GLIVEC (ISENTO DE ICMS)
1892 | Laboratório NOVARTIS
Descrição
Composição
Glivec® 100 mg: cada comprimido revestido contém 119,5 mg de mesilato de imatinibe (equivalente a 100 mg de imatinibe).
Glivec® 400 mg: cada comprimido revestido contém 478 mg de mesilato de imatinibe (equivalente a 400 mg de imatinibe).
Excipientes:celulose microcristalina, crospovidona, hipromelose, estearato de magnésio, dióxido de silício.
Revestimento do comprimido:óxido férrico vermelho, óxido férrico amarelo, macrogol, talco e hipromelose.
Glivec® 400 mg: cada comprimido revestido contém 478 mg de mesilato de imatinibe (equivalente a 400 mg de imatinibe).
Excipientes:celulose microcristalina, crospovidona, hipromelose, estearato de magnésio, dióxido de silício.
Revestimento do comprimido:óxido férrico vermelho, óxido férrico amarelo, macrogol, talco e hipromelose.
Apresentação
Comprimidos revestidos. Embalagens com 60 comprimidos revestidos de 100 mg ou 30 comprimidos revestidos de 400 mg.
VIA ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE DOIS ANOS
VIA ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE DOIS ANOS
Indicações
Glivec® é indicado para:
- pacientes pediátricos com Leucemia Mieloide Crônica (LMC) cromossomo Philadelphia positivo (Ph+) recémdiagnosticada e sem tratamento anterior;
- pacientes adultos com Leucemia Mieloide Crônica (LMC) recentemente diagnosticada, cromossomo Philadelphia positivo, bem como para o tratamento de pacientes com LMC cromossomo Philadelphia positivo em crise blástica, fase acelerada, ou fase crônica após falha ou intolerância à terapia com alfa-interferona;
- tratamento de pacientes adultos com Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA Ph+) recentemente diagnosticada, cromossomo Philadelphia positivo integrados com quimioterapia,
- tratamento de pacientes adultos com tumores estromais gastrintestinais (GIST), não-ressecáveis e/ou metastáticos,
- tratamento adjuvante de pacientes adultos após ressecção de GIST primário.
- pacientes pediátricos com Leucemia Mieloide Crônica (LMC) cromossomo Philadelphia positivo (Ph+) recémdiagnosticada e sem tratamento anterior;
- pacientes adultos com Leucemia Mieloide Crônica (LMC) recentemente diagnosticada, cromossomo Philadelphia positivo, bem como para o tratamento de pacientes com LMC cromossomo Philadelphia positivo em crise blástica, fase acelerada, ou fase crônica após falha ou intolerância à terapia com alfa-interferona;
- tratamento de pacientes adultos com Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA Ph+) recentemente diagnosticada, cromossomo Philadelphia positivo integrados com quimioterapia,
- tratamento de pacientes adultos com tumores estromais gastrintestinais (GIST), não-ressecáveis e/ou metastáticos,
- tratamento adjuvante de pacientes adultos após ressecção de GIST primário.
Contra-indicações
O uso em pacientes com hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes é contra indicado.
Precauções
Quando Glivec® for administrado concomitantemente com outros medicamentos, há potencial para interações medicamentosas. Tome cuidado ao utilizar Glivec® com rifampicina ou outros indutores potentes de CYP3A4, cetoconazol ou outros inibidores potentes de CYP3A4, substratos de CYP3A4 com uma janela terapêutica estreita (por exemplo, ciclosporina ou pimozida) ou substratos de CYP2C9 com uma janela terapêutica estreita (por exemplo, varfarina e outros derivados cumarínicos) (vide "Interações medicamentosas").
Hipotireoidismo
Casos clínicos de hipotireoidismo foram relatados em pacientes submetidos à tireoidectomia e que estão recebendo reposição com levotiroxina durante tratamento com Glivec®. Os níveis de Hormônio Estimulante da Tireóide (HET) devem ser monitorados nesses pacientes.
Hepatotoxicidade
Em pacientes com insuficiência hepática (leve, moderada e grave) recomenda-se monitorização cuidadosa da contagem sangüínea periférica e das enzimas hepáticas (vide "Posologia", "Reações adversas", "Farmacodinâmica" e "Farmacocinética").
Quando Glivec® é combinado com esquemas de quimioterapia de alta dose, tem sido observada toxicidade hepática transitória na forma de elevação de transaminase e hiperbilirrubinemia. Adicionalmente, relatos incomuns de insuficiência hepática aguda têm sido observados. A monitorização da função hepática é recomendada em circunstâncias que o Glivec® é combinado com esquemas de quimioterapia também conhecido por serem associados com disfunção hepática (vide "Reações adversas a medicamentos").
Retenção de líquidos
Foram relatadas ocorrências de retenção hídrica grave (derrame pleural, edema, edema pulmonar, ascite, edema superficial) em aproximadamente 2,5% dos pacientes com leucemia mieloide crônica recém-diagnosticada que tomaram Glivec®. Portanto, recomenda-se monitorização regular do peso corporal dos pacientes. Um aumento rápido e inesperado do peso deve ser cuidadosamente investigado e, se necessário, devem ser tomados os cuidados de suporte e as medidas terapêuticas apropriadas. Em estudos clínicos, houve um aumento na incidência destes eventos em pacientes idosos e naqueles com história prévia de doença cardíaca.
Pacientes com doença cardíaca ou insuficiência renal
Pacientes com doença cardíaca, fatores de risco para insuficiência cardíaca ou histórico de insuficiência renal devem ser cuidadosamente monitorados e qualquer paciente com sinais ou sintomas consistentes de insuficiência cardíaca ou renal deve ser avaliado e tratado.
Hemorragia gastrointestinal
No estudo clínico de Fase III em pacientes com GIST metastático ou inoperável, 211 pacientes (12,9%) relataram hemorragia de Grau 3/4 em qualquer lugar. No estudo clínico de Fase II em pacientes com GIST não ressecável e/ou metastático (estudo B2222), foi relatada hemorragia gastrintestinal em oito pacientes (5,4%) e hemorragias no local do tumor em quatro pacientes (2,7%). As hemorragias tumorais foram intra-abdominais ou intra-hepáticas, dependendo da localização anatômica das lesões tumorais. A localização gastrintestinal de tumores pode ter contribuído para os relatos de sangramento gastrintestinal nesta população de pacientes (vide "Reações adversas"). Os pacientes devem ser monitorizados para sintomas gastrointestinais no início da terapia (vide "Reações adversas")
Síndrome da lise tumoral
Casos de síndrome de lise tumoral (SLT) foram relatados em pacientes tratados com Glivec®. Devido à possível ocorrência de SLT, correção de desidratação clinicamente significativa e tratamento de altos níveis de ácido úrico são recomendados antes do início do tratamento com Glivec®.
Exames laboratoriais
Durante a terapia com Glivec®, devem ser realizadas regularmente contagens sanguíneas completas. O tratamento de pacientes com LMC com Glivec® foi associado à neutropenia ou trombocitopenia. Contudo, a ocorrência destas citopenias é dependente do estágio em que a doença está sendo tratada e são mais freqüentes em pacientes com LMC em fase acelerada ou crise blástica, quando comparadas com pacientes com LMC em fase crônica. Como recomendado no item "Posologia", o tratamento com Glivec® pode ser interrompido ou a dose pode ser reduzida.
A função hepática (transaminases, bilirrubina, fosfatase alcalina) deve ser monitorizada regularmente nos pacientes que recebem Glivec®. Como recomendado nos itens "Posologia" e "Reações adversas" não hematológicas, estas anomalias laboratoriais devem ser controladas com redução da dose de Glivec® e/ou interrupção do tratamento.
Não há excreção renal significativa de Glivec® e de seus metabólitos. Sabe-se que o clearance (depuração) da creatinina diminui com a idade, e a idade não afetou significativamente a cinética do Glivec®. Em pacientes com disfunção renal, a exposição plasmática de imatinibe parece ser maior que em pacientes com função renal normal, provavelmente devido ao aumento do nível plasmático de glicoproteína-alfa ácida, uma proteína que se liga ao imatinibe nestes pacientes. Não há nenhuma correlação entre a exposição de imatinibe e o grau de insuficiência renal, o qual é determinado pela medida do clearance (depuração) de creatinina (CCr), entre pacientes com insuficiência renal leve (CCr: 40 à 59 mL/min) e grave (CCr: < 20 mL/min). Entretanto, como recomendado no item "Posologia", a dose inicial de Glivec® pode ser reduzida se houver intolerância.
Crianças e adolescentes
Foram relatados casos de retardamento do crescimento em crianças e pré-adolescentes tomando Glivec®. Os efeitos a longo prazo do tratamento prolongado com Glivec® no crescimento em crianças é desconhecido. Portanto, é recomendado um monitoramento cauteloso do crescimento de crianças tratadas com imatinibe (ver "Reações Adversas).
Gravidez
Não há dados suficientes sobre o uso de Glivec® em mulheres grávidas. Os estudos em animais mostraram, entretanto, uma toxicidade reprodutiva e o risco potencial para o feto é desconhecido. Glivec® não deve ser usado durante a gravidez a não ser que claramente necessário. Se usado durante a gravidez, a paciente deve ser informada sobre o potencial risco ao feto. Há relatos pós-comercialização de abortos espontâneos e anomalias congênitas infantis de mulheres que utilizam Glivec®.
Glivec® enquadra-se na categoria D de risco na gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Mulheres com potencial de engravidar
As mulheres com potencial de engravidar devem ser aconselhadas a usar um contraceptivo altamente efetivo durante o tratamento. Contraceptivo altamente efetivo é um método de controle de natalidade que resulta em uma baixa taxa de falha (por exemplo, menos que 1% por ano) quando usado consistente e corretamente.
Amamentação
Tanto o imatinibe quanto seu metabólito ativo podem ser distribuídos no leite humano. A razão leite/plasma foi determinada sendo 0,5 para imatinibe e 0,9 para o metabólito, sugerindo uma maior distribuição do metabólito no leite. Considerando a concentração combinada de imatinibe e do metabólito e a dose diária máxima de leite ingerida pelo bebê, seria esperada uma exposição total baixa (~ 10% de uma dose terapêutica). Entretanto, como os efeitos da exposição de bebês a doses baixas de imatinibe são desconhecidos, mulheres que estiverem tomando Glivec® não devem amamentar.
Fertilidade
Estudos em humanos do sexo masculino recebendo Glivec® e seus efeitos na fertilidade e espermatogênese masculina não foram realizados. Pacientes do sexo masculino preocupados com sua fertilidade durante o tratamento com Glivec® devem consultar o seu médico.
Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou utilizar máquinas
Relatos de acidentes com veículos motorizados com pacientes recebendo Glivec® foram recebidos. Embora a maioria destes relatos não sejam suspeitos de terem sido causados por Glivec®, os pacientes devem ser alertados que podem ocorrer efeitos indesejáveis como tontura, turvação visual ou sonolência durante o tratamento com Glivec®. Portanto, recomenda-se cautela para dirigir veículos ou operar máquinas.
Hipotireoidismo
Casos clínicos de hipotireoidismo foram relatados em pacientes submetidos à tireoidectomia e que estão recebendo reposição com levotiroxina durante tratamento com Glivec®. Os níveis de Hormônio Estimulante da Tireóide (HET) devem ser monitorados nesses pacientes.
Hepatotoxicidade
Em pacientes com insuficiência hepática (leve, moderada e grave) recomenda-se monitorização cuidadosa da contagem sangüínea periférica e das enzimas hepáticas (vide "Posologia", "Reações adversas", "Farmacodinâmica" e "Farmacocinética").
Quando Glivec® é combinado com esquemas de quimioterapia de alta dose, tem sido observada toxicidade hepática transitória na forma de elevação de transaminase e hiperbilirrubinemia. Adicionalmente, relatos incomuns de insuficiência hepática aguda têm sido observados. A monitorização da função hepática é recomendada em circunstâncias que o Glivec® é combinado com esquemas de quimioterapia também conhecido por serem associados com disfunção hepática (vide "Reações adversas a medicamentos").
Retenção de líquidos
Foram relatadas ocorrências de retenção hídrica grave (derrame pleural, edema, edema pulmonar, ascite, edema superficial) em aproximadamente 2,5% dos pacientes com leucemia mieloide crônica recém-diagnosticada que tomaram Glivec®. Portanto, recomenda-se monitorização regular do peso corporal dos pacientes. Um aumento rápido e inesperado do peso deve ser cuidadosamente investigado e, se necessário, devem ser tomados os cuidados de suporte e as medidas terapêuticas apropriadas. Em estudos clínicos, houve um aumento na incidência destes eventos em pacientes idosos e naqueles com história prévia de doença cardíaca.
Pacientes com doença cardíaca ou insuficiência renal
Pacientes com doença cardíaca, fatores de risco para insuficiência cardíaca ou histórico de insuficiência renal devem ser cuidadosamente monitorados e qualquer paciente com sinais ou sintomas consistentes de insuficiência cardíaca ou renal deve ser avaliado e tratado.
Hemorragia gastrointestinal
No estudo clínico de Fase III em pacientes com GIST metastático ou inoperável, 211 pacientes (12,9%) relataram hemorragia de Grau 3/4 em qualquer lugar. No estudo clínico de Fase II em pacientes com GIST não ressecável e/ou metastático (estudo B2222), foi relatada hemorragia gastrintestinal em oito pacientes (5,4%) e hemorragias no local do tumor em quatro pacientes (2,7%). As hemorragias tumorais foram intra-abdominais ou intra-hepáticas, dependendo da localização anatômica das lesões tumorais. A localização gastrintestinal de tumores pode ter contribuído para os relatos de sangramento gastrintestinal nesta população de pacientes (vide "Reações adversas"). Os pacientes devem ser monitorizados para sintomas gastrointestinais no início da terapia (vide "Reações adversas")
Síndrome da lise tumoral
Casos de síndrome de lise tumoral (SLT) foram relatados em pacientes tratados com Glivec®. Devido à possível ocorrência de SLT, correção de desidratação clinicamente significativa e tratamento de altos níveis de ácido úrico são recomendados antes do início do tratamento com Glivec®.
Exames laboratoriais
Durante a terapia com Glivec®, devem ser realizadas regularmente contagens sanguíneas completas. O tratamento de pacientes com LMC com Glivec® foi associado à neutropenia ou trombocitopenia. Contudo, a ocorrência destas citopenias é dependente do estágio em que a doença está sendo tratada e são mais freqüentes em pacientes com LMC em fase acelerada ou crise blástica, quando comparadas com pacientes com LMC em fase crônica. Como recomendado no item "Posologia", o tratamento com Glivec® pode ser interrompido ou a dose pode ser reduzida.
A função hepática (transaminases, bilirrubina, fosfatase alcalina) deve ser monitorizada regularmente nos pacientes que recebem Glivec®. Como recomendado nos itens "Posologia" e "Reações adversas" não hematológicas, estas anomalias laboratoriais devem ser controladas com redução da dose de Glivec® e/ou interrupção do tratamento.
Não há excreção renal significativa de Glivec® e de seus metabólitos. Sabe-se que o clearance (depuração) da creatinina diminui com a idade, e a idade não afetou significativamente a cinética do Glivec®. Em pacientes com disfunção renal, a exposição plasmática de imatinibe parece ser maior que em pacientes com função renal normal, provavelmente devido ao aumento do nível plasmático de glicoproteína-alfa ácida, uma proteína que se liga ao imatinibe nestes pacientes. Não há nenhuma correlação entre a exposição de imatinibe e o grau de insuficiência renal, o qual é determinado pela medida do clearance (depuração) de creatinina (CCr), entre pacientes com insuficiência renal leve (CCr: 40 à 59 mL/min) e grave (CCr: < 20 mL/min). Entretanto, como recomendado no item "Posologia", a dose inicial de Glivec® pode ser reduzida se houver intolerância.
Crianças e adolescentes
Foram relatados casos de retardamento do crescimento em crianças e pré-adolescentes tomando Glivec®. Os efeitos a longo prazo do tratamento prolongado com Glivec® no crescimento em crianças é desconhecido. Portanto, é recomendado um monitoramento cauteloso do crescimento de crianças tratadas com imatinibe (ver "Reações Adversas).
Gravidez
Não há dados suficientes sobre o uso de Glivec® em mulheres grávidas. Os estudos em animais mostraram, entretanto, uma toxicidade reprodutiva e o risco potencial para o feto é desconhecido. Glivec® não deve ser usado durante a gravidez a não ser que claramente necessário. Se usado durante a gravidez, a paciente deve ser informada sobre o potencial risco ao feto. Há relatos pós-comercialização de abortos espontâneos e anomalias congênitas infantis de mulheres que utilizam Glivec®.
Glivec® enquadra-se na categoria D de risco na gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Mulheres com potencial de engravidar
As mulheres com potencial de engravidar devem ser aconselhadas a usar um contraceptivo altamente efetivo durante o tratamento. Contraceptivo altamente efetivo é um método de controle de natalidade que resulta em uma baixa taxa de falha (por exemplo, menos que 1% por ano) quando usado consistente e corretamente.
Amamentação
Tanto o imatinibe quanto seu metabólito ativo podem ser distribuídos no leite humano. A razão leite/plasma foi determinada sendo 0,5 para imatinibe e 0,9 para o metabólito, sugerindo uma maior distribuição do metabólito no leite. Considerando a concentração combinada de imatinibe e do metabólito e a dose diária máxima de leite ingerida pelo bebê, seria esperada uma exposição total baixa (~ 10% de uma dose terapêutica). Entretanto, como os efeitos da exposição de bebês a doses baixas de imatinibe são desconhecidos, mulheres que estiverem tomando Glivec® não devem amamentar.
Fertilidade
Estudos em humanos do sexo masculino recebendo Glivec® e seus efeitos na fertilidade e espermatogênese masculina não foram realizados. Pacientes do sexo masculino preocupados com sua fertilidade durante o tratamento com Glivec® devem consultar o seu médico.
Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou utilizar máquinas
Relatos de acidentes com veículos motorizados com pacientes recebendo Glivec® foram recebidos. Embora a maioria destes relatos não sejam suspeitos de terem sido causados por Glivec®, os pacientes devem ser alertados que podem ocorrer efeitos indesejáveis como tontura, turvação visual ou sonolência durante o tratamento com Glivec®. Portanto, recomenda-se cautela para dirigir veículos ou operar máquinas.
Resultados de eficácia
- Estudos Clínicos em LMC
A eficácia de Glivec® baseia-se nas taxas globais de resposta hematológica e citogenética e na sobrevida livre de progressão, em LMC. Foram conduzidos três grandes estudos internacionais, abertos, não controlados, de fase II incluindo pacientes com leucemia mieloide crônica (LMC) cromossomo Philadelphia positivo (Ph+) na doença em fase avançada, blástica ou acelerada, outras leucemias Ph+ ou em LMC em fase crônica com falha à terapêutica anterior com alfa-interferona (IFN)1,2,3 .
Foi conduzido um estudo extenso, aberto, multicêntrico, internacional, randomizado, de fase III em pacientes com LMC Ph+ recentemente diagnosticada4. Adicionalmente, crianças foram tratadas em dois estudos clínicos fase I e um estudo clínico de fase II aberto, multicêntrico de braço único.
Em todos os estudos clínicos, 38-40% dos pacientes tinham idade inferior ou igual a 60 anos e 10-12% dos pacientes tinham 70 anos ou mais.
Fase crônica, recentemente diagnosticada4,5,6,7: este estudo de fase III comparou o tratamento com Glivec® em monoterapia ou uma combinação de alfa-interferona (IFN) mais Citosina Arabinosídeo (Ara-C). Foi permitido aos pacientes não apresentando resposta (sem resposta hematológica completa - RHC aos 6 meses, leucócitos em aumento, sem resposta citogenética Major(RCM) aos 24 meses), ou com perda da resposta (perda de RHC ou de RCM) ou intolerância severa ao tratamento, serem transferidos para o braço de tratamento alternativo. No braço recebendo Glivec®, os pacientes foram tratados com 400 mg, via oral, diariamente. No braço recebendo IFN, os pacientes foram tratados com uma dose alvo de IFN de 5 MUI/m2/dia por via subcutânea em combinação com Ara-C 20 mg/m2/dia por via subcutânea por 10 dias/mês.
Um total de 1106 pacientes foram randomizados em 177 centros de 16 países, 553 para cada braço. As características basais foram bem balanceadas entre os dois braços. A idade mediana foi 51 anos (faixa entre 18-70 anos), 21,9% dos pacientes com idade ? 60 anos. Cinquenta e nove por cento dos pacientes eram do sexo masculino e 41% do sexo feminino; 89,9% caucasianos e 4,7% de raça negra. Por ocasião da data de corte desta análise (7 anos após o recrutamento do último paciente), a duração média do tratamento de primeira linha foi 82 meses e 8 meses nos braços de Glivec® e IFN, respectivamente. A duração média do tratamento de segunda linha com Glivec® foi de 64 meses. Sessenta porcento dos pacientes randomizados para Glivec® ainda estão recebendo tratamento de primeira linha. Nestes pacientes, a dose média de Glivec® foi de 403 ± 57 mg. Em geral, em pacientes recebendo Glivec® como primeira linha de tratamento, a dose média diária administrada foi de 406 ± 76 mg. Como consequência de uma taxa mais elevada tanto de descontinuações como de transferências para o braço alternativo de tratamento, somente 2% dos pacientes randomizados para IFN ainda estão recebendo tratamento de primeira linha. No braço de IFN, a retirada do consentimento (14%) foi a razão mais frequente para descontinuação da terapia de primeira linha, e a razão mais frequente para a transferência para o braço de Glivec® foi intolerância grave ao tratamento (26%) e progressão da doença (14%)8,9. O objetivo primário de avaliação de eficácia do estudo foi a sobrevida livre de progressão. Define-se como progressão da doença, a ocorrência de qualquer um dos seguintes eventos: progressão para a fase acelerada ou crise blástica (FA/CB), óbito, perda de RHC, ou RCM ou, em pacientes que não conseguiram atingir RHC, o aumento de leucócitos, apesar do tratamento terapêutico apropriado. Resposta citogenética Major, resposta hematológica, resposta molecular (avaliação da doença residual mínima), tempo até a fase acelerada ou crise blástica e sobrevida foram os principais objetivos secundários de avaliação de eficácia. Os dados de resposta são apresentados na Tabela 16,7,10
Critérios de resposta hematológica (todas as respostas devem ser confirmadas após ? 4 semanas): leucócitos < 10 x 109/L, plaquetas < 450 x 109/L, mielócito + metamielócito < 5% no sangue, ausência de blastos e promielócitos no sangue, basófilos < 20%, ausência de comprometimento extramedular.
Critérios de resposta citogenética:completa (0% metáfases Ph+), parcial (1-35%), Minor (3665%) ou mínima (66-95%). A reposta citogenética Major (0-35%) combina ambas as respostas completa e parcial [1].
Critérios de resposta molecular Major: no sangue periférico, redução de ? 3 logaritmos na quantidade de transcritos de Bcr-Abl (medidos por ensaio de PCR por transcriptase reversa quantitativo em tempo real) comparado em relação a um valor basal padronizado. As taxas de resposta hematológica completa (RHC), resposta citogenética Major (RCM) e resposta citogenética completa (RCC) no tratamento de primeira linha foram estimadas usando o método de Kaplan-Meier, para os quais as não-respostas foram censuradas na data do último exame. Usando este método, as taxas de resposta acumulativa estimada para o tratamento de primeira linha com Glivec® são mostradas na Tabela 2.
Para análise dos resultados de longa duração, os pacientes randomizados para receber Glivec® foram comparados aos pacientes randomizados para receber IFN. Os pacientes transferidos antes da progressão não foram censurados no momento da transferência, e os eventos que ocorreram nestes pacientes após a transferência foram atribuídos ao tratamento randomizado inicial.
Em sete anos de acompanhamento, havia 93 (16,8%) eventos com progressão no braço de Glivec®: 37 (6,7%) envolvendo progressão para FA/CB, 31 (5,6%) envolvendo perda de RCM, 15 (2,7%) envolvendo perda de RHC ou aumento em leucócitos e 10 (1,8%) envolvendo óbitos não relacionados a LMC. Em contraste, houve 165 (29,8%) eventos no braço recebendo IFN + Ara-C dos quais 130 ocorreram durante o tratamento de primeira linha com IFN + Ara-C.
A taxa estimada para sobrevida livre de progressão aos 84 meses é 81,2% com 95% IC (78,85) no braço de Glivec® e 60,6% (56,5) no braço controle (p < 0,001) (Figura 1). As taxas anuais de progressão para Glivec® foram 3,3% no primeiro ano após início do estudo, 7,5% no segundo ano e 4,8%, 1,7%, 0,8%, 0,3% e 2,0% no terceiro, quarto, quinto, sexto e sétimo ano, respectivamente. A taxa estimada de pacientes livres de progressão para a fase acelerada ou crise blástica aos 84 meses foi significativamente mais alta no braço de Glivec® comparado ao braço de IFN6,7,10,11 (92,5%12,13 versus 85,1%, p < 0,00114,15) (Figura 2). A taxa anual de progressão diminuiu com o tempo de terapia: taxas anuais de progressão da doença para fase acelerada ou crise blástica foram 1,5%, 2,8%, 1,6%, 0,9%, 0,5%, 0% e 0,4% do primeiro ao sétimo ano, respectivamente.
Um total de 71 (12,8%) e 85 (15,4%) pacientes foram a óbito nos grupos de Glivec® e IFN + Ara-C, respectivamente. Aos 84 meses, a sobrevida global estimada é 86,4% (83,90) vs 83,3% (80,87) nos grupos randomizados de Glivec® e IFN + Ara-C, respectivamente (p = 0,073, teste log rank). Este objetivo de tempo para o evento foi fortemente afetado pela alta taxa de transferência do grupo IFN + Ara-C para o grupo de Glivec®. Além disso, um grande número de pacientes recebeu transplante de medula óssea (TMO) após a descontinuação do tratamento de estudo no grupo IFN + Ara-C (n = 66, 38 após transferência para Glivec®) comparado com o grupo de Glivec® (n = 50, 8 após transferência para IFN) na atualização de 84 meses. Quando censurados os 48 óbitos que ocorreram após o transplante de medula óssea, as taxas de sobrevida aos 84 meses foram 89,6 vs 88,1 (p=0,200, teste log rank). Apenas 31 óbitos (antes do TMO) do grupo de pacientes do Glivec® (5,6%) foram atribuídos a LMC, comparado à 40 pacientes do grupo IFN + Ara-C (7,2%). Quando considerado apenas os óbitos relacionados à LMC e desconsiderando quaisquer óbitos após TMO ou devido a quaisquer outras razões, as taxas estimadas de sobrevida aos 84 meses foram 93,6% vs 91,1% (p = 0, 1, teste log rank). O efeito do tratamento com Glivec® na sobrevida da fase crônica, em LMC recentemente diagnostica, foi examinado em uma análise retrospectiva dos dados de Glivec®4 reportados acima com os dados primários em um outro estudo de fase III usando IFN + Ara-C (n = 325) em um esquema terapêutico idêntico16. Nesta publicação, a superioridade de Glivec® sobre IFN + Ara-C em relação a sobrevida global foi comprovada (p < 0,001): dentro de 42 meses, 47 (8,5%) pacientes de Glivec® e 63 (19,4%) pacientes de IFN + Ara-C foram a óbito. O grau de resposta citogenética afetou claramente nos resultados de longa duração em pacientes sendo tratados com Glivec®. Visto que uma estimativa de 96% dos pacientes com RCC e 93% dos pacientes com RCP (resposta citogenética parcial) aos 12 meses estavam livres de progressão para FA/CB aos 84 meses. Somente 81% dos pacientes sem RCM aos 12 meses estavam livres de progressão para LMC avançada aos 84 meses (p < 0,001 total, p = 0,25 entre RCC e RCP). Com base no marco de 18 meses, as estimativas foram 99%, 90% e 83% respectivamente, incluindo também uma diferença estatisticamente significante entre RCC e RCP (p < 0,001)17. O monitoramento molecular representou uma informação prognóstica adicional importante. Para pacientes com RCC e redução de transcritos Bcr-Abl de pelo menos 3 logaritmos aos 12 meses, a probabilidade de permanecer livre de progressão de doença aos 60 meses foi numericamente maior quando comparados a pacientes que tiveram RCC e uma redução menor do que 3 log (95% vs 89%, p = 0,068), e significantemente maior quando comparados ao pacientes que não alcançaram RCC aos 12 meses (70%, p < 0,001). Considerando somente a progressão para FA/CB, as taxas estimadas sem evento foram 100%, 95% e 88%, respectivamente (p < 0,001 total, p = 0,007 entre RCC com e sem RMM - reposta molecular Major). Considerando o marco de 18 meses, as taxas estimadas sem FA/CB aos 60 meses foram 100% para pacientes com RCC e RMM, 98% para pacientes com RCC, mas sem RMM e apenas 87% para pacientes sem RCC (p < 0,001 total, p = 0,105 entre RCC com e sem RMM)6,10 .
Neste estudo, foram permitidos escalonamentos de dose de 400 mg ao dia para 600 mg ao dia, e depois, de 600 mg ao dia para 800 mg ao dia. Após 42 meses de acompanhamento, 11 pacientes que atingiram uma resposta hematológica completa aos 3 meses e uma resposta citogenética Majoraos 12 meses, enquanto em uso de dose de 400 mg ao dia, tiveram perda confirmada (dentro de 4 semanas) de suas respostas citogenéticas. Entre estes 11 pacientes, 4 pacientes foram escalonados até 800 mg ao dia, 2 dos quais recuperaram resposta citogenética (1 parcial e 1 completa, o último também atingiu resposta molecular), enquanto que dos 7 pacientes nos quais a dose não foi escalonada, somente um recuperou resposta citogenética completa. A porcentagem de algumas reações adversas ao medicamento foi mais alta nos 40 pacientes nos quais a dose foi escalonada para 800 mg ao dia comparada com a população de pacientes antes do aumento da dose (n = 551). As reações adversas ao medicamento mais frequentes incluíram hemorragias gastrintestinais, conjuntivite e elevação de transaminases ou bilirrubina. Outras reações adversas ao medicamento foram reportadas com frequência menor ou igual18.
A Qualidade de Vida (QdV) foi medida utilizando-se o instrumento validado FACT-BRM. Todos os domínios foram avaliados e revelaram escores significativamente mais elevados para o braço de Glivec® comparado ao braço de IFN. Os dados de QdV mostraram que os pacientes mantêm seu bem-estar enquanto estão sendo tratados com Glivec®19 .
Fase crônica, pós-falha à interferona:532 pacientes foram tratados com uma dose inicial de 400 mg. Os pacientes foram distribuídos em três categorias principais: falha hematológica (29%), falha citogenética (35%) ou intolerância à interferona (36%). Os pacientes haviam recebido previamente uma média de 14 meses de tratamento com interferona em doses ? 25 x 106 UI/semana e encontravam-se todos em fase crônica tardia, com um tempo médio de diagnóstico de 32 meses. A variável primária de eficácia foi a taxa de resposta citogenética Major (resposta citogenética completa + resposta citogenética parcial, ou seja, 0 a 35% de metáfases Ph+ na medula óssea).
Neste estudo, 65% dos pacientes atingiram resposta citogenética Majorque foi completa em 53% dos pacientes (Tabela 3). Foi atingida resposta hematológica completa em 95% dos pacientes 3,20,21 .
Fase acelerada: foram admitidos 235 pacientes com doença em fase acelerada. Os primeiros 77 pacientes iniciaram tratamento com 400 mg, o protocolo foi emendado subsequentemente para permitir a administração de doses mais elevadas e os 158 pacientes remanescentes iniciaram com 600 mg.
A variável primária de eficácia foi a taxa de resposta hematológica, relatada como resposta hematológica completa, sem evidência de leucemia (isto é, clareamento de blastos da medula e do sangue, mas sem recuperação total do sangue periférico como nas respostas completas), ou retorno à fase crônica da LMC. Foi atingida uma resposta hematológica confirmada em 71,5% dos pacientes (Tabela 3). Importante referir que, 27,7% dos pacientes também atingiram resposta citogenética Major, a qual foi completa em 20,4% dos pacientes. Para os pacientes tratados com 600 mg, a estimativa atual para as medianas de sobrevida livre de progressão de doença e de sobrevida global foi de 22,9 e 42,5 meses, respectivamente. Em uma análise multivariada, a dose de 600 mg foi associada com a melhora do tempo para a progressão de doença, independente da contagem de plaquetas, blastos sanguíneos e hemoglobina ? 10 g/L2,20,22 .
Crise blástica mieloide: foram admitidos 260 pacientes com crise blástica mieloide. Noventa e cinco pacientes (37%) haviam recebido quimioterapia prévia para tratamento de fase acelerada ou de crise blástica ("pacientes pré-tratados") enquanto que 165 (63%) não haviam recebido quimioterapia prévia ("pacientes não tratados"). Os primeiros 37 pacientes iniciaram o tratamento com a dose de 400 mg, o protocolo foi emendado subsequentemente para permitir a administração de doses mais elevadas e os 223 pacientes remanescentes iniciaram o tratamento com 600 mg.
A variável primária de eficácia foi a taxa de resposta hematológica relatada como uma resposta hematológica completa, sem evidência de leucemia, ou retorno à fase crônica da LMC utilizando os mesmos critérios usados para o estudo em fase acelerada. Neste estudo, 31% dos pacientes atingiram resposta hematológica (36% em pacientes não tratados previamente e 22% tratados previamente). A taxa de resposta também foi mais elevado nos pacientes tratados com 600 mg (33%), quando comparados aos pacientes tratados com 400 mg (16%, p = 0,0220). A estimativa atual de sobrevida mediana dos pacientes não tratados e dos tratados previamente foi de 7,7 e 4,7 meses, respectivamente 1,20,11 .
Pacientes pediátricos29,30: um total de 51 pacientes pediátricos com LMC recém diagnosticada e não previamente tratada em fase crônica participaram do estudo clínico de fase II, aberto, multicêntrico de braço único e foram tratados com Glivec® 340 mg/m2/dia.O tratamento com Glivec® levou a uma resposta rápida em pacientes pediátricos com LMC recém diagnosticada com RHC de 78% após 8 semanas de terapia e uma resposta citogenética completa (RCC) de 65%, (comparável aos resultados em adultos) após 3 a 10 meses de tratamento.
Um total de 31 pacientes pediátricos, intensamente tratados previamente, (45% com TMO prévio e 68% recebendo múltiplos agentes quimioterápicos previamente) com LMC em fase crônica (n= 15) ou em crise blástica ou leucêmia linfoblástica aguda Ph+ ALL (n=16) participaram de um estudo clínico fase I de escalonamento de dose.Os pacientes foram tratados com Glivec® com doses variando de 260 mg/m2/dia, e 570 mg/m2/dia. Dentre os 13 pacientes com LMC e dados de citogenética disponíveis, 7 (54%) e 4 (31%) alcançaram resposta citogenética completa e parcial, respectivamente, com taxa de RCM de 85%32.
Estudos Clínicos em LLA Ph+23
Um total de 758 pacientes com LLA Ph+ recentemente diagnosticada ou com doença recidivada/refratária foram incluídos em 10 estudos clínicos, dos quais nove foram estudos não-controlados e um estudo foi randomizado.
LLA recentemente diagnosticada
Em um estudo controlado (ADE10) de Glivec® versus quimioterapia de indução em 55 pacientes recentemente diagnosticados com idade de 55 anos ou mais, Glivec® foi usado como agente único e induziu uma taxa significantemente maior de resposta hematológica completa do que de quimioterapia (96,3% vs. 50%; p = 0,0001). Quando a terapia de resgate com Glivec® foi administrada em pacientes que não responderam ou que tiveram resposta pobre à quimioterapia, 9 (81,8%) de 11 pacientes atingiram uma resposta hematológica completa. Este efeito clínico foi associado com uma redução em transcritos Bcr-Abl maior nos pacientes tratados com Glivec® do que no braço de quimioterapia após 2 semanas de terapia (p = 0,02). Todos os pacientes receberam Glivec® e quimioterapia de consolidação após indução e os níveis de transcritos Bcr-Abl foram idênticos nos dois braços nas 8 semanas. Como esperado com base no desenho do estudo, nenhuma diferença foi observada na duração da remissão, sobrevida livre de doença ou sobrevida global, embora pacientes com resposta molecular completa e que permaneceram com doença residual mínima tiveram um resultado melhor em termos de duração da remissão (p = 0,01) e sobrevida livre de doença (p = 0,02).
Os resultados observados em uma população de 211 pacientes com LLA Ph+ recentemente diagnosticada em quatro estudos clínicos não-controlados (AAU02, ADE04, AJP01 e AUS01) são consistentes com os resultados descritos acima, conforme demonstrado na Tabela 4. O Glivec®, em combinação com quimioterapia de indução, resultou em uma taxa de resposta hematológica completa de 93% (147 de 158 pacientes avaliáveis) e em uma taxa de resposta citogenética Majorde 90% (19 de 21 pacientes avaliáveis). A taxa de resposta molecular completa foi 48% (49 de 102 pacientes avaliáveis).
Similarmente, em dois estudos clínicos não-controlados (AFR09 e AIT04) nos quais 49 pacientes com LLA Ph+ recentemente diagnosticada com idade de 55 anos ou mais receberam Glivec® combinado com esteroides com ou sem quimioterapia, houve uma taxa de resposta hematológica completa de 89% nessa população e uma taxa de resposta molecular completa de 26% em 39 pacientes avaliáveis. A sobrevida livre de doença (SLD) e a sobrevida global (SG) excederam um ano e foram superiores ao controle histórico (SLD p < 0,001; SG p < 0,01) em três estudos (AJP01, AUS01 e AFR09).
Estudos Clínicos em GIST metastático ou inoperável24,25
Foram conduzidos dois estudos de Fase III internacionais, randomizados e abertos (SWOG, EORTC) em pacientes com tumores estromais gastrintestinais (GIST) metastáticos ou inoperáveis. O desenho destes dois estudos foi similar permitindo uma análise combinada pré-definida de segurança e eficácia. Um total de 1640 pacientes foram recrutados nos dois estudos e randomizados 1:1 para receber 400 mg ou 800 mg oralmente uma vez ao dia continuadamente até a progressão de doença ou toxicidade inaceitável. Pacientes no grupo de tratamento de 400 mg uma vez ao dia que tiveram progressão de doença foram permitidos migrar para receber o tratamento do grupo de 800 mg uma vez ao dia. Os estudos foram desenhados para comparar as taxas de resposta, sobrevida livre de progressão e sobrevida global entre os grupos de dose. A idade mediana dos pacientes admitidos foi 60 anos (faixa entre 17 a 94 anos). Homens compreenderam 58% dos pacientes admitidos. Todos os pacientes tiveram um diagnóstico patológico de GIST metastático ou inoperável CD117 positivo.
O objetivo primário dos dois estudos foi avaliar sobrevida livre de progressão (SLP), com um objetivo secundário de sobrevida global, (SG) em um estudo (EORTC) e sobrevida global com um objetivo secundário de SLP no outro estudo (SWOG). Foi conduzida uma análise planejada de ambas SG e SLP do conjunto de dados combinado destes dois estudos. Os resultados desta análise combinada são mostrados na Tabela 5.
A mediana de acompanhamento para os estudos combinados foi de 37,5 meses. Houve uma melhora estatisticamente significante na SLP no grupo de tratamento de 800 mg (23,2 meses [IC 95%; 20,8 a 24,9]) comparada com o grupo de tratamento de 400 mg (18,9 meses [IC 95%; 17,4 a 21,2]) (p=0,03). Entretanto, não foram observadas diferenças na sobrevida global entre os grupos de tratamento (p=0,98). A SLP global estimada para todos os 1640 pacientes nestes estudos de Fase III foi de 21 meses [IC 95%; 19,4 a 22,5] e a SG estimada de 48,8 meses [IC 95%; 46,3 a 51,6]. 5,1% dos pacientes atingiram uma resposta completa confirmada e 47,5% atingiram uma resposta parcial. O tratamento em qualquer uma das doses foi geralmente bem tolerado e no geral 5,4% dos pacientes interromperam o tratamento devido a toxicidade.
Pacientes que, após progressão da doença, migraram do grupo de tratamento 400 mg/dia para o grupo de tratamento de 800 mg/dia (n=347) tiveram uma SLP mediana de 3,4 meses e exposição média de 7,7 meses ao Glivec® após migração. A sobrevida global de pacientes após migração foi de 14,3 meses [IC 95%; 12,2 a 16,7] e 19,3% destes pacientes ainda estão vivos aos 48 meses.
Foi conduzido um estudo internacional, randomizado, aberto, de fase II em pacientes com tumor estromal gastrintestinal (GIST) metastático ou inoperável. Neste estudo foram incluídos 147 pacientes, os quais foram randomizados para tratamento com 400 mg ou 600 mg por via oral uma vez ao dia, por até 36 meses. Estes pacientes tinham entre 18 e 83 anos e apresentavam diagnóstico patológico de GIST c-Kit-positivo, metastático e/ou inoperável. A evidência primária de eficácia foi estabelecida com base nas taxas de resposta objetiva. Os tumores deviam ser mensuráveis em pelo menos um sítio da doença e a caracterização da resposta baseou-se nos critérios do Southwestern Oncology Group (SWOG). Em um estudo, 83% dos pacientes atingiram tanto a resposta completa, resposta parcial ou doença estável. Os resultados estão apresentados na Tabela 6.
Não foram encontradas diferenças nas taxas de resposta entre os dois grupos de dosagem. Um número significante de pacientes que obteve estabilização da doença no momento da análise interina atingiu uma resposta parcial com o prolongamento do tratamento (mediana de acompanhamento de 31 meses). O tempo mediano para resposta foi de 13 semanas (95% IC 12 a 23). O tempo mediano para a falha de tratamento em respondedores foi de 122 semanas (95% IC 106 a 147), enquanto que na população geral do estudo foi de 84 semanas (95% IC 71 a 109). A mediana de sobrevida global não foi alcançada. A estimativa Kaplan-Meierpara sobrevida após 36 meses de acompanhamento é de 68% (Figura 3). Adicionalmente, não há diferença da sobrevida entre pacientes que atingiram a doença estável e pacientes que atingiram a resposta parcial (Figura 4)25.
Estudos Clínicos em GIST adjuvância26, 31
Em adjuvância, Glivec® foi investigado em um estudo clínico de Fase III controlado por placebo, de longa duração, duplo-cego, internacional (Z9001) envolvendo 713 pacientes. A idade destes pacientes variou de 18 a 91 anos. Pacientes incluídos tiveram um diagnóstico histológico de GIST primário expressando proteína KIT por imunohistoquímica e um tamanho de tumor ? 3 cm de dimensão no máximo, com ressecção macroscópica completa de GIST primário dentro de 14 a 70 dias antes do registro no estudo. Após ressecção de GIST primário, pacientes foram randomizados para um dos dois braços: Glivec® com 400 mg/dia ou placebo por um ano.
O objetivo primário do estudo foi a sobrevida livre de recorrência (SLR) definida como o tempo da data de randomização até a data de recorrência ou morte por qualquer causa.
Glivec® prolongou significativamente a SLR estando 75% dos pacientes livres de recorrência aos 38 meses no grupo de Glivec® vs. 20 meses no grupo placebo (ICs 95%; [30 não-estimáveis]; [14 não-estimáveis], respectivamente); (hazard ratio= 0,398 [0,259 a 0,610], p < 0,0001). Em um ano a SLR global foi significativamente melhor para Glivec® (97,7%) vs. placebo (82,3%), (p < 0,0001) reduzindo, portanto, o risco de recorrência em aproximadamente 89% quando comparado com placebo (hazard ratio = 0,113 [0,049 a 0,264]).
Um segundo estudo clínico aberto de fase III (SSG XVIII/AIO) comparou tratamento por 12 meses com Glivec® versus tratamento por 36 meses em pacientes após ressecção cirúrgica de GIST e um dos seguintes: tumor com diâmetro >5 cm e contagem mitótica >5/50 campos de grande aumento (CGA); ou diâmetro do tumor >10 cm e qualquer contagem mitótica ou tumor de qualquer tamanho com contagem mitótica >10/50 CGA ou tumores rompidos dentro da cavidade peritoneal. Houve um total de 397 pacientes consentidos e randomizados no estudo (199 pacientes no braço de 12 meses e 198 pacientes no braço de 36 meses), a idade mediana foi de 61 anos (intervalo de 22 a 84 anos). O tempo mediano de acompanhamento foi 54 meses (da data de randomização até a data de corte), com um total de 83 meses entre o primeiro paciente randomizado e a data de corte.
O objetivo primário do estudo foi a SLR definida como o tempo da data de randomização até a data de recorrência ou morte por qualquer causa.
O tratamento com Glivec® por trinta e seis (36) meses prolongou significativamente a SLR comparado ao tratamento com Glivec® por 12 meses (com hazard ratio global= 0,46 [0,32, 0,65], p < 0,0001 e um hazard ratio de 0,42 [0,28, 0,61] além do mês 12) (tabela 7, Figura 5). Houve 84 (42%) e 50 (25%) de eventos totais de SLR para os braços de tratamento por 12 meses e por 36 meses respectivamente.
Adicionalmente, o tratamento com Glivec® por trinta e seis (36) meses prolongou significativamente a sobrevida global (SG) comparado ao tratamento com Glivec® por 12 meses (hazard ratio = 0,45 [0,22, 0,89], p = 0,0187) (Tabela 7, figura 6). O número total de mortes foi 25 para o braço do tratamento por 12 meses e 12 para o braço de tratamento por 36 meses.
Estudos clínicos em insuficiência hepática
Em um estudo de pacientes com graus variados de insuficiência hepática (leve, moderada e grave - vide Tabela 8 abaixo, para classificação da função hepática), a exposição média ao imatinibe (AUC normalizada por dose) não aumentou comparada aos pacientes com função hepática normal. Neste estudo, 500 mg ao dia foi usado com segurança em pacientes com insuficiência hepática leve e 300 mg ao dia foi usado em outros pacientes. Embora tenha-se utilizado somente a dose de 300 mg ao dia em pacientes com insuficiência hepática moderada e grave, a análise farmacocinética projeta que 400 mg pode ser usado com segurança 27 (vide "Posologia", "Advertências", "Reações adversas", "Farmacodinâmica").
Tabela 8: Classificação da função hepática
Estudos clínicos em insuficiência renal
Em um estudo de pacientes com graus variáveis de disfunção renal (leve, moderada e grave - vide Tabela 9 abaixo para classificação da função renal), a exposição significativa a imatinibe (dose normalizada pela área sob a curva -AUC) aumentou 1,5 a 2,0 vezes comparada a pacientes com função renal normal, os quais apresentaram um nível elevado de glicoproteína-alfa ácida plasmática, uma proteína na qual o imatinibe se liga fortemente. Nenhuma relação entre a exposição de imatinibe e a gravidade da deficiência renal foi observada. Neste estudo, 800 mg por dia foram usados com segurança em pacientes com disfunção renal leve e 600 mg por dia foram usados em disfunção renal moderada. As doses de 800 mg não foram testadas em pacientes com disfunção renal moderada devido ao número limitado de pacientes admitidos. Da mesma maneira, apenas dois pacientes com disfunção renal grave foram admitidos nas doses baixas (100 mg) e as doses maiores não foram testadas. Nenhum dos pacientes em hemodiálise foram admitidos neste estudo. Dados de literatura mostraram que uma dose diária de 400 mg foi bem tolerada em um paciente em hemodiálise com doença renal em estágio terminal. A farmacocinética de exposição plasmática neste paciente caiu dentro da faixa de valores de imatinibe e seus metabólitos CGP74588 observados em pacientes com função renal normal. A diálise não mostrou intervir na cinética plasmática do imatinibe. Como a excreção renal representa a menor via de eliminação do imatinibe, pacientes com insuficiência renal grave e em diálise poderiam receber tratamento de dose inicial de 400 mg. Entretanto, recomenda-se cautela com estes pacientes. A dose pode ser reduzida se houver intolerância, ou aumentada em caso de falta de eficácia28 (vide "Posologia", "Advertências" e "Farmacodinâmica").
Referências Bibliográficas
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32. 2.5 Clinical Overview - Rationale for changes to Basic Prescribing Information / Product Information - 5 year review. Novartis. 23 May 11.
A eficácia de Glivec® baseia-se nas taxas globais de resposta hematológica e citogenética e na sobrevida livre de progressão, em LMC. Foram conduzidos três grandes estudos internacionais, abertos, não controlados, de fase II incluindo pacientes com leucemia mieloide crônica (LMC) cromossomo Philadelphia positivo (Ph+) na doença em fase avançada, blástica ou acelerada, outras leucemias Ph+ ou em LMC em fase crônica com falha à terapêutica anterior com alfa-interferona (IFN)1,2,3 .
Foi conduzido um estudo extenso, aberto, multicêntrico, internacional, randomizado, de fase III em pacientes com LMC Ph+ recentemente diagnosticada4. Adicionalmente, crianças foram tratadas em dois estudos clínicos fase I e um estudo clínico de fase II aberto, multicêntrico de braço único.
Em todos os estudos clínicos, 38-40% dos pacientes tinham idade inferior ou igual a 60 anos e 10-12% dos pacientes tinham 70 anos ou mais.
Fase crônica, recentemente diagnosticada4,5,6,7: este estudo de fase III comparou o tratamento com Glivec® em monoterapia ou uma combinação de alfa-interferona (IFN) mais Citosina Arabinosídeo (Ara-C). Foi permitido aos pacientes não apresentando resposta (sem resposta hematológica completa - RHC aos 6 meses, leucócitos em aumento, sem resposta citogenética Major(RCM) aos 24 meses), ou com perda da resposta (perda de RHC ou de RCM) ou intolerância severa ao tratamento, serem transferidos para o braço de tratamento alternativo. No braço recebendo Glivec®, os pacientes foram tratados com 400 mg, via oral, diariamente. No braço recebendo IFN, os pacientes foram tratados com uma dose alvo de IFN de 5 MUI/m2/dia por via subcutânea em combinação com Ara-C 20 mg/m2/dia por via subcutânea por 10 dias/mês.
Um total de 1106 pacientes foram randomizados em 177 centros de 16 países, 553 para cada braço. As características basais foram bem balanceadas entre os dois braços. A idade mediana foi 51 anos (faixa entre 18-70 anos), 21,9% dos pacientes com idade ? 60 anos. Cinquenta e nove por cento dos pacientes eram do sexo masculino e 41% do sexo feminino; 89,9% caucasianos e 4,7% de raça negra. Por ocasião da data de corte desta análise (7 anos após o recrutamento do último paciente), a duração média do tratamento de primeira linha foi 82 meses e 8 meses nos braços de Glivec® e IFN, respectivamente. A duração média do tratamento de segunda linha com Glivec® foi de 64 meses. Sessenta porcento dos pacientes randomizados para Glivec® ainda estão recebendo tratamento de primeira linha. Nestes pacientes, a dose média de Glivec® foi de 403 ± 57 mg. Em geral, em pacientes recebendo Glivec® como primeira linha de tratamento, a dose média diária administrada foi de 406 ± 76 mg. Como consequência de uma taxa mais elevada tanto de descontinuações como de transferências para o braço alternativo de tratamento, somente 2% dos pacientes randomizados para IFN ainda estão recebendo tratamento de primeira linha. No braço de IFN, a retirada do consentimento (14%) foi a razão mais frequente para descontinuação da terapia de primeira linha, e a razão mais frequente para a transferência para o braço de Glivec® foi intolerância grave ao tratamento (26%) e progressão da doença (14%)8,9. O objetivo primário de avaliação de eficácia do estudo foi a sobrevida livre de progressão. Define-se como progressão da doença, a ocorrência de qualquer um dos seguintes eventos: progressão para a fase acelerada ou crise blástica (FA/CB), óbito, perda de RHC, ou RCM ou, em pacientes que não conseguiram atingir RHC, o aumento de leucócitos, apesar do tratamento terapêutico apropriado. Resposta citogenética Major, resposta hematológica, resposta molecular (avaliação da doença residual mínima), tempo até a fase acelerada ou crise blástica e sobrevida foram os principais objetivos secundários de avaliação de eficácia. Os dados de resposta são apresentados na Tabela 16,7,10
Critérios de resposta hematológica (todas as respostas devem ser confirmadas após ? 4 semanas): leucócitos < 10 x 109/L, plaquetas < 450 x 109/L, mielócito + metamielócito < 5% no sangue, ausência de blastos e promielócitos no sangue, basófilos < 20%, ausência de comprometimento extramedular.
Critérios de resposta citogenética:completa (0% metáfases Ph+), parcial (1-35%), Minor (3665%) ou mínima (66-95%). A reposta citogenética Major (0-35%) combina ambas as respostas completa e parcial [1].
Critérios de resposta molecular Major: no sangue periférico, redução de ? 3 logaritmos na quantidade de transcritos de Bcr-Abl (medidos por ensaio de PCR por transcriptase reversa quantitativo em tempo real) comparado em relação a um valor basal padronizado. As taxas de resposta hematológica completa (RHC), resposta citogenética Major (RCM) e resposta citogenética completa (RCC) no tratamento de primeira linha foram estimadas usando o método de Kaplan-Meier, para os quais as não-respostas foram censuradas na data do último exame. Usando este método, as taxas de resposta acumulativa estimada para o tratamento de primeira linha com Glivec® são mostradas na Tabela 2.
Para análise dos resultados de longa duração, os pacientes randomizados para receber Glivec® foram comparados aos pacientes randomizados para receber IFN. Os pacientes transferidos antes da progressão não foram censurados no momento da transferência, e os eventos que ocorreram nestes pacientes após a transferência foram atribuídos ao tratamento randomizado inicial.
Em sete anos de acompanhamento, havia 93 (16,8%) eventos com progressão no braço de Glivec®: 37 (6,7%) envolvendo progressão para FA/CB, 31 (5,6%) envolvendo perda de RCM, 15 (2,7%) envolvendo perda de RHC ou aumento em leucócitos e 10 (1,8%) envolvendo óbitos não relacionados a LMC. Em contraste, houve 165 (29,8%) eventos no braço recebendo IFN + Ara-C dos quais 130 ocorreram durante o tratamento de primeira linha com IFN + Ara-C.
A taxa estimada para sobrevida livre de progressão aos 84 meses é 81,2% com 95% IC (78,85) no braço de Glivec® e 60,6% (56,5) no braço controle (p < 0,001) (Figura 1). As taxas anuais de progressão para Glivec® foram 3,3% no primeiro ano após início do estudo, 7,5% no segundo ano e 4,8%, 1,7%, 0,8%, 0,3% e 2,0% no terceiro, quarto, quinto, sexto e sétimo ano, respectivamente. A taxa estimada de pacientes livres de progressão para a fase acelerada ou crise blástica aos 84 meses foi significativamente mais alta no braço de Glivec® comparado ao braço de IFN6,7,10,11 (92,5%12,13 versus 85,1%, p < 0,00114,15) (Figura 2). A taxa anual de progressão diminuiu com o tempo de terapia: taxas anuais de progressão da doença para fase acelerada ou crise blástica foram 1,5%, 2,8%, 1,6%, 0,9%, 0,5%, 0% e 0,4% do primeiro ao sétimo ano, respectivamente.
Um total de 71 (12,8%) e 85 (15,4%) pacientes foram a óbito nos grupos de Glivec® e IFN + Ara-C, respectivamente. Aos 84 meses, a sobrevida global estimada é 86,4% (83,90) vs 83,3% (80,87) nos grupos randomizados de Glivec® e IFN + Ara-C, respectivamente (p = 0,073, teste log rank). Este objetivo de tempo para o evento foi fortemente afetado pela alta taxa de transferência do grupo IFN + Ara-C para o grupo de Glivec®. Além disso, um grande número de pacientes recebeu transplante de medula óssea (TMO) após a descontinuação do tratamento de estudo no grupo IFN + Ara-C (n = 66, 38 após transferência para Glivec®) comparado com o grupo de Glivec® (n = 50, 8 após transferência para IFN) na atualização de 84 meses. Quando censurados os 48 óbitos que ocorreram após o transplante de medula óssea, as taxas de sobrevida aos 84 meses foram 89,6 vs 88,1 (p=0,200, teste log rank). Apenas 31 óbitos (antes do TMO) do grupo de pacientes do Glivec® (5,6%) foram atribuídos a LMC, comparado à 40 pacientes do grupo IFN + Ara-C (7,2%). Quando considerado apenas os óbitos relacionados à LMC e desconsiderando quaisquer óbitos após TMO ou devido a quaisquer outras razões, as taxas estimadas de sobrevida aos 84 meses foram 93,6% vs 91,1% (p = 0, 1, teste log rank). O efeito do tratamento com Glivec® na sobrevida da fase crônica, em LMC recentemente diagnostica, foi examinado em uma análise retrospectiva dos dados de Glivec®4 reportados acima com os dados primários em um outro estudo de fase III usando IFN + Ara-C (n = 325) em um esquema terapêutico idêntico16. Nesta publicação, a superioridade de Glivec® sobre IFN + Ara-C em relação a sobrevida global foi comprovada (p < 0,001): dentro de 42 meses, 47 (8,5%) pacientes de Glivec® e 63 (19,4%) pacientes de IFN + Ara-C foram a óbito. O grau de resposta citogenética afetou claramente nos resultados de longa duração em pacientes sendo tratados com Glivec®. Visto que uma estimativa de 96% dos pacientes com RCC e 93% dos pacientes com RCP (resposta citogenética parcial) aos 12 meses estavam livres de progressão para FA/CB aos 84 meses. Somente 81% dos pacientes sem RCM aos 12 meses estavam livres de progressão para LMC avançada aos 84 meses (p < 0,001 total, p = 0,25 entre RCC e RCP). Com base no marco de 18 meses, as estimativas foram 99%, 90% e 83% respectivamente, incluindo também uma diferença estatisticamente significante entre RCC e RCP (p < 0,001)17. O monitoramento molecular representou uma informação prognóstica adicional importante. Para pacientes com RCC e redução de transcritos Bcr-Abl de pelo menos 3 logaritmos aos 12 meses, a probabilidade de permanecer livre de progressão de doença aos 60 meses foi numericamente maior quando comparados a pacientes que tiveram RCC e uma redução menor do que 3 log (95% vs 89%, p = 0,068), e significantemente maior quando comparados ao pacientes que não alcançaram RCC aos 12 meses (70%, p < 0,001). Considerando somente a progressão para FA/CB, as taxas estimadas sem evento foram 100%, 95% e 88%, respectivamente (p < 0,001 total, p = 0,007 entre RCC com e sem RMM - reposta molecular Major). Considerando o marco de 18 meses, as taxas estimadas sem FA/CB aos 60 meses foram 100% para pacientes com RCC e RMM, 98% para pacientes com RCC, mas sem RMM e apenas 87% para pacientes sem RCC (p < 0,001 total, p = 0,105 entre RCC com e sem RMM)6,10 .
Neste estudo, foram permitidos escalonamentos de dose de 400 mg ao dia para 600 mg ao dia, e depois, de 600 mg ao dia para 800 mg ao dia. Após 42 meses de acompanhamento, 11 pacientes que atingiram uma resposta hematológica completa aos 3 meses e uma resposta citogenética Majoraos 12 meses, enquanto em uso de dose de 400 mg ao dia, tiveram perda confirmada (dentro de 4 semanas) de suas respostas citogenéticas. Entre estes 11 pacientes, 4 pacientes foram escalonados até 800 mg ao dia, 2 dos quais recuperaram resposta citogenética (1 parcial e 1 completa, o último também atingiu resposta molecular), enquanto que dos 7 pacientes nos quais a dose não foi escalonada, somente um recuperou resposta citogenética completa. A porcentagem de algumas reações adversas ao medicamento foi mais alta nos 40 pacientes nos quais a dose foi escalonada para 800 mg ao dia comparada com a população de pacientes antes do aumento da dose (n = 551). As reações adversas ao medicamento mais frequentes incluíram hemorragias gastrintestinais, conjuntivite e elevação de transaminases ou bilirrubina. Outras reações adversas ao medicamento foram reportadas com frequência menor ou igual18.
A Qualidade de Vida (QdV) foi medida utilizando-se o instrumento validado FACT-BRM. Todos os domínios foram avaliados e revelaram escores significativamente mais elevados para o braço de Glivec® comparado ao braço de IFN. Os dados de QdV mostraram que os pacientes mantêm seu bem-estar enquanto estão sendo tratados com Glivec®19 .
Fase crônica, pós-falha à interferona:532 pacientes foram tratados com uma dose inicial de 400 mg. Os pacientes foram distribuídos em três categorias principais: falha hematológica (29%), falha citogenética (35%) ou intolerância à interferona (36%). Os pacientes haviam recebido previamente uma média de 14 meses de tratamento com interferona em doses ? 25 x 106 UI/semana e encontravam-se todos em fase crônica tardia, com um tempo médio de diagnóstico de 32 meses. A variável primária de eficácia foi a taxa de resposta citogenética Major (resposta citogenética completa + resposta citogenética parcial, ou seja, 0 a 35% de metáfases Ph+ na medula óssea).
Neste estudo, 65% dos pacientes atingiram resposta citogenética Majorque foi completa em 53% dos pacientes (Tabela 3). Foi atingida resposta hematológica completa em 95% dos pacientes 3,20,21 .
Fase acelerada: foram admitidos 235 pacientes com doença em fase acelerada. Os primeiros 77 pacientes iniciaram tratamento com 400 mg, o protocolo foi emendado subsequentemente para permitir a administração de doses mais elevadas e os 158 pacientes remanescentes iniciaram com 600 mg.
A variável primária de eficácia foi a taxa de resposta hematológica, relatada como resposta hematológica completa, sem evidência de leucemia (isto é, clareamento de blastos da medula e do sangue, mas sem recuperação total do sangue periférico como nas respostas completas), ou retorno à fase crônica da LMC. Foi atingida uma resposta hematológica confirmada em 71,5% dos pacientes (Tabela 3). Importante referir que, 27,7% dos pacientes também atingiram resposta citogenética Major, a qual foi completa em 20,4% dos pacientes. Para os pacientes tratados com 600 mg, a estimativa atual para as medianas de sobrevida livre de progressão de doença e de sobrevida global foi de 22,9 e 42,5 meses, respectivamente. Em uma análise multivariada, a dose de 600 mg foi associada com a melhora do tempo para a progressão de doença, independente da contagem de plaquetas, blastos sanguíneos e hemoglobina ? 10 g/L2,20,22 .
Crise blástica mieloide: foram admitidos 260 pacientes com crise blástica mieloide. Noventa e cinco pacientes (37%) haviam recebido quimioterapia prévia para tratamento de fase acelerada ou de crise blástica ("pacientes pré-tratados") enquanto que 165 (63%) não haviam recebido quimioterapia prévia ("pacientes não tratados"). Os primeiros 37 pacientes iniciaram o tratamento com a dose de 400 mg, o protocolo foi emendado subsequentemente para permitir a administração de doses mais elevadas e os 223 pacientes remanescentes iniciaram o tratamento com 600 mg.
A variável primária de eficácia foi a taxa de resposta hematológica relatada como uma resposta hematológica completa, sem evidência de leucemia, ou retorno à fase crônica da LMC utilizando os mesmos critérios usados para o estudo em fase acelerada. Neste estudo, 31% dos pacientes atingiram resposta hematológica (36% em pacientes não tratados previamente e 22% tratados previamente). A taxa de resposta também foi mais elevado nos pacientes tratados com 600 mg (33%), quando comparados aos pacientes tratados com 400 mg (16%, p = 0,0220). A estimativa atual de sobrevida mediana dos pacientes não tratados e dos tratados previamente foi de 7,7 e 4,7 meses, respectivamente 1,20,11 .
Pacientes pediátricos29,30: um total de 51 pacientes pediátricos com LMC recém diagnosticada e não previamente tratada em fase crônica participaram do estudo clínico de fase II, aberto, multicêntrico de braço único e foram tratados com Glivec® 340 mg/m2/dia.O tratamento com Glivec® levou a uma resposta rápida em pacientes pediátricos com LMC recém diagnosticada com RHC de 78% após 8 semanas de terapia e uma resposta citogenética completa (RCC) de 65%, (comparável aos resultados em adultos) após 3 a 10 meses de tratamento.
Um total de 31 pacientes pediátricos, intensamente tratados previamente, (45% com TMO prévio e 68% recebendo múltiplos agentes quimioterápicos previamente) com LMC em fase crônica (n= 15) ou em crise blástica ou leucêmia linfoblástica aguda Ph+ ALL (n=16) participaram de um estudo clínico fase I de escalonamento de dose.Os pacientes foram tratados com Glivec® com doses variando de 260 mg/m2/dia, e 570 mg/m2/dia. Dentre os 13 pacientes com LMC e dados de citogenética disponíveis, 7 (54%) e 4 (31%) alcançaram resposta citogenética completa e parcial, respectivamente, com taxa de RCM de 85%32.
Estudos Clínicos em LLA Ph+23
Um total de 758 pacientes com LLA Ph+ recentemente diagnosticada ou com doença recidivada/refratária foram incluídos em 10 estudos clínicos, dos quais nove foram estudos não-controlados e um estudo foi randomizado.
LLA recentemente diagnosticada
Em um estudo controlado (ADE10) de Glivec® versus quimioterapia de indução em 55 pacientes recentemente diagnosticados com idade de 55 anos ou mais, Glivec® foi usado como agente único e induziu uma taxa significantemente maior de resposta hematológica completa do que de quimioterapia (96,3% vs. 50%; p = 0,0001). Quando a terapia de resgate com Glivec® foi administrada em pacientes que não responderam ou que tiveram resposta pobre à quimioterapia, 9 (81,8%) de 11 pacientes atingiram uma resposta hematológica completa. Este efeito clínico foi associado com uma redução em transcritos Bcr-Abl maior nos pacientes tratados com Glivec® do que no braço de quimioterapia após 2 semanas de terapia (p = 0,02). Todos os pacientes receberam Glivec® e quimioterapia de consolidação após indução e os níveis de transcritos Bcr-Abl foram idênticos nos dois braços nas 8 semanas. Como esperado com base no desenho do estudo, nenhuma diferença foi observada na duração da remissão, sobrevida livre de doença ou sobrevida global, embora pacientes com resposta molecular completa e que permaneceram com doença residual mínima tiveram um resultado melhor em termos de duração da remissão (p = 0,01) e sobrevida livre de doença (p = 0,02).
Os resultados observados em uma população de 211 pacientes com LLA Ph+ recentemente diagnosticada em quatro estudos clínicos não-controlados (AAU02, ADE04, AJP01 e AUS01) são consistentes com os resultados descritos acima, conforme demonstrado na Tabela 4. O Glivec®, em combinação com quimioterapia de indução, resultou em uma taxa de resposta hematológica completa de 93% (147 de 158 pacientes avaliáveis) e em uma taxa de resposta citogenética Majorde 90% (19 de 21 pacientes avaliáveis). A taxa de resposta molecular completa foi 48% (49 de 102 pacientes avaliáveis).
Similarmente, em dois estudos clínicos não-controlados (AFR09 e AIT04) nos quais 49 pacientes com LLA Ph+ recentemente diagnosticada com idade de 55 anos ou mais receberam Glivec® combinado com esteroides com ou sem quimioterapia, houve uma taxa de resposta hematológica completa de 89% nessa população e uma taxa de resposta molecular completa de 26% em 39 pacientes avaliáveis. A sobrevida livre de doença (SLD) e a sobrevida global (SG) excederam um ano e foram superiores ao controle histórico (SLD p < 0,001; SG p < 0,01) em três estudos (AJP01, AUS01 e AFR09).
Estudos Clínicos em GIST metastático ou inoperável24,25
Foram conduzidos dois estudos de Fase III internacionais, randomizados e abertos (SWOG, EORTC) em pacientes com tumores estromais gastrintestinais (GIST) metastáticos ou inoperáveis. O desenho destes dois estudos foi similar permitindo uma análise combinada pré-definida de segurança e eficácia. Um total de 1640 pacientes foram recrutados nos dois estudos e randomizados 1:1 para receber 400 mg ou 800 mg oralmente uma vez ao dia continuadamente até a progressão de doença ou toxicidade inaceitável. Pacientes no grupo de tratamento de 400 mg uma vez ao dia que tiveram progressão de doença foram permitidos migrar para receber o tratamento do grupo de 800 mg uma vez ao dia. Os estudos foram desenhados para comparar as taxas de resposta, sobrevida livre de progressão e sobrevida global entre os grupos de dose. A idade mediana dos pacientes admitidos foi 60 anos (faixa entre 17 a 94 anos). Homens compreenderam 58% dos pacientes admitidos. Todos os pacientes tiveram um diagnóstico patológico de GIST metastático ou inoperável CD117 positivo.
O objetivo primário dos dois estudos foi avaliar sobrevida livre de progressão (SLP), com um objetivo secundário de sobrevida global, (SG) em um estudo (EORTC) e sobrevida global com um objetivo secundário de SLP no outro estudo (SWOG). Foi conduzida uma análise planejada de ambas SG e SLP do conjunto de dados combinado destes dois estudos. Os resultados desta análise combinada são mostrados na Tabela 5.
A mediana de acompanhamento para os estudos combinados foi de 37,5 meses. Houve uma melhora estatisticamente significante na SLP no grupo de tratamento de 800 mg (23,2 meses [IC 95%; 20,8 a 24,9]) comparada com o grupo de tratamento de 400 mg (18,9 meses [IC 95%; 17,4 a 21,2]) (p=0,03). Entretanto, não foram observadas diferenças na sobrevida global entre os grupos de tratamento (p=0,98). A SLP global estimada para todos os 1640 pacientes nestes estudos de Fase III foi de 21 meses [IC 95%; 19,4 a 22,5] e a SG estimada de 48,8 meses [IC 95%; 46,3 a 51,6]. 5,1% dos pacientes atingiram uma resposta completa confirmada e 47,5% atingiram uma resposta parcial. O tratamento em qualquer uma das doses foi geralmente bem tolerado e no geral 5,4% dos pacientes interromperam o tratamento devido a toxicidade.
Pacientes que, após progressão da doença, migraram do grupo de tratamento 400 mg/dia para o grupo de tratamento de 800 mg/dia (n=347) tiveram uma SLP mediana de 3,4 meses e exposição média de 7,7 meses ao Glivec® após migração. A sobrevida global de pacientes após migração foi de 14,3 meses [IC 95%; 12,2 a 16,7] e 19,3% destes pacientes ainda estão vivos aos 48 meses.
Foi conduzido um estudo internacional, randomizado, aberto, de fase II em pacientes com tumor estromal gastrintestinal (GIST) metastático ou inoperável. Neste estudo foram incluídos 147 pacientes, os quais foram randomizados para tratamento com 400 mg ou 600 mg por via oral uma vez ao dia, por até 36 meses. Estes pacientes tinham entre 18 e 83 anos e apresentavam diagnóstico patológico de GIST c-Kit-positivo, metastático e/ou inoperável. A evidência primária de eficácia foi estabelecida com base nas taxas de resposta objetiva. Os tumores deviam ser mensuráveis em pelo menos um sítio da doença e a caracterização da resposta baseou-se nos critérios do Southwestern Oncology Group (SWOG). Em um estudo, 83% dos pacientes atingiram tanto a resposta completa, resposta parcial ou doença estável. Os resultados estão apresentados na Tabela 6.
Não foram encontradas diferenças nas taxas de resposta entre os dois grupos de dosagem. Um número significante de pacientes que obteve estabilização da doença no momento da análise interina atingiu uma resposta parcial com o prolongamento do tratamento (mediana de acompanhamento de 31 meses). O tempo mediano para resposta foi de 13 semanas (95% IC 12 a 23). O tempo mediano para a falha de tratamento em respondedores foi de 122 semanas (95% IC 106 a 147), enquanto que na população geral do estudo foi de 84 semanas (95% IC 71 a 109). A mediana de sobrevida global não foi alcançada. A estimativa Kaplan-Meierpara sobrevida após 36 meses de acompanhamento é de 68% (Figura 3). Adicionalmente, não há diferença da sobrevida entre pacientes que atingiram a doença estável e pacientes que atingiram a resposta parcial (Figura 4)25.
Estudos Clínicos em GIST adjuvância26, 31
Em adjuvância, Glivec® foi investigado em um estudo clínico de Fase III controlado por placebo, de longa duração, duplo-cego, internacional (Z9001) envolvendo 713 pacientes. A idade destes pacientes variou de 18 a 91 anos. Pacientes incluídos tiveram um diagnóstico histológico de GIST primário expressando proteína KIT por imunohistoquímica e um tamanho de tumor ? 3 cm de dimensão no máximo, com ressecção macroscópica completa de GIST primário dentro de 14 a 70 dias antes do registro no estudo. Após ressecção de GIST primário, pacientes foram randomizados para um dos dois braços: Glivec® com 400 mg/dia ou placebo por um ano.
O objetivo primário do estudo foi a sobrevida livre de recorrência (SLR) definida como o tempo da data de randomização até a data de recorrência ou morte por qualquer causa.
Glivec® prolongou significativamente a SLR estando 75% dos pacientes livres de recorrência aos 38 meses no grupo de Glivec® vs. 20 meses no grupo placebo (ICs 95%; [30 não-estimáveis]; [14 não-estimáveis], respectivamente); (hazard ratio= 0,398 [0,259 a 0,610], p < 0,0001). Em um ano a SLR global foi significativamente melhor para Glivec® (97,7%) vs. placebo (82,3%), (p < 0,0001) reduzindo, portanto, o risco de recorrência em aproximadamente 89% quando comparado com placebo (hazard ratio = 0,113 [0,049 a 0,264]).
Um segundo estudo clínico aberto de fase III (SSG XVIII/AIO) comparou tratamento por 12 meses com Glivec® versus tratamento por 36 meses em pacientes após ressecção cirúrgica de GIST e um dos seguintes: tumor com diâmetro >5 cm e contagem mitótica >5/50 campos de grande aumento (CGA); ou diâmetro do tumor >10 cm e qualquer contagem mitótica ou tumor de qualquer tamanho com contagem mitótica >10/50 CGA ou tumores rompidos dentro da cavidade peritoneal. Houve um total de 397 pacientes consentidos e randomizados no estudo (199 pacientes no braço de 12 meses e 198 pacientes no braço de 36 meses), a idade mediana foi de 61 anos (intervalo de 22 a 84 anos). O tempo mediano de acompanhamento foi 54 meses (da data de randomização até a data de corte), com um total de 83 meses entre o primeiro paciente randomizado e a data de corte.
O objetivo primário do estudo foi a SLR definida como o tempo da data de randomização até a data de recorrência ou morte por qualquer causa.
O tratamento com Glivec® por trinta e seis (36) meses prolongou significativamente a SLR comparado ao tratamento com Glivec® por 12 meses (com hazard ratio global= 0,46 [0,32, 0,65], p < 0,0001 e um hazard ratio de 0,42 [0,28, 0,61] além do mês 12) (tabela 7, Figura 5). Houve 84 (42%) e 50 (25%) de eventos totais de SLR para os braços de tratamento por 12 meses e por 36 meses respectivamente.
Adicionalmente, o tratamento com Glivec® por trinta e seis (36) meses prolongou significativamente a sobrevida global (SG) comparado ao tratamento com Glivec® por 12 meses (hazard ratio = 0,45 [0,22, 0,89], p = 0,0187) (Tabela 7, figura 6). O número total de mortes foi 25 para o braço do tratamento por 12 meses e 12 para o braço de tratamento por 36 meses.
Estudos clínicos em insuficiência hepática
Em um estudo de pacientes com graus variados de insuficiência hepática (leve, moderada e grave - vide Tabela 8 abaixo, para classificação da função hepática), a exposição média ao imatinibe (AUC normalizada por dose) não aumentou comparada aos pacientes com função hepática normal. Neste estudo, 500 mg ao dia foi usado com segurança em pacientes com insuficiência hepática leve e 300 mg ao dia foi usado em outros pacientes. Embora tenha-se utilizado somente a dose de 300 mg ao dia em pacientes com insuficiência hepática moderada e grave, a análise farmacocinética projeta que 400 mg pode ser usado com segurança 27 (vide "Posologia", "Advertências", "Reações adversas", "Farmacodinâmica").
Tabela 8: Classificação da função hepática
Estudos clínicos em insuficiência renal
Em um estudo de pacientes com graus variáveis de disfunção renal (leve, moderada e grave - vide Tabela 9 abaixo para classificação da função renal), a exposição significativa a imatinibe (dose normalizada pela área sob a curva -AUC) aumentou 1,5 a 2,0 vezes comparada a pacientes com função renal normal, os quais apresentaram um nível elevado de glicoproteína-alfa ácida plasmática, uma proteína na qual o imatinibe se liga fortemente. Nenhuma relação entre a exposição de imatinibe e a gravidade da deficiência renal foi observada. Neste estudo, 800 mg por dia foram usados com segurança em pacientes com disfunção renal leve e 600 mg por dia foram usados em disfunção renal moderada. As doses de 800 mg não foram testadas em pacientes com disfunção renal moderada devido ao número limitado de pacientes admitidos. Da mesma maneira, apenas dois pacientes com disfunção renal grave foram admitidos nas doses baixas (100 mg) e as doses maiores não foram testadas. Nenhum dos pacientes em hemodiálise foram admitidos neste estudo. Dados de literatura mostraram que uma dose diária de 400 mg foi bem tolerada em um paciente em hemodiálise com doença renal em estágio terminal. A farmacocinética de exposição plasmática neste paciente caiu dentro da faixa de valores de imatinibe e seus metabólitos CGP74588 observados em pacientes com função renal normal. A diálise não mostrou intervir na cinética plasmática do imatinibe. Como a excreção renal representa a menor via de eliminação do imatinibe, pacientes com insuficiência renal grave e em diálise poderiam receber tratamento de dose inicial de 400 mg. Entretanto, recomenda-se cautela com estes pacientes. A dose pode ser reduzida se houver intolerância, ou aumentada em caso de falta de eficácia28 (vide "Posologia", "Advertências" e "Farmacodinâmica").
Referências Bibliográficas
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3. Protocol 0110, A Phase II study to determine the efficacy and safety of STI571 in patients with chronic myeloid leukemia who are refractory to or intolerant of interferon-alpha. Novatis Pharma AG. Basel, Switzerland. 02 Feb 01, Part IV, Volume 23, Page No.276. [3] (dados em arquivo)
4. A phase III study of STI571 versus Interferon-g (IFN-g) combined with Cytarabine (Ara-C) in patients with newly diagnosed previously untreated Philadelphia chromosome positive (Ph+) chronic myelogenous leukemia in chronic phase (CML-CP). Study No. CSTI571 0106. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 28 May 02, Part IV1, Volume 1, Page No.111. [48] (dados em arquivo)
5. Study CSTI571 0106 Amendment 3, A phase III of STI571 versus Interferon-alpha (IFN-alpha) combined with Cytarabine (Ara-C) in patients with Newly diagnosed previously untreated Ph+ chronic myelogeneous leukemia in chronic phase. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 23 Jan 02. [66] (dados em arquivo)
6. Clinical Overview to update GLIVEC/Gleevec labeling for the treatment of chronic myeloid leukaemia. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 18 Jul 06. [102] (dados em arquivo)
7. Study No. CSTI571 0106 A phase III of STI571 versus Interferon-alpha (IFN-alpha) combined with Cytarabine (Ara-C) in patients with newly diagnosed previously untreated Ph+ chronic myelogeneous leukemia in chronic phase - Data update (cut-off 31-Jan-08): 84-month data. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 20 Jun 08. [117] (dados em arquivo)
8. Study No. CSTI571 0106, A phase III of STI571 versus Interferon-alpha (IFN-alpha) combined with Cytarabine (Ara-C) in patients with Newly diagnosed previously untreated Ph+ chronic myelogeneous leukemia in chronic phase - Data update (cut-off 31-Jul-03): 30-months data. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 18 Dec 03, Module 5, Volume 6, Section 5.3.5.1, Page No.1. [63] (dados em arquivo)
9. [Study No. CSTI571 0106] A phase III of STI571 versus Interferon-alpha (IFN-alpha) combined with Cytarabine (Ara-C) in patients with newly diagnosed previously untreated Ph+ chronic myelogeneous leukemia in chronic phase - Data update (cut-off 31-Jan-06): 60-month data. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 03 Jul 06. [103] (dados em arquivo)
10. Study No. CSTI571 0106, A phase III of STI571 versus Interferon-alpha (IFN-alpha) combined with Cytarabine (Ara-C) in patients with Newly diagnosed previously untreated Ph+ chronic myelogeneous leukemia in chronic phase- Quantitative PCR analysis of Minimal Residual Disease (cut-off 31-Jul-03). Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 27 Jul 04, Module 5, Volume 8, Section 5.3.5.1, Page No.7236. [67] (dados em arquivo)
11. Clinical Study Report Study No. CSTI571 0102: A Phase II open-label study to determine the safety and anti-leukemic effects of STI571 in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia in myeloid blast crisis. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 16 Dec 02. [61] (dados em arquivo)
12. [Carroll M, Ohno-Jones S, Tamura S, et al. (1997)] CGP 57148, a tyrosine kinase inhibitor, inhibits the growth of cells expressing BCR-ABL, TEL-ABL, and TEL-PDGFR fusion proteins. Blood 90:4947-52. [90]
13. Clinical Overview - GLIVEC® in the treatment of life threatening diseases known to be associated with one or more imatinibsensitive tyrosine kinases - Systemic Mastocytosis (SM) without the D816V c-Kit mutation. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 07 Feb 06. [95] (dados em arquivo)
14. Clinical Overview - GLIVEC® in the treatment of life threatening diseases known to be associated with one or more imatinibsensitive tyrosine kinases - Myelodisplastic / Myeloproliferative Diseases associated with PDGFR gene re-arrangement. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 23 Nov 05. [82] (dados em arquivo)
15. [Pardanani A, Reeder T, Porrata LF, et al. (2003)] Imatinib therapy for hypereosinophilic syndrome and other eosinophilic disorders. Blood; 101(9):3391-7. [89]
16. [Roy L, Guilhot J, Krahnke T, et al (2006)] Survival advantage from imatinib compared to the combination interferon-alpha plus cytarabine in chronic phase CML: historical comparison between two phase III trials. Blood; 108(5):1478-84. [104]
17. Addendum - Study No. CSTI571 0106 A phase III of STI571 versus Interferon-alpha (IFN-alpha) combined with Cytarabine (Ara-C) in patients with newly diagnosed previously untreated Ph+ chronic myelogeneous leukemia in chronic phase - Data update (cut-off 31-Jan-08): 84-month data, Additional analysis for BPI update. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 24 Nov 08. [118] (dados em arquivo)
18. Clinical Study Report Study No. CSTI571 0106: A phase III study of STI571 versus Interferon-g (IFN-g) combined with Cytarabine (Ara-C) in patients with newly diagnosed previously untreated Ph+chronic myelogeneous leukemia in chronic phase-Evaluation of the efficacy and safety of dose increase of STI571 up to 800 mg daily (data cut-off 31-Jul-04). Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 25 Nov 04, Module 5, Volume 10, Section 5.3.5.1, Page No.8207. [75] (dados em arquivo)
19. A phase III study of STI571 versus Interferon-g (IFN- g) combined with Cytarabine (Ara-C) in patients with newly diagnosed previously untreated Philadelphia chromosome positive (Ph+) chronic myelogenous leukemia in chronic phase (CML-CP): A quality of life report. Study No. CSTI571 0106. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 14 Jun 02, Part IV1, Volume 14, Page No. 385. [53] (dados em arquivo)
20. Integrated summary of efficacy (studies 03001, 102, 109 110). Update (data cut-off 31 Jul 01). Novartis Pharma AG. Basle, Switzerland. 29 Apr 02, Part IV1, Volume 15, Page No. 271. [56] (dados em arquivo)
21. Clinical Study Report Study No. CSTI571 0110: A Phase II study to determine the efficacy and safety of STI571 in patients with chronic myeloid leukemia who are refractory to or intolerant of interferon-alpha. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 13 Dec 02. [68] (dados em arquivo)
22. Clinical Study Report Study No. CSTI571 0109: A phase II study to determine the safety and anti-leukemic effects of STI571 in adults patients with Philadelphia chromosome positive leukemia including acute lymphoblastic leukemia, acute myeloid leukemia, lymphoid blast crisis chronic myeloid leukemia and accelerated phase chronic myeloid leukemia. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 16 Dec 02. [69] (dados em arquivo)
23. Clinical Overview - GLIVEC® in the treatment of Ph+ acute lymphoblastic leukemia. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 28 Nov 05. [92] (dados em arquivo)
24. Study CSTI571B2222 "Open, Randomized, Phase II Study of STI571 in Patients with unresectable or metastatic malignant gastrointestinal Stromal Tumors Expressing c-kit". Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 03 Sep 01, Part IV, Volume 1, Page No.085. [46] (dados em arquivo)
25. Clinical Study Report Study No. CSTI571 B2222: An Open, randomized, phase II study of GLIVEC in patients with unresectable or metastatic malignant gastrointestinal stromal tumors expressing c-kit. Novartis. 01 Sep 04, Module 5, Volume 12, Section 5.3.5.1, Page No.8493. [72] (dados em arquivo)
26. Clinical Overview to update Glivec/Gleevec labeling for adjuvant GIST indication. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 29 May 08. [113] (dados em arquivo)
27. A Phase I pharmacokinetic study of STI571 in patients with advanced malignancies and varying levels of liver dysfunction. NCI study number 5331. 29 October 2004, Module 5, Volume 2, Section 5.3.3.2, Page No.1. [76] (dados em arquivo)
28. Clinical Overview for Clinical Pharmacology update of the labelling for patients with renal impairment. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 28 Jul 06. [101] (dados em arquivo)
29. A Phase I, dose-finding study to determine the safety, tolerability, pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles and to evaluate for anti-leukemic effects of STI571A in pediatric patients with Ph+ Leukemia. Study No. CSTI571A0103. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 10 Jun 02.
30. Clinical Overview for Pediatric Patients with Newly Diagnosed Ph+ Chronic Myeloid Leukemia. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 09 Mar 06.
31. Addendum - Study No. SSG XVIII/AIO/STI 571BFI03 Short (12 months) versus long (36 months) duration of adjuvant treatment with tyrosine kinase inhibitor imatinib mesylate of operable GIST with a high risk for recurrence: A randomized Phase III Study - Data update (cut-off 31-Dec-10): 54-month data (median time). Novartis. 24 Jun 11.
32. 2.5 Clinical Overview - Rationale for changes to Basic Prescribing Information / Product Information - 5 year review. Novartis. 23 May 11.
Interação com outros medicamentos
Interações observadas resultando em uso concomitante não recomendado
Medicamentos que podem diminuir as concentrações plasmáticas de imatinibe:
As substâncias que são indutoras da atividade do CYP3A4 (ex.: dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital ou Hypericum perforatum, também conhecido como Erva de São João) podem reduzir significativamente a exposição ao Glivec®. O pré-tratamento de 14 voluntários sadios com doses múltiplas de rifampicina, 600 mg diariamente por 8 dias, seguido por dose única de 400 mg de Glivec®, aumentou 3,8 vezes o clearance da dose oral de Glivec® (intervalo de confiança de 90% = 3,5 a 4,3 vezes), que representa redução média na Cmáx, AUC(0-24) e AUC(0-inf) de 54%, 68% e 74% dos respectivos valores sem tratamento com rifampicina. Resultados similares foram observados em pacientes com gliomas malignos tratados com Glivec® enquanto recebiam drogas antiepilépticas indutoras de enzimas (DAEIEs) tais como carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, fosfenitoína, fenobarbital e primidona. A AUC plasmática para imatinibe foi reduzida em 73% se comparada a pacientes que não recebiam DAEIEs. Em dois estudos publicados, a administração concomitante de imatinibe e um produto contendo erva de São João levou a uma redução de 30 à 32% na AUC de Glivec®. Em pacientes para os quais rifampicina ou outros indutores da CYP3A4 são indicados, deve-se considerar agentes terapêuticos alternativos com menor potencial de indução enzimática.
Outras interações que podem afetar a exposição ao Glivec® ou outras drogas
Medicamentos que podem aumentar as concentrações plasmáticas de imatinibe:
As substâncias que inibem a atividade da isoenzima CYP3A4 do citocromo P450 (ex.: cetoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina) poderiam diminuir o metabolismo e aumentar as concentrações de imatinibe. Houve um aumento significativo na exposição ao imatinibe (a Cmáxe a AUC médias do imatinibe aumentaram em 26% e 40%, respectivamente) em indivíduos sadios, quando administrado concomitantemente com uma dose única de cetoconazol (um inibidor do CYP3A4). Deve-se ter cautela, quando administrar Glivec® com inibidores da família do CYP3A4.
Medicamentos cuja concentração plasmática pode ser alterada pelo Glivec®:
O Glivec® aumenta a Cmáxe a AUC média da sinvastatina (substrato da CYP3A4) em 2 e 3,5 vezes, respectivamente, indicando uma inibição de CYP3A4 pelo Glivec®. Portanto, recomenda-se cautela quando administrar Glivec® concomitantemente com substratos de CYP3A4 com uma janela terapêutica estreita (ex.: ciclosporina ou pimozida). Glivec® pode aumentar a concentração plasmática de outras drogas metabolizadas pela CYP3A4 (ex.: triazolobenzodiazepinas, diidropiridina, bloqueadores dos canais de cálcio, determinados inibidores da HMG-CoA redutase, como as estatinas, etc).
Glivec® também inibe a atividade in vitroda CYP2C9 e CYP2C19. O prolongamento do tempo de protrombina foi observado após a administração concomitante com varfarina. Portanto, quando administradas cumarinas, é necessária a monitorização do tempo de protrombina de curto prazo, no início e no fim da terapia com Glivec® e por ocasião da alteração da dose. Alternativamente, o uso de heparina de baixo peso molecular deve ser considerado.
In vitro, o Glivec® inibe a atividade da isoenzima CYP2D6 do citocromo P450 em concentrações semelhantes às que afetam a atividade do CYP3A4. O imatinibe na dose de 400 mg duas vezes ao dia teve um efeito inibitório fraco no metabolismo do metoprolol mediado pela CYP2D6, com a Cmáxe AUC de metoprolol sendo aumentadas em aproximadamente 23%. A co-administração de imatinibe com substratos da CYP2D6, tais como metoprolol, não parece ser um fator de risco para interações droga-droga e um ajuste de dose pode ser desnecessário.
Medicamentos que podem diminuir as concentrações plasmáticas de imatinibe:
As substâncias que são indutoras da atividade do CYP3A4 (ex.: dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital ou Hypericum perforatum, também conhecido como Erva de São João) podem reduzir significativamente a exposição ao Glivec®. O pré-tratamento de 14 voluntários sadios com doses múltiplas de rifampicina, 600 mg diariamente por 8 dias, seguido por dose única de 400 mg de Glivec®, aumentou 3,8 vezes o clearance da dose oral de Glivec® (intervalo de confiança de 90% = 3,5 a 4,3 vezes), que representa redução média na Cmáx, AUC(0-24) e AUC(0-inf) de 54%, 68% e 74% dos respectivos valores sem tratamento com rifampicina. Resultados similares foram observados em pacientes com gliomas malignos tratados com Glivec® enquanto recebiam drogas antiepilépticas indutoras de enzimas (DAEIEs) tais como carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, fosfenitoína, fenobarbital e primidona. A AUC plasmática para imatinibe foi reduzida em 73% se comparada a pacientes que não recebiam DAEIEs. Em dois estudos publicados, a administração concomitante de imatinibe e um produto contendo erva de São João levou a uma redução de 30 à 32% na AUC de Glivec®. Em pacientes para os quais rifampicina ou outros indutores da CYP3A4 são indicados, deve-se considerar agentes terapêuticos alternativos com menor potencial de indução enzimática.
Outras interações que podem afetar a exposição ao Glivec® ou outras drogas
Medicamentos que podem aumentar as concentrações plasmáticas de imatinibe:
As substâncias que inibem a atividade da isoenzima CYP3A4 do citocromo P450 (ex.: cetoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina) poderiam diminuir o metabolismo e aumentar as concentrações de imatinibe. Houve um aumento significativo na exposição ao imatinibe (a Cmáxe a AUC médias do imatinibe aumentaram em 26% e 40%, respectivamente) em indivíduos sadios, quando administrado concomitantemente com uma dose única de cetoconazol (um inibidor do CYP3A4). Deve-se ter cautela, quando administrar Glivec® com inibidores da família do CYP3A4.
Medicamentos cuja concentração plasmática pode ser alterada pelo Glivec®:
O Glivec® aumenta a Cmáxe a AUC média da sinvastatina (substrato da CYP3A4) em 2 e 3,5 vezes, respectivamente, indicando uma inibição de CYP3A4 pelo Glivec®. Portanto, recomenda-se cautela quando administrar Glivec® concomitantemente com substratos de CYP3A4 com uma janela terapêutica estreita (ex.: ciclosporina ou pimozida). Glivec® pode aumentar a concentração plasmática de outras drogas metabolizadas pela CYP3A4 (ex.: triazolobenzodiazepinas, diidropiridina, bloqueadores dos canais de cálcio, determinados inibidores da HMG-CoA redutase, como as estatinas, etc).
Glivec® também inibe a atividade in vitroda CYP2C9 e CYP2C19. O prolongamento do tempo de protrombina foi observado após a administração concomitante com varfarina. Portanto, quando administradas cumarinas, é necessária a monitorização do tempo de protrombina de curto prazo, no início e no fim da terapia com Glivec® e por ocasião da alteração da dose. Alternativamente, o uso de heparina de baixo peso molecular deve ser considerado.
In vitro, o Glivec® inibe a atividade da isoenzima CYP2D6 do citocromo P450 em concentrações semelhantes às que afetam a atividade do CYP3A4. O imatinibe na dose de 400 mg duas vezes ao dia teve um efeito inibitório fraco no metabolismo do metoprolol mediado pela CYP2D6, com a Cmáxe AUC de metoprolol sendo aumentadas em aproximadamente 23%. A co-administração de imatinibe com substratos da CYP2D6, tais como metoprolol, não parece ser um fator de risco para interações droga-droga e um ajuste de dose pode ser desnecessário.
Cuidado de armazenamento
Você deve guardar o Glivec® 100 mg em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C) e protegido da umidade, e o Glivec®
Medicamentos relacionados com GLIVEC (ISENTO DE ICMS)
HOLOXANE (Agentes alquilantes)
HERCEPTIN (Outros citostáticos)
ONXEL (Outros citostáticos)
FASLODEX (Hormônios e antagonistas hormonais)
ONCODOCEL (Outros citostáticos)
CITRATO DE TAMOXIFENO (Antiestrogênicos e antiprogestogênios)
VOTRIENT (Inibidor da proteína quinase)
FEMARA (Antiestrogênicos e antiprogestogênios)
NOLVADEX-D (Hormônios e antagonistas hormonais)
B-PLATIN - CARBOPLATINA (Outros citostáticos)
MESILATO DE IMATINIBE (Outros citostáticos)
VELCADE (Outros citostáticos)
TEMODAL (Agentes alquilantes)
ANASTROZOL (ALÍQUOTA 0 ICMS) (Hormônios e antagonistas hormonais)
DACOGEN (ALIQUOTA 0 ICMS) (Outros citostáticos)
EVOLOX (ALÍQUOTA 0 ICMS) (Agentes alquilantes)
PACLITAX (ALÍQUOTA 0 ICMS) (Outros citostáticos)
VEPESID (Outros citostáticos)
NORELBIN (ALÍQUOTA 0 ICMS) (Alcaloides da vinca)
CLORIDRATO DE TOPOTECANA (Inibidores da topoisomerase)
Indicado para o tratamento de:
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