m2 em combinação com cisplatina ou carboplatina e cujo nadir de contagem plaquetária durante o período anterior ao tratamento foi < 25.000 células/mm3 (com cisplatina) e < 75.000 células/ mm3 (com carboplatina) ou em pacientes que apresentaram neutropenia febril, ou em pacientes com toxicidades não-hematológicas sérias, a dose de docetaxel em ciclos subsequentes deve ser reduzida para 65 mg/m2. Para os ajustes de dose da cisplatina, seguir as instruções da bula recomendadas pelo fabricante do produto.
Câncer de próstata
Para câncer de próstata, a dose recomendada de docetaxel é 75 mg/m2 a cada 3 semanas.
Prednisona ou prednisolona 5 mg, via oral, duas vezes ao dia é administrado continuamente.
Adenocarcinoma gástrico
Para adenocarcinoma gástrico, a dose recomendada de docetaxel é 75 mg/m2 com 1 hora de infusão, seguida por cisplatina 75 mg/m2, com 1 a 3 horas de infusão (ambos somente no dia 1), seguida por 5-fluorouracil 750 mg/m2 por dia administrado com infusão contínua de 24 horas por 5 dias, iniciando no final da infusão da cisplatina. O tratamento é repetido a cada três semanas. Os pacientes devem receber pré-medicação com anti-eméticos e hidratação apropriada para a administração de cisplatina. O G-CSF profilático deve ser utilizado para aliviar o risco de toxicidades hematológicas (veja item Ajuste posológico durante o tratamento).
• Ajuste posológico durante o tratamento
Geral
Docetaxel não deve ser administrado até que a contagem neutrofílica seja >1500 células/mm3.
Os pacientes que apresentem neutropenia febril, contagem de neutrófilos < 500 células/mm3 durante mais de uma semana, reações cutâneas severas ou cumulativas ou neuropatias periféricas severas durante a terapia com docetaxel, deverão ter a dose reduzida de 100 mg/m² para 75 mg/m² e/ou de 75 mg/m² para 60 mg/m². Caso o paciente continue a apresentar as mesmas reações com a dose de 60 mg/m², o tratamento deve ser descontinuado.
Alternativamente, pode-se utilizar tratamento profilático com G-CSF em pacientes com neutropenia febril ou infecção severa anteriores, com o intuito de manter a intensidade da dose.
Terapia associada com docetaxel para câncer de mama
As pacientes que recebem terapia adjuvante para câncer de mama e que apresentam neutropenia febril devem receber G-CSF em todos os ciclos subsequentes. As pacientes que continuam apresentando esta reação devem permanecer com G-CSF e suas doses de docetaxel reduzidas a 60 mg/m². Caso o G-CSF não for utilizado, a dose de docetaxel deve ser reduzida de 75 para 60 mg/m². As pacientes que apresentam estomatite de Grau 3 ou 4 devem ter suas doses diminuídas para 60 mg/m².
Terapia associada com docetaxel para câncer gástrico
Os pacientes tratados com docetaxel em associação com cisplatina e 5-fluorouracil devem receber anti-eméticos e hidratação apropriada de acordo com as normas institucionais atuais. O GCSF deve ser administrado para aliviar o risco de neutropenia complicada.
Apesar da utilização do G-CSG se ocorrer um episódio de neutropenia febril, neutropenia prolongada ou infecção neutropênica, a dose de docetaxel deve ser reduzida de 75 para 60 mg/m2. Caso ocorrer episódios subsequentes de neutropenia complicada, a dose de docetaxel deve ser reduzida de 60 para 45 mg/m2. No caso de trombocitopenia grau 4, a dose de docetaxel deve ser reduzida de 75 para 60 mg/m2. Os pacientes não devem ser tratados novamente com ciclos subsequentes de docetaxel até que os neutrófilos se restabeleçam para um nível >1.500 células/mm3 e as plaquetas se restabeleçam para um nível >100.000 células/mm3. Interromper o tratamento se estas toxicidades persistirem.
Populações especiais
Pacientes com insuficiência hepática: com base nos dados farmacocinéticos obtidos com a administração de 100 mg/m2 de docetaxel em monoterapia, a dose recomendada para pacientes que apresentam simultaneamente aumento de transaminases (TGP e/ou TGO) >1,5 vezes o limite superior da normalidade e de fosfatase alcalina >2,5 vezes o limite superior da normalidade é de 75 mg/m2. Em pacientes com nível plasmático de bilirrubina maior do que o limite superior da normalidade e/ou níveis de TGP e TGO >3,5 vezes o limite superior da normalidade associado a níveis de fosfatase alcalina >6 vezes o limite superior da normalidade, não se deve realizar ajuste posológico e docetaxel não deve ser utilizado, a menos que estritamente indicado. Não existem dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática tratados com docetaxel em terapia combinada.
Crianças: A eficácia e segurança da administração de docetaxel em crianças ainda não foram estabelecidas.
Idosos: Com base na análise farmacocinética desta população, não há necessidade de instruções especiais na administração de docetaxel em idosos. Para a redução na dose de capecitabina quando associada com docetaxel, ver as instruções recomendadas em bula pelo fabricante do produto à base de capecitabina.
Contra-indicações
Docetaxel não deve ser administrado em:
- pacientes com reações de hipersensibilidade severa ao docetaxel ou ao polissorbato 80;
- pacientes com neutropenia basal < 1.500 células/mm3;
- mulheres durante a gravidez ou amamentação;
- pacientes com insuficiência hepática severa;
- contraindicações a outros fármacos também aplicadas quando associados com docetaxel.
- pacientes com reações de hipersensibilidade severa ao docetaxel ou ao polissorbato 80;
- pacientes com neutropenia basal < 1.500 células/mm3;
- mulheres durante a gravidez ou amamentação;
- pacientes com insuficiência hepática severa;
- contraindicações a outros fármacos também aplicadas quando associados com docetaxel.
Reações Adversas
As reações adversas consideradas possíveis ou provavelmente relacionadas à administração de docetaxel foram observadas em pacientes tratados em monoterapia ou em associação, com parâmetros da função hepática normais no estado basal. Entre os pacientes tratados com monoterapia, 1312 receberam 100 mg/m2 e 121 receberam 75 mg/m2 de docetaxel. Entre os pacientes que receberam docetaxel em associação com doxorrubicina na dose de 50 mg/m2, 258 receberam 75 mg/m2 de docetaxel. Os relatos a seguir descrevem as reações adversas conhecidas ocorridas em pacientes tratados com 100 mg/m2 de docetaxel em monoterapia, nos estudos clínicos e de p
Precauções
Docetaxel deve ser administrado somente sob supervisão médica com experiência na utilização de agentes quimioterápicos. Deverão estar disponíveis recursos de suporte apropriados, devido à possibilidade da ocorrência de reações de hipersensibilidade. Durante a infusão, recomenda-se a realização de cuidadosa monitorização das funções vitais.
Um corticosteróide oral (veja abaixo para câncer de próstata), como 16 mg/dia (por exemplo: 8 mg, 2 vezes ao dia) de dexametasona durante 3 dias, com início no dia anterior à administração de docetaxel, a menos que contraindicado, pode reduzir a incidência e a gravidade da retenção de fluídos, assim como a gravidade das reações de hipersensibilidade.
O regime de pré-tratamento para câncer de próstata é dexametasona oral 8 mg, 12 horas, 3 horas e 1 hora antes da infusão de docetaxel.
Para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama operável de nódulo-positivo: Na análise de acompanhamento de 55 meses do estudo clínico TAX 316, o hazard ratio (HR) para período livre de doença de TAC comparado com FAC foi de 0,72 (IC = 0,59 - 0,88; p=0,0010) para a população global do estudo. Na análise de subgrupos nas pacientes com 1 a 3 linfonodos acometidos, o HR foi de 0,61 (IC = 0,46 - 0,82; p=0,0009), enquanto que para 4 nódulos ou mais, o HR foi de 0,82 (IC = 0,63 - 1,08; p=0,1629). Pacientes com 4 nódulos ou mais: O efeito benéfico de TAC não foi provado em pacientes com 4 nódulos ou mais (37% da população), embora tenha sido observada uma redução de 18% do risco de recidiva neste grupo de pacientes. O benefício de TAC nessas pacientes não foi inteiramente definido após o acompanhamento de 55 meses do estudo TAX 316.
Reações de hipersensibilidade
Os pacientes devem ser rigorosamente observados quanto à ocorrência de reações de hipersensibilidade, especialmente durante a primeira e a segunda infusões. Podem ocorrer reações de hipersensibilidade minutos após o início da infusão de docetaxel, sendo que devem estar disponíveis recursos para o tratamento da hipotensão e broncoespasmo. Reações severas, tais como hipotensão, broncoespasmo ou exantema/eritema generalizados, requerem a interrupção imediata do tratamento com docetaxel e o emprego de terapia apropriada. Pacientes que desenvolveram reações de hipersensibilidade severa não devem ser re-tratados com docetaxel.
Neutropenia
O nadir neutrofílico ocorreu com uma média de 7 dias após a administração de docetaxel, porém este intervalo pode ser menor em pacientes extensivamente pré-tratados. Deve-se realiza monitorização frequente do hemograma completo de todos os pacientes que estejam recebendo tratamento com docetaxel. Os pacientes devem ser novamente tratados com docetaxel somente quando a contagem de neutrófilos retomar um nível >1.500 células/mm3 (ver item POSOLOGIA E INSTRUÇÕES DE PREPARO).
Nos pacientes tratados com docetaxel em associação com cisplatina e 5-fluorouracil (TCF) ocorreram neutropenia febril e/ou infecção neutropênica nos índices mais baixos quando pacientes receberam G-CSF profilático. Os pacientes tratados com TCF devem receber G-CSF profilático para aliviar o risco de neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada ou infecção neutropênica). Os pacientes recebendo TCF devem ser rigorosamente monitorizados.
Reações cutâneas
Observou-se eritema cutâneo localizado nas extremidades (palma das mãos e planta dos pés), com edema seguido por descamação.
Sistema nervoso
O desenvolvimento de sinais e/ou sintomas de neurotoxicidade periférica severa tem sido observado e requer uma redução de dose (ver item POSOLOGIA E INSTRUÇÕES DE PREPARO).
Toxicidade Cardíaca
Foi observada insuficiência cardíaca em pacientes que receberam a associação de docetaxel e trastuzumab, particularmente após quimioterapia contendo antraciclina (doxorrubicina ou epirrubicina). Isto pôde ser moderado a grave e foi associado com morte (ver item Reações Adversas).
Leucemia
Em pacientes tratados com docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida (TAC), o risco de mielodisplasia tardia ou leucemia mielóide requer acompanhamento hematológico (ver item Reações Adversas).
• Risco de uso por via de administração não recomendada.
Não há estudos dos efeitos de docetaxel administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente pela via intravenosa.
Gravidez
Docetaxel mostrou ser embriotóxico e fetotóxico em coelhos e ratos; além de reduzir a fertilidade de ratos. Docetaxel pode causar dano fetal quando administrado a mulheres grávidas. Portanto, docetaxel não deve ser utilizado durante a gravidez. Mulheres em idade fértil que estejam em tratamento com docetaxel devem ser aconselhadas a evitarem a gravidez e a informarem imediatamente o médico caso isto ocorra.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Categoria de risco na gravidez: categoria D.
Lactação
Não se sabe se docetaxel é excretado no leite materno. Devido às potenciais reações adversas do docetaxel em lactantes, a amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com docetaxel.
EM IDOSOS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Pacientes idosos
Uma análise de dados de segurança em pacientes com 60 anos de idade ou mais tratados com a associação docetaxel + capecitabina mostraram um aumento na incidência de eventos adversos grau 3 e 4 relacionados ao tratamento, eventos adversos sérios relacionados ao tratamento e exclusão precoce do tratamento foram devido aos eventos adversos comparados aos de pacientes com menos de 60 anos de idade.
De 333 pacientes tratados com docetaxel a cada 3 semanas no estudo de câncer de próstata (TAX 327), 209 pacientes tinham 65 anos de idade ou mais e 68 pacientes tinham mais que 75 anos.
Não foram identificadas diferenças na eficácia entre pacientes idosos e mais jovens. Em pacientes tratados com docetaxel a cada 3 semanas, a incidência de anemia, infecção, alterações nas unhas, anorexia, perda de peso ocorreu em proporção >10% maior que em pacientes com 65 anos ou mais comparados a pacientes mais jovens.
Dentre os 221 pacientes tratados com docetaxel em associação com cisplatina e 5-fluorouracil no estudo do câncer gástrico (TAX325), 54 tinham 65 anos de idade ou mais e 2 pacientes tinham mais de 75 anos de idade. Neste estudo, o número de pacientes que tinham 65 anos de idade ou mais foi insuficiente para determinar se eles reagem diferentemente dos pacientes mais jovens. Entretanto, a incidência de eventos adversos sérios foi mais elevado nos pacientes idosos comparado aos pacientes mais jovens. A incidência dos seguintes eventos adversos (todos os graus): letargia, estomatite, diarreia, neutropenia febril/infecção neutropênica ocorreram nos valores ? 10% mais elevado em pacientes que tinham 65 anos de idade ou mais comparado aos pacientes mais jovens.
Os pacientes idosos tratados com TCF devem ser rigorosamente monitorizados.
Outros grupos de risco
Retenção hídrica
Pacientes com retenção hídrica severa como efusão pleural, efusão pericárdica e ascite devem ser rigorosamente monitorizados.
Pacientes com insuficiência hepática
Pacientes tratados com 100 mg/m2 de docetaxel em monoterapia, com níveis plasmáticos de transaminases (TGP e/ou TGO) >1,5 vezes o limite superior da normalidade simultaneamente a níveis plasmáticos de fosfatase alcalina >2,5 vezes o limite superior da normalidade, apresentam maior risco de desenvolver reações adversas severas como toxicidade fatal incluindo sépsis e hemorragia gastrintestinal, neutropenia febril, infecções, trombocitopenia, estomatite e astenia. A dose recomendada de docetaxel em pacientes com níveis elevados nos parâmetros de função hepática é de 75 mg/m2. Deve-se realizar monitorização da função hepática no estado basal e antes do início de cada ciclo.
Em pacientes com níveis plasmáticos de bilirrubina maiores que o limite superior da normalidade e/ou TGP e TGO >3,5 vezes o limite superior da normalidade, simultaneamente aos níveis plasmáticos de fosfatase alcalina >6 vezes o limite superior da normalidade, não se recomenda a realização de ajuste posológico e docetaxel não deve ser utilizado, salvo se estritamente indicado.
Não existem dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática tratados com docetaxel em associação.
Um corticosteróide oral (veja abaixo para câncer de próstata), como 16 mg/dia (por exemplo: 8 mg, 2 vezes ao dia) de dexametasona durante 3 dias, com início no dia anterior à administração de docetaxel, a menos que contraindicado, pode reduzir a incidência e a gravidade da retenção de fluídos, assim como a gravidade das reações de hipersensibilidade.
O regime de pré-tratamento para câncer de próstata é dexametasona oral 8 mg, 12 horas, 3 horas e 1 hora antes da infusão de docetaxel.
Para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama operável de nódulo-positivo: Na análise de acompanhamento de 55 meses do estudo clínico TAX 316, o hazard ratio (HR) para período livre de doença de TAC comparado com FAC foi de 0,72 (IC = 0,59 - 0,88; p=0,0010) para a população global do estudo. Na análise de subgrupos nas pacientes com 1 a 3 linfonodos acometidos, o HR foi de 0,61 (IC = 0,46 - 0,82; p=0,0009), enquanto que para 4 nódulos ou mais, o HR foi de 0,82 (IC = 0,63 - 1,08; p=0,1629). Pacientes com 4 nódulos ou mais: O efeito benéfico de TAC não foi provado em pacientes com 4 nódulos ou mais (37% da população), embora tenha sido observada uma redução de 18% do risco de recidiva neste grupo de pacientes. O benefício de TAC nessas pacientes não foi inteiramente definido após o acompanhamento de 55 meses do estudo TAX 316.
Reações de hipersensibilidade
Os pacientes devem ser rigorosamente observados quanto à ocorrência de reações de hipersensibilidade, especialmente durante a primeira e a segunda infusões. Podem ocorrer reações de hipersensibilidade minutos após o início da infusão de docetaxel, sendo que devem estar disponíveis recursos para o tratamento da hipotensão e broncoespasmo. Reações severas, tais como hipotensão, broncoespasmo ou exantema/eritema generalizados, requerem a interrupção imediata do tratamento com docetaxel e o emprego de terapia apropriada. Pacientes que desenvolveram reações de hipersensibilidade severa não devem ser re-tratados com docetaxel.
Neutropenia
O nadir neutrofílico ocorreu com uma média de 7 dias após a administração de docetaxel, porém este intervalo pode ser menor em pacientes extensivamente pré-tratados. Deve-se realiza monitorização frequente do hemograma completo de todos os pacientes que estejam recebendo tratamento com docetaxel. Os pacientes devem ser novamente tratados com docetaxel somente quando a contagem de neutrófilos retomar um nível >1.500 células/mm3 (ver item POSOLOGIA E INSTRUÇÕES DE PREPARO).
Nos pacientes tratados com docetaxel em associação com cisplatina e 5-fluorouracil (TCF) ocorreram neutropenia febril e/ou infecção neutropênica nos índices mais baixos quando pacientes receberam G-CSF profilático. Os pacientes tratados com TCF devem receber G-CSF profilático para aliviar o risco de neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada ou infecção neutropênica). Os pacientes recebendo TCF devem ser rigorosamente monitorizados.
Reações cutâneas
Observou-se eritema cutâneo localizado nas extremidades (palma das mãos e planta dos pés), com edema seguido por descamação.
Sistema nervoso
O desenvolvimento de sinais e/ou sintomas de neurotoxicidade periférica severa tem sido observado e requer uma redução de dose (ver item POSOLOGIA E INSTRUÇÕES DE PREPARO).
Toxicidade Cardíaca
Foi observada insuficiência cardíaca em pacientes que receberam a associação de docetaxel e trastuzumab, particularmente após quimioterapia contendo antraciclina (doxorrubicina ou epirrubicina). Isto pôde ser moderado a grave e foi associado com morte (ver item Reações Adversas).
Leucemia
Em pacientes tratados com docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida (TAC), o risco de mielodisplasia tardia ou leucemia mielóide requer acompanhamento hematológico (ver item Reações Adversas).
• Risco de uso por via de administração não recomendada.
Não há estudos dos efeitos de docetaxel administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente pela via intravenosa.
Gravidez
Docetaxel mostrou ser embriotóxico e fetotóxico em coelhos e ratos; além de reduzir a fertilidade de ratos. Docetaxel pode causar dano fetal quando administrado a mulheres grávidas. Portanto, docetaxel não deve ser utilizado durante a gravidez. Mulheres em idade fértil que estejam em tratamento com docetaxel devem ser aconselhadas a evitarem a gravidez e a informarem imediatamente o médico caso isto ocorra.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Categoria de risco na gravidez: categoria D.
Lactação
Não se sabe se docetaxel é excretado no leite materno. Devido às potenciais reações adversas do docetaxel em lactantes, a amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com docetaxel.
EM IDOSOS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Pacientes idosos
Uma análise de dados de segurança em pacientes com 60 anos de idade ou mais tratados com a associação docetaxel + capecitabina mostraram um aumento na incidência de eventos adversos grau 3 e 4 relacionados ao tratamento, eventos adversos sérios relacionados ao tratamento e exclusão precoce do tratamento foram devido aos eventos adversos comparados aos de pacientes com menos de 60 anos de idade.
De 333 pacientes tratados com docetaxel a cada 3 semanas no estudo de câncer de próstata (TAX 327), 209 pacientes tinham 65 anos de idade ou mais e 68 pacientes tinham mais que 75 anos.
Não foram identificadas diferenças na eficácia entre pacientes idosos e mais jovens. Em pacientes tratados com docetaxel a cada 3 semanas, a incidência de anemia, infecção, alterações nas unhas, anorexia, perda de peso ocorreu em proporção >10% maior que em pacientes com 65 anos ou mais comparados a pacientes mais jovens.
Dentre os 221 pacientes tratados com docetaxel em associação com cisplatina e 5-fluorouracil no estudo do câncer gástrico (TAX325), 54 tinham 65 anos de idade ou mais e 2 pacientes tinham mais de 75 anos de idade. Neste estudo, o número de pacientes que tinham 65 anos de idade ou mais foi insuficiente para determinar se eles reagem diferentemente dos pacientes mais jovens. Entretanto, a incidência de eventos adversos sérios foi mais elevado nos pacientes idosos comparado aos pacientes mais jovens. A incidência dos seguintes eventos adversos (todos os graus): letargia, estomatite, diarreia, neutropenia febril/infecção neutropênica ocorreram nos valores ? 10% mais elevado em pacientes que tinham 65 anos de idade ou mais comparado aos pacientes mais jovens.
Os pacientes idosos tratados com TCF devem ser rigorosamente monitorizados.
Outros grupos de risco
Retenção hídrica
Pacientes com retenção hídrica severa como efusão pleural, efusão pericárdica e ascite devem ser rigorosamente monitorizados.
Pacientes com insuficiência hepática
Pacientes tratados com 100 mg/m2 de docetaxel em monoterapia, com níveis plasmáticos de transaminases (TGP e/ou TGO) >1,5 vezes o limite superior da normalidade simultaneamente a níveis plasmáticos de fosfatase alcalina >2,5 vezes o limite superior da normalidade, apresentam maior risco de desenvolver reações adversas severas como toxicidade fatal incluindo sépsis e hemorragia gastrintestinal, neutropenia febril, infecções, trombocitopenia, estomatite e astenia. A dose recomendada de docetaxel em pacientes com níveis elevados nos parâmetros de função hepática é de 75 mg/m2. Deve-se realizar monitorização da função hepática no estado basal e antes do início de cada ciclo.
Em pacientes com níveis plasmáticos de bilirrubina maiores que o limite superior da normalidade e/ou TGP e TGO >3,5 vezes o limite superior da normalidade, simultaneamente aos níveis plasmáticos de fosfatase alcalina >6 vezes o limite superior da normalidade, não se recomenda a realização de ajuste posológico e docetaxel não deve ser utilizado, salvo se estritamente indicado.
Não existem dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática tratados com docetaxel em associação.
Resultados de eficácia
Câncer de mama
Docetaxel em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida
Dados de um estudo randomizado, aberto, multicêntrico suportam o uso de docetaxel para o tratamento adjuvante nas pacientes com câncer de mama operável de nódulo-positivo e KPS ? 80%.
Após a estratificação de acordo com o número de nódulos linfáticos positivos (1-3, 4+), 1491 pacientes foram randomizadas para receber tanto docetaxel 75 mg/m2, administrado 1 hora após doxorrubicina 50 mg/m2 e ciclofosfamida 500 mg/m2 (braço TAC) ou doxorrubicina 50 mg/m2 seguida de fluorouracil 500 mg/m2 e ciclofosfamida 500 mg/m2 (braço FAC). Ambos os regimes foram administrados uma vez a cada 3 semanas durante 6 ciclos. Docetaxel foi administrado por infusão de 1 hora, todos os outros fármacos foram administrados por bolus IV no 1° dia. Administrou-se G-CSF como profilaxia secundária nas pacientes que apresentaram neutropenia febril, neutropenia prolongada ou infecção neutropênica. Em ambos os braços, após o último ciclo de quimioterapia, as pacientes com receptores estrógeno e/ou progesterona positivos receberam diariamente tamoxifeno 20 mg durante 5 anos. A terapia de radiação adjuvante foi prescrita de acordo com os guias das instituições participantes e foi administrada a 69% das pacientes que receberam TAC e 72% das pacientes que receberam FAC.
Foi realizada uma análise interina com uma média de seguimento de 55 meses. Foi demonstrada uma sobrevida livre de enfermidade significativamente mais ampla para o braço TAC comparado com o braço FAC. As pacientes tratadas com TAC apresentaram uma redução de 28% no risco de recidiva comparado com aquelas pacientes tratadas com FAC (HR=0,72; 95% CI (0,59-0,88) p=0,001). A sobrevida geral também foi significativamente maior no braço TAC com as pacientes tratadas com TAC que apresentaram uma redução de 30% no risco de morte comparado ao FAC (nível de risco=0,70; 95% CI (0,53-0,91), p=0,008).
Foram analisados subconjuntos de pacientes de acordo com os fatores de prognóstico maiores definidos em perspectiva (veja tabela abaixo):
O efeito benéfico de TAC foi observado em ambas as pacientes com receptores hormonais positivo e negativo.
Docetaxel em associação com doxorrubicina
Um grande estudo fase III randomizado, envolvendo 429 pacientes com doença metastática não tratados previamente, foi realizado com doxorrubicina (50 mg/m2) em associação com docetaxel (75 mg/m2) (grupo AT) versus doxorrubicina (60 mg/m2) em associação com ciclofosfamida (600 mg/m2) (grupo AC). Ambos os regimes foram administrados uma vez a cada 3 semanas.
• Tempo para progressão foi significativamente mais prolongado no grupo do docetaxel comparado ao grupo controle, p = 0,0138.
• O índice de resposta geral foi significativamente maior no grupo do docetaxel (59,3%) comparado ao grupo controle (46,5%), p=0,009.
• Falha do tempo de tratamento foi significativamente mais prolongada no grupo do docetaxel em comparação ao grupo controle, p = 0,0479.
Neste estudo, o grupo AT demonstrou maior incidência de neutropenia severa (90% contra 68,6%), neutropenia febril (33,3 % contra 10%), infecção (8% contra 2,4%), diarréia (7,5% contra 1,4%), astenia (8,5% contra 2,4%) e dor (2,8% contra 0%) comparado ao grupo AC. Por outro lado, o grupo AC demonstrou maior incidência de anemia severa (15,8% contra 8,5%) do que o grupo AT, e ainda, maior incidência de toxicidade cardíaca severa sem alcançar o nível de significância estatística: insuficiência cardíaca congestiva (3,8% contra 2,8%), diminuição da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) absoluto >20% (13,1% contra 6,1%), diminuição da LVEF absoluto >30% (6,2% contra 1,1%). Morte por toxicidade ocorreu em 1 paciente no grupo AT (insuficiência cardíaca congestiva) e em 4 pacientes no grupo AC (1 devido a choque séptico e 3 devido à insuficiência cardíaca congestiva).
Em ambos os grupos, a qualidade de vida avaliada pelo questionário EORTC foi comparável e estável durante o tratamento e acompanhamento após o término.
• Em pacientes que falharam à agentes alquilantes, docetaxel foi comparado à doxorrubicina (75 mg/m2 a cada 3 semanas);
- tempo de sobrevida geral: docetaxel 15 meses versus 14 meses, p =0,38
- tempo de progressão: docetaxel 27 semanas versus 23 semanas, p=0,54
- índice de resposta: docetaxel 52% versus 37%, p=0,01
- tempo de resposta: docetaxel 12 semanas versus 23 semanas, p=0,007.
Três pacientes tratados com docetaxel (2%) descontinuaram o tratamento devido à retenção de fluídos, enquanto que 15 pacientes tratados com doxorrubicina (9%) descontinuaram devido à toxicidade cardíaca (3 insuficientes cardíacos congestivos).
• Em pacientes que falharam à antraciclina, docetaxel foi comparado à associação de mitomicina C e vinblastina (12 mg/m2 a cada 6 semanas e 6 mg/ m2 a cada 3 semanas):
- tempo de sobrevida geral: docetaxel 11 meses versus 9 meses, p =0,01,
- tempo de progressão: docetaxel 19 semanas versus 11 semanas, p=0,0004,
- índice de resposta: docetaxel 33% versus 12%, p=0,0001
Um estudo de fase III aberto, multicêntrico, randomizado foi conduzido para comparar docetaxel e paclitaxel no tratamento do câncer de mama avançado nas pacientes cuja terapia prévia deveria ter incluído uma antraciclina. Um total de 449 pacientes foram randomizadas para receberem ou docetaxel 100 mg/m2 com 1 hora de infusão ou paclitaxel 175 mg/m2 com 3 horas de infusão.
Ambos regimes foram administrados a cada 3 semanas. Os resultados de eficácia estão descritos na tabela a seguir.
Os eventos adversos mais frequentes relatados para docetaxel foram neutropenia, neutropenia febril, distúrbios gastrintestinais, distúrbios neurológicos, astenia e retenção de fluido. Foram observados mais eventos de grau 3 ou 4 para docetaxel (55,4%) comparado a paclitaxel (23,0%).
Não foram relatadas toxicidades inesperadas para docetaxel.
Durante estes estudos fase III, o perfil de segurança de docetaxel foi consistente com o perfil de segurança observado nos estudos fase II.
Docetaxel em associação com capecitabina:
Dados a partir de um estudo clínico fase III controlado, randomizado, multicêntrico suportam o uso de docetaxel em associação com capecitabina para o tratamento de pacientes com câncer de mama localmente avançado ou metastático após falha de quimioterapia citotóxica, incluindo uma antraciclina. Neste estudo, 255 pacientes foram randomizados para tratamento com docetaxel (75 mg/m2 por infusão intravenosa de 1 hora a cada 3 semanas) e capecitabina (1250 mg/m2 2 vezes ao dia por 2 semanas seguidas por um intervalo de 1 semana). Foram randomizados 256 pacientes para o tratamento com docetaxel em monoterapia (100 mg/m2 por infusão intravenosa de 1 hora a cada 3 semanas). A sobrevida foi superior no grupo da associação docetaxel + capecitabina (p=0,0126). Sobrevida média foi de 442 dias (docetaxel + capecitabina) comparada à 352 dias (docetaxel em monoterapia). O índice de resposta objetiva geral em toda população randomizada (avaliação do investigador) foi de 41,6% (docetaxel + capecitabina) comparado à 29,7% (docetaxel em monoterapia); p= 0,0058. Tempo para progressão da doença ou morte foi superior na associação docetaxel + capecitabina (p < 0,0001). O tempo médio para progressão foi 186 dias (docetaxel + capecitabina) comparado à 128 dias (docetaxel em monoterapia).
Docetaxel em associação com trastuzumab:
Foi estudada a associação de docetaxel com trastuzumab para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático cujos tumores "hiper-expressam" HER2 e que previamente não receberam quimioterapia para doença metastática. Cento e oitenta e seis pacientes receberam docetaxel (100 mg/m2) com ou sem trastuzumab; 60% das pacientes receberam anteriormente antraciclina - na quimioterapia adjuvante. Docetaxel mais trastuzumab foram eficazes em pacientes que receberam ou não anteriormente antraciclinas adjuvantes. O principal teste utilizado para determinar a positividade de HER2 neste estudo pivotal foi a imunohistoquímica (IHC). Uma minoria de pacientes foram testadas utilizando hibridação de fluorescência insitu(FISH). Neste estudo, 87% das pacientes apresentaram doença que foi IHC 3 + e 95% das pacientes apresentaram doença que foi IHC 3 + e/ou FISH positivo. Os resultados de eficácia estão resumidos na seguinte tabela:
Câncer de pulmão de não-pequenas células:
A eficácia e segurança de docetaxel administrado em pacientes que não receberam quimioterapia prévia ou com falha de quimioterapia prévia baseada em platina foram avaliadas em pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células local avançado ou metastático, não ressecado.
• Pacientes que não receberam quimioterapia prévia
Docetaxel em monoterapia: Foi feito um estudo fase III comparando docetaxel (a uma dose de 100 mg/m2 por infusão intravenosa de 1 hora, uma vez a cada 3 semanas) adicionado a melhor tratamento de suporte (BSC) versus melhor tratamento de suporte. Este estudo global multicêntrico incluiu 207 pacientes randomizados estratificados de acordo com a extensão da doença: doença local avançada não ressecada (estágio IIIb) versus doença metastática (estágio IV).
A sobrevida em geral foi significativamente mais prolongada em pacientes no grupo do docetaxel (p=0,026) comparada aos pacientes do grupo que recebeu apenas BSC. O índice de sobrevida de 1 ano foi de 25 % para docetaxel comparado a 16% para BSC.
O índice de resposta geral nos pacientes avaliáveis foi de 19,6% com uma duração média de resposta de 37,1 semanas.
O tempo de progressão geral foi significativamente mais prolongado (p < 0,001) em favor do docetaxel (média:12,7 semanas) comparado ao BSC (média: 8,9 semanas).
Outros parâmetros de benefícios clínicos:
Houve uma significativa melhora de benefício clínico nos pacientes tratados com docetaxel demonstrada por menos uso de radioterapia (p < 0,01), outras medicações para dor relacionadas à doença (p < 0,01): analgésicos morfínicos (p < 0,001) e analgésicos não morfínicos (p < 0,001).
A qualidade de vida avaliada no questionário EORTC QLQ-C30 mostrou uma tendência significantemente favorável ao docetaxel comparado ao BSC na função emocional (p=0,01), dor (p < 0,001) e dispnéia (p < 0,01).
Associação terapêutica com docetaxel em câncer de pulmão de não-pequenas células:
Em estudo fase III, 1218 pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células no estágio IIIB não ressecado ou IV e sem quimioterapia prévia foram randomizados para receber tanto docetaxel 75 mg/m2 por infusão de 1 hora seguido imediatamente por cisplatina (Cis) 75 mg/m2 por 30-60 minutos a cada 3 semanas, quanto docetaxel 75 mg/m2 por infusão de 1 hora seguido imediatamente por carboplatina (Cb) (AUC 6 mg/mL.min) por 30-60 minutos a cada 3 semanas ou vinorelbina (V) 25 mg/m2 administrado por 6-10 minutos nos dias 1, 8, 15, 22 seguido por Cis 100 mg/m2 administrado no dia 1 dos ciclos repetidos a cada 4 semanas. Os resultados mensurados incluíram sobrevida, índice de resposta e avaliações da qualidade de vida.
A combinação docetaxel + Cb mostrou atividade similar na sobrevida comparada à V + Cis, e é tolerável com incidências limitadas de náusea, vômito, anemia, neurotoxicidade, disfunção renal e baixa incidência na descontinuação devido aos eventos adversos.
Outros parâmetros de benefício clínico, tais como mudanças da pontuação para dor, classificação global de Qualidade de Vida (QoL) pelo EuroQoL-5D (EQ5D), Escala de Sintoma de Câncer de Pulmão (LCSS), e mudanças no status de desempenho e peso corporal consistentemente, indicaram benefícios para o grupo de docetaxel + Cis. Qualidade de vida global e os parâmetros de benefício clínicos foram melhorados no grupo de tratamento com docetaxel + Cb. Pacientes recebendo docetaxel + Cb demonstraram menos perda de peso severa (p < 0,001) e tiveram melhor status de desempenho (p < 0,001) que os pacientes da terapia controle, V + Cis. Os pacientes com docetaxel + Cb mostraram uma significativa melhora na resposta global da Escala de Sintomas de Câncer de Pulmão (LCSS) e EuroQoL-5D (EQ5D) comparada aos pacientes da terapia com V + Cis (análise longitudinal p= 0,016 e p < 0,001, respectivamente).
Tratamento com docetaxel após falha de quimioterapia com derivados de platina.
Seis estudos fase II foram realizados em pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células localmente avançado ou metastático. Um total de 160 pacientes não recebeu quimioterapia prévia (não tratado previamente), e 88 pacientes receberam terapia prévia com derivados de platina (tratados previamente), que incluiu 37 pacientes que tiveram doença progressiva com terapia de platina (refratário à platina). Nestes estudos clínicos, Docetaxel foi administrado a uma dose de 100 mg/m2 por infusão de 1 hora a cada 3 semanas.
• Índice de resposta geral (ORR) para os pacientes avaliáveis não tratados previamente foi de 31%. Para os pacientes avaliáveis tratados previamente o ORR foi de 19%.
• Tempo de sobrevida médio para todos os pacientes não tratados ou tratados previamente foi de 9 e 8 meses, respectivamente.
• Duração média de resposta para os pacientes não tratados ou tratados previamente foi de 25 e 29 semanas, respectivamente.
• Tempo de progressão médio para ambos pacientes não tratados ou tratados previamente foi de 14 semanas.
Estudos fase III
Em um estudo multicêntrico fase III realizado no Estados Unidos, 373 pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células local avançado ou metastático, nos quais a quimioterapia prévia falhou, foram randomizados dentro dos três grupos de tratamento:
• docetaxel 100 mg/m2 (D/100) [n=125] por infusão IV de 1 hora a cada 3 semanas ou,
• docetaxel 75 mg/m2 (D/75) [n=125] por infusão IV de 1 hora a cada 3 semanas ou,
• de acordo com escolha do médico, tanto vinorelbina (30 mg/m2 [n=89] por infusão IV nos dias 1, 8 e 15 repetidos a 3 semanas), quanto ifosfamida (2 g/m2 [n=34] nos dias 1, 2 e 3 repetidos a cada 3 semanas).
Análise de sobrevida, incluindo todos pacientes, mas excluindo tempo de sobrevida após quimioterapia subsequente, mostra que o índice de sobrevida de 1 ano é maior em cada grupo do docetaxel (32%) comparado à 10% no grupo controle de vinorelbina (V) ou isofosfamida (I). Entre os pacientes que foram acompanhados por no mínimo 1 ano antes de quimioterapia subsequente, a sobrevida de 1 ano foi significativamente diferente a favor do grupo do docetaxel (16% com vida) comparado ao grupo V ou I (5% com vida) [p=0,023].
Índice de resposta para o grupo D/100 foi significativo e estatisticamente maior que o grupo controle V/I na avaliação dos pacientes analisáveis (11,9% versus 1,0%; p=0,001). No grupo D/75, o índice de resposta foi também significativo e estatisticamente maior que o grupo controle V/I (7,5% versus 1,0%; p=0,036). Estes resultados foram ambos confirmados na população ITT (intenção de tratamento). Os grupos de docetaxel associado tiveram um aumento estatisticamente significativo do índice de resposta que o grupo controle V/I (p=0,003) e foi confirmado na população ITT.
O tempo para progressão geral (TTP) nos pacientes avaliáveis foi significativamente mais prolongado para o grupo D/100 comparado ao grupo controle V/I (8,4 versus 7,6 semanas, p=0,020). TTP foi mais prolongado na população D/75 comparado ao grupo controle V/I (8,1 versus 7,6 semanas, p=0,09). TTP nos pacientes avaliáveis do grupo de docetaxel associado foi significativamente mais prolongado que o grupo de tratamento com V/I (p=0,031). Estes resultados foram confirmados na população ITT.
Qualidade de vida (QoL): A Escala de Sintoma de Câncer de Pulmão (LCSS), um instrumento de qualidade de Vida específico para câncer de pulmão, foi utilizada para avaliar a Qualidade de Vida dos pacientes deste estudo. Houve uma diferença significante na QoL no grupo D/100 comparado ao grupo tratado com V/I (p < 0,05) com relação à pontuação total dos pacientes, fadiga, sintomas do câncer de pulmão e pontuação total observada. Para respondedores ou pacientes com estabilização da doença enquanto em tratamento, há uma evidente melhora na QoL em ambos D/100 e D/75.
Em um segundo estudo multicêntrico fase III, 204 pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células local avançado ou metastático, nos quais a quimioterapia prévia falhou, foram randomizados dentro de dois grupos de tratamento:
• Docetaxel 100 [n=49] ou 75 [n=55] mg/m2 de infusão intravenosa de 1 hora a cada 3 semanas comparado a.
• Melhor tratamento de suporte (BSC) [n=100].
A sobrevida média foi de 7,2 meses para os pacientes tratados com docetaxel associado comparado à 4,6 meses para os pacientes que receberam tratamento de suporte (p=0,14). No entanto, nos pacientes tratados com docetaxel a 75 mg/m2, a sobrevida geral foi significativamente mais prolongada (p=0,016) em favor do grupo do docetaxel, comparado ao grupo BSC, com sobrevida média de 9 meses versus 4,6 meses, respectivamente. A sobrevida de 1 ano foi também significativamente mais prolongada (p=0,016) com docetaxel (40%) comparada ao grupo BSC (16%).
O tempo para progressão médio foi significativamente mais prolongado (p < 0,001) em pacientes tratados com docetaxel associado (média: 10,6 semanas) comparado ao BSC (média: 6,7 semanas).
E foi também significativamente mais prolongado no sub-grupo de pacientes tratados com docetaxel a 75 ou 100 mg/m2.
O índice de resposta geral foi 7,6% nos pacientes avaliáveis, e a duração de resposta média foi de 26,1 semanas.
Outros parâmetros de benefícios clínicos: Houve menos uso de analgésicos morfínicos (p < 0,01), analgésicos não-morfínicos (p < 0,01), outras medicações relacionadas à doença (p=0,06) e radioterapia (p < 0,01) em pacientes tratados com docetaxel a 75 mg/m2 comparado àqueles que receberam BSC. Resultados similares foram também observados nas doses de docetaxel associado comparado ao BSC.
Qualidade de vida avaliado pelo LCSS mostrou uma tendência favorável ao docetaxel, especialmente na classificação da dor pelo paciente e na classificação da fadiga e dor pelo observador.
Câncer de ovário
Dados clínicos de suporte:
Docetaxel foi avaliado em cinco estudos clínicos fase II em pacientes que foram diagnosticados com câncer ovariano epitelial avançado e que houve falha no tratamento prévio com cisplatina e/ou carboplatina. Estes pacientes (n=281) receberam docetaxel 100 mg/m2 por infusão de 1 hora a cada três semanas.
• Índice de resposta geral foi 26,7% com um índice de resposta completo de 5,7%.
• A sobrevida média variou de 11,2 a 11,9 meses.
• O perfil de reações adversas para estes 281 pacientes é similar a populações maiores estudadas para câncer de mama metastático.
Câncer de próstata
A segurança e eficácia de docetaxel em associação com prednisona ou prednisolona com câncer de próstata metastático androgênio independente (refratário a hormônio) foram avaliadas em um estudo fase III multicêntrico randomizado. Um total de 1006 pacientes com KPS >60 foram randomizados nos seguintes grupos de tratamento:
• docetaxel 75 mg/m2 a cada 3 semanas para 10 ciclos.
• docetaxel 30 mg/m2 administrado semanalmente nas 5 primeiras semanas em um ciclo de 6 semanas por 5 ciclos.
• Mitoxantrona 12 mg/m2 a cada 3 semanas por 10 ciclos.
Todos os 3 regimes foram administrados em associação com 5 mg de prednisona ou prednisolona 2 vezes ao dia, continuamente.
Pacientes que receberam docetaxel a cada três semanas demonstraram significativo prolongamento da sobrevida geral comparada àqueles tratados com mitoxantrona. O aumento na sobrevida observado no grupo semanal de docetaxel não foi estatisticamente significativo comparado ao grupo controle mitoxantrona. A eficácia no "endpoint" para o grupo de docetaxel comparado ao grupo controle está resumida na tabela abaixo:
Outros parâmetros para benefícios clínicos
Nenhuma diferença estatística foi observada entre os grupos de tratamento para Qualidade de Vida Geral.
Adenocarcinoma gástrico
Um estudo randomizado, aberto, multicêntrico foi conduzido para avaliação de segurança e de eficácia de docetaxel para o tratamento de pacientes com adenocarcinoma gástrico avançado, incluindo adenocarcinoma da junção gastroesofágica, que não receberam quimioterapia prévia para a doença metastática. Um total de 445 pacientes com KPS >70 foram tratados com docetaxel (T) (75 mg/m2 no dia 1) em combinação com cisplatina (C) (75 mg/m2 no dia 1) e 5-fluorouracil (F) (750 mg/m2 por dia por 5 dias) ou cisplatina (100 mg/m2 no dia 1) e 5-fluorouracil (1000 mg/m2 por dia por 5 dias). A extensão de um ciclo de tratamento foi de 3 semanas para o braço TCF e de 4 semanas para o braço CF. O número médio de ciclos administrados por paciente foi 6 (com uma variação de 1- 16) para o braço TCF comparado a 4 (com uma variação de 1-12) para o braço CF. O tempo para progressão (TTP) foi o endpointprimário. O risco de redução da progressão foi 32,1% e foi associado com um TTP mais longo significativamente (p=0,0004) a favor do braço TCF. A sobrevida global também foi significativamente mais longa (p=0,0201) a favor do braço TCF com um risco de redução de mortalidade de 22,7%. Os resultados de eficácia estão resumidos na tabela seguinte:
As análises de subgrupos através da idade, sexo e raça favoreceram de forma constante o braço TCF comparado ao braço CF.
No geral, a qualidade de vida (QoL) e os resultados do benefício clínico indicaram de forma constante melhora a favor do braço TCF. Os pacientes tratados com TCF apresentaram um tempo mais longo para a deterioração definitiva de 5% do estado de saúde global no questionário QLQ-C30 (p=0,0121) e um tempo mais longo para a piora definitiva do estado de desempenho de Karnofsky (p=0,0088) comparado aos pacientes tratados com CF.
Docetaxel em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida
Dados de um estudo randomizado, aberto, multicêntrico suportam o uso de docetaxel para o tratamento adjuvante nas pacientes com câncer de mama operável de nódulo-positivo e KPS ? 80%.
Após a estratificação de acordo com o número de nódulos linfáticos positivos (1-3, 4+), 1491 pacientes foram randomizadas para receber tanto docetaxel 75 mg/m2, administrado 1 hora após doxorrubicina 50 mg/m2 e ciclofosfamida 500 mg/m2 (braço TAC) ou doxorrubicina 50 mg/m2 seguida de fluorouracil 500 mg/m2 e ciclofosfamida 500 mg/m2 (braço FAC). Ambos os regimes foram administrados uma vez a cada 3 semanas durante 6 ciclos. Docetaxel foi administrado por infusão de 1 hora, todos os outros fármacos foram administrados por bolus IV no 1° dia. Administrou-se G-CSF como profilaxia secundária nas pacientes que apresentaram neutropenia febril, neutropenia prolongada ou infecção neutropênica. Em ambos os braços, após o último ciclo de quimioterapia, as pacientes com receptores estrógeno e/ou progesterona positivos receberam diariamente tamoxifeno 20 mg durante 5 anos. A terapia de radiação adjuvante foi prescrita de acordo com os guias das instituições participantes e foi administrada a 69% das pacientes que receberam TAC e 72% das pacientes que receberam FAC.
Foi realizada uma análise interina com uma média de seguimento de 55 meses. Foi demonstrada uma sobrevida livre de enfermidade significativamente mais ampla para o braço TAC comparado com o braço FAC. As pacientes tratadas com TAC apresentaram uma redução de 28% no risco de recidiva comparado com aquelas pacientes tratadas com FAC (HR=0,72; 95% CI (0,59-0,88) p=0,001). A sobrevida geral também foi significativamente maior no braço TAC com as pacientes tratadas com TAC que apresentaram uma redução de 30% no risco de morte comparado ao FAC (nível de risco=0,70; 95% CI (0,53-0,91), p=0,008).
Foram analisados subconjuntos de pacientes de acordo com os fatores de prognóstico maiores definidos em perspectiva (veja tabela abaixo):
O efeito benéfico de TAC foi observado em ambas as pacientes com receptores hormonais positivo e negativo.
Docetaxel em associação com doxorrubicina
Um grande estudo fase III randomizado, envolvendo 429 pacientes com doença metastática não tratados previamente, foi realizado com doxorrubicina (50 mg/m2) em associação com docetaxel (75 mg/m2) (grupo AT) versus doxorrubicina (60 mg/m2) em associação com ciclofosfamida (600 mg/m2) (grupo AC). Ambos os regimes foram administrados uma vez a cada 3 semanas.
• Tempo para progressão foi significativamente mais prolongado no grupo do docetaxel comparado ao grupo controle, p = 0,0138.
• O índice de resposta geral foi significativamente maior no grupo do docetaxel (59,3%) comparado ao grupo controle (46,5%), p=0,009.
• Falha do tempo de tratamento foi significativamente mais prolongada no grupo do docetaxel em comparação ao grupo controle, p = 0,0479.
Neste estudo, o grupo AT demonstrou maior incidência de neutropenia severa (90% contra 68,6%), neutropenia febril (33,3 % contra 10%), infecção (8% contra 2,4%), diarréia (7,5% contra 1,4%), astenia (8,5% contra 2,4%) e dor (2,8% contra 0%) comparado ao grupo AC. Por outro lado, o grupo AC demonstrou maior incidência de anemia severa (15,8% contra 8,5%) do que o grupo AT, e ainda, maior incidência de toxicidade cardíaca severa sem alcançar o nível de significância estatística: insuficiência cardíaca congestiva (3,8% contra 2,8%), diminuição da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) absoluto >20% (13,1% contra 6,1%), diminuição da LVEF absoluto >30% (6,2% contra 1,1%). Morte por toxicidade ocorreu em 1 paciente no grupo AT (insuficiência cardíaca congestiva) e em 4 pacientes no grupo AC (1 devido a choque séptico e 3 devido à insuficiência cardíaca congestiva).
Em ambos os grupos, a qualidade de vida avaliada pelo questionário EORTC foi comparável e estável durante o tratamento e acompanhamento após o término.
• Em pacientes que falharam à agentes alquilantes, docetaxel foi comparado à doxorrubicina (75 mg/m2 a cada 3 semanas);
- tempo de sobrevida geral: docetaxel 15 meses versus 14 meses, p =0,38
- tempo de progressão: docetaxel 27 semanas versus 23 semanas, p=0,54
- índice de resposta: docetaxel 52% versus 37%, p=0,01
- tempo de resposta: docetaxel 12 semanas versus 23 semanas, p=0,007.
Três pacientes tratados com docetaxel (2%) descontinuaram o tratamento devido à retenção de fluídos, enquanto que 15 pacientes tratados com doxorrubicina (9%) descontinuaram devido à toxicidade cardíaca (3 insuficientes cardíacos congestivos).
• Em pacientes que falharam à antraciclina, docetaxel foi comparado à associação de mitomicina C e vinblastina (12 mg/m2 a cada 6 semanas e 6 mg/ m2 a cada 3 semanas):
- tempo de sobrevida geral: docetaxel 11 meses versus 9 meses, p =0,01,
- tempo de progressão: docetaxel 19 semanas versus 11 semanas, p=0,0004,
- índice de resposta: docetaxel 33% versus 12%, p=0,0001
Um estudo de fase III aberto, multicêntrico, randomizado foi conduzido para comparar docetaxel e paclitaxel no tratamento do câncer de mama avançado nas pacientes cuja terapia prévia deveria ter incluído uma antraciclina. Um total de 449 pacientes foram randomizadas para receberem ou docetaxel 100 mg/m2 com 1 hora de infusão ou paclitaxel 175 mg/m2 com 3 horas de infusão.
Ambos regimes foram administrados a cada 3 semanas. Os resultados de eficácia estão descritos na tabela a seguir.
Os eventos adversos mais frequentes relatados para docetaxel foram neutropenia, neutropenia febril, distúrbios gastrintestinais, distúrbios neurológicos, astenia e retenção de fluido. Foram observados mais eventos de grau 3 ou 4 para docetaxel (55,4%) comparado a paclitaxel (23,0%).
Não foram relatadas toxicidades inesperadas para docetaxel.
Durante estes estudos fase III, o perfil de segurança de docetaxel foi consistente com o perfil de segurança observado nos estudos fase II.
Docetaxel em associação com capecitabina:
Dados a partir de um estudo clínico fase III controlado, randomizado, multicêntrico suportam o uso de docetaxel em associação com capecitabina para o tratamento de pacientes com câncer de mama localmente avançado ou metastático após falha de quimioterapia citotóxica, incluindo uma antraciclina. Neste estudo, 255 pacientes foram randomizados para tratamento com docetaxel (75 mg/m2 por infusão intravenosa de 1 hora a cada 3 semanas) e capecitabina (1250 mg/m2 2 vezes ao dia por 2 semanas seguidas por um intervalo de 1 semana). Foram randomizados 256 pacientes para o tratamento com docetaxel em monoterapia (100 mg/m2 por infusão intravenosa de 1 hora a cada 3 semanas). A sobrevida foi superior no grupo da associação docetaxel + capecitabina (p=0,0126). Sobrevida média foi de 442 dias (docetaxel + capecitabina) comparada à 352 dias (docetaxel em monoterapia). O índice de resposta objetiva geral em toda população randomizada (avaliação do investigador) foi de 41,6% (docetaxel + capecitabina) comparado à 29,7% (docetaxel em monoterapia); p= 0,0058. Tempo para progressão da doença ou morte foi superior na associação docetaxel + capecitabina (p < 0,0001). O tempo médio para progressão foi 186 dias (docetaxel + capecitabina) comparado à 128 dias (docetaxel em monoterapia).
Docetaxel em associação com trastuzumab:
Foi estudada a associação de docetaxel com trastuzumab para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático cujos tumores "hiper-expressam" HER2 e que previamente não receberam quimioterapia para doença metastática. Cento e oitenta e seis pacientes receberam docetaxel (100 mg/m2) com ou sem trastuzumab; 60% das pacientes receberam anteriormente antraciclina - na quimioterapia adjuvante. Docetaxel mais trastuzumab foram eficazes em pacientes que receberam ou não anteriormente antraciclinas adjuvantes. O principal teste utilizado para determinar a positividade de HER2 neste estudo pivotal foi a imunohistoquímica (IHC). Uma minoria de pacientes foram testadas utilizando hibridação de fluorescência insitu(FISH). Neste estudo, 87% das pacientes apresentaram doença que foi IHC 3 + e 95% das pacientes apresentaram doença que foi IHC 3 + e/ou FISH positivo. Os resultados de eficácia estão resumidos na seguinte tabela:
Câncer de pulmão de não-pequenas células:
A eficácia e segurança de docetaxel administrado em pacientes que não receberam quimioterapia prévia ou com falha de quimioterapia prévia baseada em platina foram avaliadas em pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células local avançado ou metastático, não ressecado.
• Pacientes que não receberam quimioterapia prévia
Docetaxel em monoterapia: Foi feito um estudo fase III comparando docetaxel (a uma dose de 100 mg/m2 por infusão intravenosa de 1 hora, uma vez a cada 3 semanas) adicionado a melhor tratamento de suporte (BSC) versus melhor tratamento de suporte. Este estudo global multicêntrico incluiu 207 pacientes randomizados estratificados de acordo com a extensão da doença: doença local avançada não ressecada (estágio IIIb) versus doença metastática (estágio IV).
A sobrevida em geral foi significativamente mais prolongada em pacientes no grupo do docetaxel (p=0,026) comparada aos pacientes do grupo que recebeu apenas BSC. O índice de sobrevida de 1 ano foi de 25 % para docetaxel comparado a 16% para BSC.
O índice de resposta geral nos pacientes avaliáveis foi de 19,6% com uma duração média de resposta de 37,1 semanas.
O tempo de progressão geral foi significativamente mais prolongado (p < 0,001) em favor do docetaxel (média:12,7 semanas) comparado ao BSC (média: 8,9 semanas).
Outros parâmetros de benefícios clínicos:
Houve uma significativa melhora de benefício clínico nos pacientes tratados com docetaxel demonstrada por menos uso de radioterapia (p < 0,01), outras medicações para dor relacionadas à doença (p < 0,01): analgésicos morfínicos (p < 0,001) e analgésicos não morfínicos (p < 0,001).
A qualidade de vida avaliada no questionário EORTC QLQ-C30 mostrou uma tendência significantemente favorável ao docetaxel comparado ao BSC na função emocional (p=0,01), dor (p < 0,001) e dispnéia (p < 0,01).
Associação terapêutica com docetaxel em câncer de pulmão de não-pequenas células:
Em estudo fase III, 1218 pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células no estágio IIIB não ressecado ou IV e sem quimioterapia prévia foram randomizados para receber tanto docetaxel 75 mg/m2 por infusão de 1 hora seguido imediatamente por cisplatina (Cis) 75 mg/m2 por 30-60 minutos a cada 3 semanas, quanto docetaxel 75 mg/m2 por infusão de 1 hora seguido imediatamente por carboplatina (Cb) (AUC 6 mg/mL.min) por 30-60 minutos a cada 3 semanas ou vinorelbina (V) 25 mg/m2 administrado por 6-10 minutos nos dias 1, 8, 15, 22 seguido por Cis 100 mg/m2 administrado no dia 1 dos ciclos repetidos a cada 4 semanas. Os resultados mensurados incluíram sobrevida, índice de resposta e avaliações da qualidade de vida.
A combinação docetaxel + Cb mostrou atividade similar na sobrevida comparada à V + Cis, e é tolerável com incidências limitadas de náusea, vômito, anemia, neurotoxicidade, disfunção renal e baixa incidência na descontinuação devido aos eventos adversos.
Outros parâmetros de benefício clínico, tais como mudanças da pontuação para dor, classificação global de Qualidade de Vida (QoL) pelo EuroQoL-5D (EQ5D), Escala de Sintoma de Câncer de Pulmão (LCSS), e mudanças no status de desempenho e peso corporal consistentemente, indicaram benefícios para o grupo de docetaxel + Cis. Qualidade de vida global e os parâmetros de benefício clínicos foram melhorados no grupo de tratamento com docetaxel + Cb. Pacientes recebendo docetaxel + Cb demonstraram menos perda de peso severa (p < 0,001) e tiveram melhor status de desempenho (p < 0,001) que os pacientes da terapia controle, V + Cis. Os pacientes com docetaxel + Cb mostraram uma significativa melhora na resposta global da Escala de Sintomas de Câncer de Pulmão (LCSS) e EuroQoL-5D (EQ5D) comparada aos pacientes da terapia com V + Cis (análise longitudinal p= 0,016 e p < 0,001, respectivamente).
Tratamento com docetaxel após falha de quimioterapia com derivados de platina.
Seis estudos fase II foram realizados em pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células localmente avançado ou metastático. Um total de 160 pacientes não recebeu quimioterapia prévia (não tratado previamente), e 88 pacientes receberam terapia prévia com derivados de platina (tratados previamente), que incluiu 37 pacientes que tiveram doença progressiva com terapia de platina (refratário à platina). Nestes estudos clínicos, Docetaxel foi administrado a uma dose de 100 mg/m2 por infusão de 1 hora a cada 3 semanas.
• Índice de resposta geral (ORR) para os pacientes avaliáveis não tratados previamente foi de 31%. Para os pacientes avaliáveis tratados previamente o ORR foi de 19%.
• Tempo de sobrevida médio para todos os pacientes não tratados ou tratados previamente foi de 9 e 8 meses, respectivamente.
• Duração média de resposta para os pacientes não tratados ou tratados previamente foi de 25 e 29 semanas, respectivamente.
• Tempo de progressão médio para ambos pacientes não tratados ou tratados previamente foi de 14 semanas.
Estudos fase III
Em um estudo multicêntrico fase III realizado no Estados Unidos, 373 pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células local avançado ou metastático, nos quais a quimioterapia prévia falhou, foram randomizados dentro dos três grupos de tratamento:
• docetaxel 100 mg/m2 (D/100) [n=125] por infusão IV de 1 hora a cada 3 semanas ou,
• docetaxel 75 mg/m2 (D/75) [n=125] por infusão IV de 1 hora a cada 3 semanas ou,
• de acordo com escolha do médico, tanto vinorelbina (30 mg/m2 [n=89] por infusão IV nos dias 1, 8 e 15 repetidos a 3 semanas), quanto ifosfamida (2 g/m2 [n=34] nos dias 1, 2 e 3 repetidos a cada 3 semanas).
Análise de sobrevida, incluindo todos pacientes, mas excluindo tempo de sobrevida após quimioterapia subsequente, mostra que o índice de sobrevida de 1 ano é maior em cada grupo do docetaxel (32%) comparado à 10% no grupo controle de vinorelbina (V) ou isofosfamida (I). Entre os pacientes que foram acompanhados por no mínimo 1 ano antes de quimioterapia subsequente, a sobrevida de 1 ano foi significativamente diferente a favor do grupo do docetaxel (16% com vida) comparado ao grupo V ou I (5% com vida) [p=0,023].
Índice de resposta para o grupo D/100 foi significativo e estatisticamente maior que o grupo controle V/I na avaliação dos pacientes analisáveis (11,9% versus 1,0%; p=0,001). No grupo D/75, o índice de resposta foi também significativo e estatisticamente maior que o grupo controle V/I (7,5% versus 1,0%; p=0,036). Estes resultados foram ambos confirmados na população ITT (intenção de tratamento). Os grupos de docetaxel associado tiveram um aumento estatisticamente significativo do índice de resposta que o grupo controle V/I (p=0,003) e foi confirmado na população ITT.
O tempo para progressão geral (TTP) nos pacientes avaliáveis foi significativamente mais prolongado para o grupo D/100 comparado ao grupo controle V/I (8,4 versus 7,6 semanas, p=0,020). TTP foi mais prolongado na população D/75 comparado ao grupo controle V/I (8,1 versus 7,6 semanas, p=0,09). TTP nos pacientes avaliáveis do grupo de docetaxel associado foi significativamente mais prolongado que o grupo de tratamento com V/I (p=0,031). Estes resultados foram confirmados na população ITT.
Qualidade de vida (QoL): A Escala de Sintoma de Câncer de Pulmão (LCSS), um instrumento de qualidade de Vida específico para câncer de pulmão, foi utilizada para avaliar a Qualidade de Vida dos pacientes deste estudo. Houve uma diferença significante na QoL no grupo D/100 comparado ao grupo tratado com V/I (p < 0,05) com relação à pontuação total dos pacientes, fadiga, sintomas do câncer de pulmão e pontuação total observada. Para respondedores ou pacientes com estabilização da doença enquanto em tratamento, há uma evidente melhora na QoL em ambos D/100 e D/75.
Em um segundo estudo multicêntrico fase III, 204 pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células local avançado ou metastático, nos quais a quimioterapia prévia falhou, foram randomizados dentro de dois grupos de tratamento:
• Docetaxel 100 [n=49] ou 75 [n=55] mg/m2 de infusão intravenosa de 1 hora a cada 3 semanas comparado a.
• Melhor tratamento de suporte (BSC) [n=100].
A sobrevida média foi de 7,2 meses para os pacientes tratados com docetaxel associado comparado à 4,6 meses para os pacientes que receberam tratamento de suporte (p=0,14). No entanto, nos pacientes tratados com docetaxel a 75 mg/m2, a sobrevida geral foi significativamente mais prolongada (p=0,016) em favor do grupo do docetaxel, comparado ao grupo BSC, com sobrevida média de 9 meses versus 4,6 meses, respectivamente. A sobrevida de 1 ano foi também significativamente mais prolongada (p=0,016) com docetaxel (40%) comparada ao grupo BSC (16%).
O tempo para progressão médio foi significativamente mais prolongado (p < 0,001) em pacientes tratados com docetaxel associado (média: 10,6 semanas) comparado ao BSC (média: 6,7 semanas).
E foi também significativamente mais prolongado no sub-grupo de pacientes tratados com docetaxel a 75 ou 100 mg/m2.
O índice de resposta geral foi 7,6% nos pacientes avaliáveis, e a duração de resposta média foi de 26,1 semanas.
Outros parâmetros de benefícios clínicos: Houve menos uso de analgésicos morfínicos (p < 0,01), analgésicos não-morfínicos (p < 0,01), outras medicações relacionadas à doença (p=0,06) e radioterapia (p < 0,01) em pacientes tratados com docetaxel a 75 mg/m2 comparado àqueles que receberam BSC. Resultados similares foram também observados nas doses de docetaxel associado comparado ao BSC.
Qualidade de vida avaliado pelo LCSS mostrou uma tendência favorável ao docetaxel, especialmente na classificação da dor pelo paciente e na classificação da fadiga e dor pelo observador.
Câncer de ovário
Dados clínicos de suporte:
Docetaxel foi avaliado em cinco estudos clínicos fase II em pacientes que foram diagnosticados com câncer ovariano epitelial avançado e que houve falha no tratamento prévio com cisplatina e/ou carboplatina. Estes pacientes (n=281) receberam docetaxel 100 mg/m2 por infusão de 1 hora a cada três semanas.
• Índice de resposta geral foi 26,7% com um índice de resposta completo de 5,7%.
• A sobrevida média variou de 11,2 a 11,9 meses.
• O perfil de reações adversas para estes 281 pacientes é similar a populações maiores estudadas para câncer de mama metastático.
Câncer de próstata
A segurança e eficácia de docetaxel em associação com prednisona ou prednisolona com câncer de próstata metastático androgênio independente (refratário a hormônio) foram avaliadas em um estudo fase III multicêntrico randomizado. Um total de 1006 pacientes com KPS >60 foram randomizados nos seguintes grupos de tratamento:
• docetaxel 75 mg/m2 a cada 3 semanas para 10 ciclos.
• docetaxel 30 mg/m2 administrado semanalmente nas 5 primeiras semanas em um ciclo de 6 semanas por 5 ciclos.
• Mitoxantrona 12 mg/m2 a cada 3 semanas por 10 ciclos.
Todos os 3 regimes foram administrados em associação com 5 mg de prednisona ou prednisolona 2 vezes ao dia, continuamente.
Pacientes que receberam docetaxel a cada três semanas demonstraram significativo prolongamento da sobrevida geral comparada àqueles tratados com mitoxantrona. O aumento na sobrevida observado no grupo semanal de docetaxel não foi estatisticamente significativo comparado ao grupo controle mitoxantrona. A eficácia no "endpoint" para o grupo de docetaxel comparado ao grupo controle está resumida na tabela abaixo:
Outros parâmetros para benefícios clínicos
Nenhuma diferença estatística foi observada entre os grupos de tratamento para Qualidade de Vida Geral.
Adenocarcinoma gástrico
Um estudo randomizado, aberto, multicêntrico foi conduzido para avaliação de segurança e de eficácia de docetaxel para o tratamento de pacientes com adenocarcinoma gástrico avançado, incluindo adenocarcinoma da junção gastroesofágica, que não receberam quimioterapia prévia para a doença metastática. Um total de 445 pacientes com KPS >70 foram tratados com docetaxel (T) (75 mg/m2 no dia 1) em combinação com cisplatina (C) (75 mg/m2 no dia 1) e 5-fluorouracil (F) (750 mg/m2 por dia por 5 dias) ou cisplatina (100 mg/m2 no dia 1) e 5-fluorouracil (1000 mg/m2 por dia por 5 dias). A extensão de um ciclo de tratamento foi de 3 semanas para o braço TCF e de 4 semanas para o braço CF. O número médio de ciclos administrados por paciente foi 6 (com uma variação de 1- 16) para o braço TCF comparado a 4 (com uma variação de 1-12) para o braço CF. O tempo para progressão (TTP) foi o endpointprimário. O risco de redução da progressão foi 32,1% e foi associado com um TTP mais longo significativamente (p=0,0004) a favor do braço TCF. A sobrevida global também foi significativamente mais longa (p=0,0201) a favor do braço TCF com um risco de redução de mortalidade de 22,7%. Os resultados de eficácia estão resumidos na tabela seguinte:
As análises de subgrupos através da idade, sexo e raça favoreceram de forma constante o braço TCF comparado ao braço CF.
No geral, a qualidade de vida (QoL) e os resultados do benefício clínico indicaram de forma constante melhora a favor do braço TCF. Os pacientes tratados com TCF apresentaram um tempo mais longo para a deterioração definitiva de 5% do estado de saúde global no questionário QLQ-C30 (p=0,0121) e um tempo mais longo para a piora definitiva do estado de desempenho de Karnofsky (p=0,0088) comparado aos pacientes tratados com CF.
Interação com outros medicamentos
Estudos in vitro mostraram que o metabolismo do docetaxel pode ser modificado pela administração concomitante de fármacos que induzem, inibem ou são metabolizados pelo citocromo P450-3A, tais como ciclosporina, terfenadina, cetoconazol, eritromicina e troleandomicina. Como consequência, deve-se ter cautela quando da administração concomitante destas substâncias, visto que existe potencial para uma interação significativa.
O docetaxel liga-se altamente às proteínas plasmáticas ( >95%). Embora a possibilidade de interação in vivo de docetaxel com medicamentos administrados concomitantemente não tenha sido investigada formalmente, as interações in vitro de docetaxel com fármacos com alta ligação às proteínas, tais como, eritromicina, difenidramina, propranolol, propafenona, fenitoína, salicilato, sulfametoxazol e valproato de sódio, não afetaram a ligação do docetaxel às proteínas plasmáticas.
Além disto, a dexametasona não afetou a ligação do docetaxel às proteínas plasmáticas. O docetaxel não influiu na ligação da digitoxina às proteínas plasmáticas.
O docetaxel liga-se altamente às proteínas plasmáticas ( >95%). Embora a possibilidade de interação in vivo de docetaxel com medicamentos administrados concomitantemente não tenha sido investigada formalmente, as interações in vitro de docetaxel com fármacos com alta ligação às proteínas, tais como, eritromicina, difenidramina, propranolol, propafenona, fenitoína, salicilato, sulfametoxazol e valproato de sódio, não afetaram a ligação do docetaxel às proteínas plasmáticas.
Além disto, a dexametasona não afetou a ligação do docetaxel às proteínas plasmáticas. O docetaxel não influiu na ligação da digitoxina às proteínas plasmáticas.
Cuidado de armazenamento
Docetaxel deve ser conservado sob refrigeração (temperatura entre 2°C e 8°C), ao abrigo da luz. O congelamento não afeta adversamente o produto.
O prazo de validade de docetaxel encontra-se gravado na embalagem externa. Antes de utilizar o medicamento, confira o nome na embalagem para não haver enganos. Não utilize docetaxel caso haja sinais de violação ou danificações da embalagem.
O prazo de validade de docetaxel encontra-se gravado na embalagem externa. Antes de utilizar o medicamento, confira o nome na embalagem para não haver enganos. Não utilize docetaxel caso haja sinais de violação ou danificações da embalagem.
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