ONGLYZA

Ação Terapêutica: Hipoglicemiantes orais e injetáveis

Cada comprimido revestido de ONGLYZA 2,5 mg contém 2,79 mg de cloridrato de saxagliptina (anidra) equivalente a 2,5 mg de saxagliptina. Cada comprimido revestido de ONGLYZA 5 mg contém 5,58 mg de cloridrato de saxagliptina (anidra) equivalente a 5 mg de saxagliptina. Ingredientes inativos: lactose monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, álcool polivinílico, polietilenoglicol, dióxido de titânio, talco e óxidos de ferro.

Comprimidos revestidos de 2,5 mg em embalagem com 28 comprimidos. Comprimidos revestidos de 5 mg em embalagens com 14 e 28 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO

Monoterapia e Terapia combinada
ONGLYZA é indicado como adjuvante à dieta e à prática de exercícios para melhorar o controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitustipo 2 em múltiplas situações clínicas.
ONGLYZA deve ser utilizado em combinação com insulina (com ou sem metformina) apenas quando este regime isolado, aliado à dieta e exercício físico, não for resultar em um controle glicêmico adequado.
ONGLYZA não deve ser utilizado para o tratamento de pacientes com diabetes tipo 1 ou para o tratamento da cetoacidose diabética, pois pode não ser eficaz nesses casos.

Modo de Usar
ONGLYZA deve ser administrado por via oral com ou sem alimentos.
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
Posologia
Monoterapia e terapia combinada
A dose recomendada de ONGLYZA é de 2,5 mg ou 5 mg, uma vez ao dia, como monoterapia ou em terapia combinada.
Insuficiência renal
Para pacientes com insuficiência renal leve (clearancede creatinina >50 mL/min), não é necessário ajuste posológico para ONGLYZA.
Para pacientes com insuficiência renal moderada ou grave ou com insuficiência renal terminal que requeiram hemodiálise (clearancede creatinina ?50 mL/min), a posologia de ONGLYZA é de 2,5 mg em dose única diária. ONGLYZA deve ser administrado logo após a hemodiálise. ONGLYZA não foi estudado em pacientes submetidos à diálise peritoneal.
Como a dose é limitada a 2,5 mg baseada na função renal, é recomendado que seja realizada avaliação de função renal prévia ao início do tratamento com ONGLYZA, e depois periodicamente. O clearance de creatinina pode ser estimado a partir da creatinina sérica utilizando-se a fórmula de Cockcroft-Gault ou a fórmula de modificação da dieta na doença renal (Vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacocinéticas - Populações especiais - Insuficiência renal).
Fortes inibidores da enzima CYP3A4/5
A dose recomendada de ONGLYZA é de 2,5 mg em dose única diária quando coadministrada com fortes inibidores do citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5) (por exemplo, cetoconazol, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e telitromicina).
Insuficiência hepática
Não é necessário ajuste posológico de ONGLYZA para pacientes com insuficiência hepática leve, moderada ou grave.
Pacientes pediátricos
A segurança e eficácia de ONGLYZA em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
Pacientes geriátricos
Não é necessário ajuste posológico para ONGLYZA de acordo com a idade. Pacientes idosos, normalmente, apresentam decréscimo na função renal, portanto deve-se ter precaução na seleção da dose em pacientes idosos baseados na função renal (Vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Uso Geriátrico).
Conduta necessária caso haja esquecimento de administração
Caso o paciente esqueça de tomar uma dose, ele deverá tomá-la assim que possível, no entanto, se estiver próximo do horário da dose seguinte o paciente deverá esperar por este horário, respeitando sempre o intervalo determinado pela posologia. Nunca devem ser administradas duas doses ao mesmo tempo.

ONGLYZA é contraindicado para pacientes com reações alérgicas a qualquer um dos seus componentes.
ONGLYZA é contraindicado em pacientes com histórico de hipersensibilidade grave, como anafilaxia ou angioedema, a qualquer inibidor da enzima DPP-4 (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕESe 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Experiência com Estudos Clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos sob condições muito diversas, as incidências de reações adversas observadas nos ensaios clínicos de um fármaco não podem ser comparadas diretamente com as incidências encontradas em ensaios clínicos de um outro fármaco, pois nem sempre refletem as observadas na prática.
As reações adversas relatadas nos pacientes tratados com ONGLYZA são apresentadas na Tabela 11. As reações são listadas por sistema de órgãos e frequência absoluta. As frequências são definidas como muito comum (?1/10, < 1/10), incomum (?1/1000, < 1/100), rara (?1/10000, < 1/1000), ou muito rara ( < 1/10000).

As seguintes reações adversas também foram relatadas (independentemente da avaliação do investigador de causalidade) em pacientes participantes que receberam ONGLYZA nos estudos clínicos.
Reações Comuns: dor abdominal, edema periférico, nasofaringite, hipoglicemia, eventos relacionados à hipersensibilidade (tais como, urticaria e edema facial) e linfopenia.
Monoterapia e terapia combinada de adição
Em dois estudos de monoterapia placebo-controlados de 24 semanas de duração, os pacientes foram tratados diariamente com ONGLYZA 2,5 mg, ONGLYZA 5 mg e placebo. Três estudos placebo-controlados, de terapia combinada de 24 semanas também foram realizados, um com metformina, um com tiazolidinediona (pioglitazona ou rosiglitazona), e um com glibenclamida. Nestes três estudos, os pacientes foram randomizados para receber ONGLYZA 2,5 mg ou 5 mg diariamente ou placebo em adição à terapia. Um braço de tratamento com saxagliptina 10 mg foi incluído em um dos ensaios em monoterapia, e em combinação com metformina.
Em uma análise pré-especificada dos dados da 24ª semana (independentemente de resgate glicêmico) de dois estudos de monoterapia e dos estudos de terapia combinada com metformina, TZD e glibenclamida, a incidência total de eventos adversos nos pacientes tratados com o ONGLYZA 2,5 e 5 mg foi semelhante ao placebo (72,0% e 72,2% contra 70,6%, respectivamente). A descontinuação da terapia devido a eventos adversos ocorreu 2,2%, 3,3% e 1,8%, dos pacientes recebendo ONGLYZA 2,5 mg, 5 mg e placebo, respectivamente. Os eventos adversos mais comuns (relatados por pelo menos 2 pacientes tratados com ONGLYZA 2,5 mg ou pelo menos 2 pacientes tratados com ONGLYZA 5 mg) associados à interrupção da terapêutica incluíram linfopenia (0,1% e 0,5% versus0%, respectivamente), erupção cutânea (0,2% e 0,3% versus0,3%), aumento da creatinina sanguínea (0,3% e 0% versus 0%) e aumento da creatinina fosfoquinase (0,1% e 0,2% versus0%). As reações adversas nesta análise conjunta relatadas (independentemente da avaliação do investigador da causalidade) em ? 5% dos pacientes tratados com ONGLYZA 5 mg, e mais frequentemente do que nos pacientes tratados com placebo são apresentados na Tabela 12.

Nos pacientes tratados com ONGLYZA 2,5 mg, cefaléia (6,5%) foi a única reação adversa relatada com uma taxa ? 5% e mais frequentemente do que nos pacientes tratados com placebo.
Nesta análise em conjunto, as reações adversas que foram notificadas em ? 2% dos pacientes tratados com ONGLYZA 2,5 mg ou 5 mg e ? 1% mais frequentemente comparado com o placebo incluem as seguintes: sinusite (2,9% e 2,6% contra 1,6%, respectivamente), dor abdominal (2,4% e 1,7% contra 0,5%), gastroenterite (1,9% e 2,3% contra 0,9%) e vômitos (2,2% e 2,3% contra 1,3%).
No estudo de adição de TZD, a incidência de edema periférico foi maior para ONGLYZA 5 mg versus placebo (8,1% e 4,3%, respectivamente). A incidência de edema periférico para ONGLYZA 2,5 mg foi de 3,1%. Nenhuma das reações adversas relatadas de edema periférico resultou em descontinuação da droga no estudo. As incidências de edema periférico para ONGLYZA 2,5 mg e ONGLYZA 5 mg versusplacebo foram de 3,6% e 2% versus3%, administrado em monoterapia, 2,1% e 2,1% versus 2,2%, dado como terapia adjuvante à metformina e 2,4% e 1,2% versus2,2%, dado como terapia adjuvante para glibenclamida.
A incidência de fraturas foi de 1,0 e 0,6 por 100 pacientes/ano, respectivamente, para ONGLYZA (análise combinada de 2,5 mg, 5 mg e 10 mg) e placebo. A incidência de eventos de fratura em pacientes que receberam ONGLYZA não aumentou ao longo do tempo. Causalidade não foi estabelecida e estudos não-clínicos não demonstraram efeitos adversos da saxagliptina no osso.
Um evento de trombocitopenia, consistente com um diagnóstico de púrpura trombocitopênica idiopática, foi observado no programa clínico. A relação deste evento para ONGLYZA não é conhecido.
Uso em insuficiência renal
ONGLYZA 2,5 mg foi comparado a placebo em um estudo de 12 semanas feito em pacientes com diabetes tipo 2 e insuficiência renal moderada ou grave, ou doença renal em estágio terminal (ESRD). A incidência de eventos adversos, incluindo eventos adversos graves, e descontinuações devidas a eventos adversos, foi similar entre ONGLYZA e placebo.
Reações adversas associadas com ONGLYZA coadministrada com metformina em pacientes virgens de tratamento para Diabetes Tipo 2
A Tabela 13 mostra as reações adversas notificadas (independentemente da avaliação do investigador da causalidade) em ? 5% dos pacientes que participam em um estudo adicional de 24 semanas, ativo-controlado de ONGLYZA coadministrada com metformina no tratamento de pacientes virgens de tratamento.

Hipoglicemia
As reações adversas de hipoglicemia foram baseadas em todos os relatos de hipoglicemia, uma medição de glicose concorrente não era necessária. No estudo com adição de glibenclamida, a incidência global de hipoglicemia relatada foi maior para ONGLYZA 2,5 mg e ONGLYZA 5 mg (13,3% e 14,6%) versusplacebo (10,1%). A incidência de hipoglicemia confirmada neste estudo, definida como sintomas de hipoglicemia acompanhada por um valor de glicose no teste em ponta de dedo ? 50 mg/dL, foi de 2,4% e 0,8% para ONGLYZA 2,5 mg e ONGLYZA 5 mg e 0,7% para o placebo. A incidência de hipoglicemia relatada para ONGLYZA 2,5 mg e ONGLYZA 5 mg versus placebo administrada como monoterapia foi de 4,0% e 5,6% versus4,1%, respectivamente, 7,8% e 5,8% contra 5% dado como terapia adjuvante à metformina e 4,1% e 2,7% versus3,8%, dado como terapia adjuvante para TZD. A incidência de hipoglicemia relatada foi de 3,4% em pacientes sem tratamento prévio dado ONGLYZA 5 mg e metformina, e 4,0% em pacientes que receberam apenas metformina.
No estudo ativamente controlado, comparando terapia adjuvante com ONGLYZA 5 mg a glipizida em pacientes inadequadamente controlados com metformina isolada, a incidência de hipoglicemia relatada foi 3% (19 eventos em 13 pacientes) com ONGLYZA versus 36,3% (750 eventos em 156 pacientes) com glipizida. Hipoglicemia sintomática confirmada (acompanhada por glicose sanguínea em ponta do dedo < 50 mg/dL) não foi relatada em nenhum dos pacientes tratados com ONGLYZA e foi relatada em 35 pacientes tratados com glipizida (8,1%) (p < 0,0001).
Durante as 12 semanas de tratamento nos pacientes com insuficiência renal moderada ou grave ou ESDR, a incidência total de hipoglicemia reportada foi 20% entre os pacientes tratados com ONGLYZA 2,5 mg e 22% entre os pacientes tratados com placebo. Quatro pacientes tratados com ONGLYZA (4,7%) e três pacientes tratados com placebo (3,5%) relataram ao menos um episódio de hipoglicemia sintomática confirmada (acompanhada por glicose sanguínea em ponta do dedo < 50 mg/dL).
No estudo em adição com insulina, a incidência total de hipoglicemia relatada foi 18,4% para ONGLYZA 5 mg e 19,9% para placebo.
Reações de hipersensibilidade
Eventos relacionados à hipersensibilidade, tais como urticária e edema facial na análise conjunta dos 5 estudos até à semana 24 foram relatadas em 1,5%, 1,5% e 0,4% dos pacientes que receberam ONGLYZA 2,5 mg, ONGLYZA 5 mg e placebo, respectivamente. Nenhum desses eventos em pacientes que receberam ONGLYZA necessitou de internação ou foram relatados como risco de vida por parte dos investigadores. Um paciente tratado com saxagliptina nesta análise conjunta interrompeu o tratamento devido à urticária generalizada e edema facial.
Infecções
Na base de dados para saxagliptina do estudo clínico não-cego, controlado, até o momento houve 6 relatos (0,12%) de tuberculose entre os 4959 pacientes tratados com saxagliptina (1,1 por 1000 pacientes-anos) comparados a nenhum relato de tuberculose entre os 2868 tratados com o comparador. Dois destes seis casos foram confirmados com testes laboratoriais. Os demais casos tiveram informação limitada ou diagnóstico presumido de tuberculose. Nenhum dos seis casos ocorreu nos Estados Unidos ou Europa Ocidental. Um caso ocorreu no Canadá em um paciente originário da Indonésia que recentemente havia visitado a Indonésia. A duração do tratamento com saxagliptina até o relato de tuberculose variou de 144 a 929 dias. A contagem de linfócitos pós-tratamento foi consistente dentro da faixa de referência para quatro casos. Um paciente apresentou linfopenia antes do início do tratamento com saxagliptina, a qual permaneceu estável durante o tratamento com saxagliptina.
O paciente final teve uma contagem de linfócitos abaixo do normal isolada, aproximadamente quatro meses antes do relato de tuberculose. Não houve relatos espontâneos de tuberculose associada ao uso de saxagliptina. A causalidade não foi estabelecida e até o momento existem muito poucos casos para se determinar se a tuberculose está relacionada ao uso de saxagliptina.
Até o momento, houve um caso de potencial infecção oportunista na base de dados do estudo não-cego e controlado, em um paciente tratado com saxagliptina que desenvolveu suspeita de septicemia fatal por Salmonellade origem alimentar, após aproximadamente 600 dias de terapia com saxagliptina. Não houve relatos espontâneos de infecções oportunistas associadas ao uso de saxagliptina.
Experiência pós-comercialização
Durante a experiência pós-comercialização, as seguintes reações adversas foram relatadas com o uso de saxagliptina: pancreatite aguda e reações de hipersensibilidade graves, incluindo anafilaxia, angioedema, erupções cutâneas e urticária. Como estas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é possível estimar a sua frequência com confiança.
Sinais vitais
Nenhuma alteração clinicamente significativa nos sinais vitais foi observada em pacientes tratados com ONGLYZA.
Achados Laboratoriais
Contagem absoluta de linfócitos
Houve uma diminuição média relacionada à dose na contagem absoluta de linfócitos observada com ONGLYZA. Em uma análise conjunta dos cinco estudos clínicos placebo controlados, de uma média basal de contagem absoluta de linfócitos de aproximadamente 2200 células/mL, foram observados diminuições da média de aproximadamente 100 e 120 células/mL com ONGLYZA 5 mg e 10 mg, respectivamente, em relação ao placebo em 24 semanas. Efeitos similares foram observados quando ONGLYZA 5 mg foi administrado em combinação inicial com metformina em comparação com metformina. Não houve diferença observada para ONGLYZA 2,5 mg em relação ao placebo. A proporção de pacientes que relataram ter uma contagem de linfócitos ? 750 células/mL foi de 0,5%, 1,5%, 1,4% e 0,4% para saxagliptina 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, e placebo, respectivamente. Na maioria dos pacientes, não foi observada recorrência devido à exposição repetida ao ONGLYZA embora alguns pacientes tenham tido quedas recorrentes o que levou à interrupção do tratamento com ONGLYZA. A diminuição da contagem de linfócitos não foi associada com reações adversas clinicamente relevantes.
A importância clínica desta diminuição na contagem de linfócitos em relação ao placebo não é conhecida. Quando clinicamente indicada, como em controles de infecção incomum ou prolongada, a contagem de linfócitos deve ser feita. O efeito de ONGLYZA na contagem de linfócitos em pacientes com alterações de linfócitos (por exemplo, o vírus da imunodeficiência humana) é desconhecido.
Plaquetas
ONGLYZA não demonstrou um efeito clinicamente significativo ou consistente na contagem de plaquetas nos seis ensaios clínicos duplo-cegos, controlados de segurança e eficácia.
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Uso com medicamentos que podem causar hipoglicemia
Os anti-hiperglicêmicos da classe das sulfoniluréias e a insulina causam hipoglicemia. Por isso, pode ser necessária a administração de uma dose menor de sulfoniluréia ou insulina afim de reduzir o risco de hipoglicemia quando administrados em combinação com ONGLYZA.
Reações de hipersensibilidade
Durante a experiência pós-comercialização, as seguintes reações adversas foram relatadas com o uso de saxagliptina: reações de hipersensibilidade grave, incluindo anafilaxia e angioedema. Como estas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é possível estimar a sua frequência com confiança. Se houver suspeita de reação de hipersensibilidade grave à saxagliptina, deve-se interromper ONGLYZA, avaliar outras possíveis causas para o evento e, instituir tratamento alternativo para o diabetes (vide 4. CONTRAINDICAÇÕESe 9.REAÇÕES ADVERSAS - Experiência pós comercialização).
Pancreatite
Durante a experiência pós-comercialização houve relatos espontâneos de pancreatite aguda como reação adversa. Os pacientes devem ser informados sobre o sintoma característico de pancreatite aguda: dor abdominal intensa e persistente Se houver suspeita de pancreatite, ONGLYZA deve ser descontinuado (vide item 10. REAÇÕES ADVERSAS - Experiência pós-comercialização).
Gravidez e Lactação
Não existem estudos adequados e bem controlados conduzidos em mulheres grávidas. Como os estudos realizados em animais nem sempre são preditivos para as repostas em humanos, ONGLYZA deve ser usado durante a gravidez apenas se claramente necessário, assim como com outros antidiabéticos.
A saxagliptina não se demonstrou teratogênica em nenhuma dose testada quando administrada em ratas e coelhas grávidas durante o período da organogênese. Ossificação incompleta da pélvis, uma forma de atraso no desenvolvimento, ocorreu nas ratas a uma dose de 240 mg/kg, ou aproximadamente 1503 e 66 vezes a exposição humana à saxagliptina e à seu metabólito principal, respectivamente, na dose máxima recomendada de 5 mg. Toxicidade materna e redução no peso fetal foram observados em doses 7986 e 328 vezes a exposição humana à saxagliptina e seu metabólito principal, respectivamente. Variações menores no esqueleto de coelhas ocorreram na dose tóxica materna de 200 mg/kg, ou aproximadamente 1432 e 992 vezes a exposição humana máxima recomendada à saxagliptina e seu metabólito ativo, respectivamente.
A administração concomitante de saxagliptina e metformina, em ratos e coelhos fêmeas grávidas durante o período de organogênese, não foi embrioletal nem teratogênica em nenhuma das espécies, quando testada em doses produzindo exposições sistêmicas (AUC) até 100 e 10 vezes a MDRH (saxagliptina 5 mg e metformina 2000 mg), respectivamente, em ratas, e 249 e 1,1 vezes a MDRH em coelhas. Em ratos, o desenvolvimento de toxicidade menor se limitou à incidência aumentada de costelas onduladas; a toxicidade associada à mãe se limitou à redução de peso de 11% a 17% ao longo do estudo e reduções ligadas ao consumo de alimento materno. Em coelhos fêmeas, a administração concomitante foi pouco tolerada em um subconjunto de mães (12 de 30), resultando em morte, moribundez ou aborto. No entanto, dentre as mães sobreviventes com filhotes que puderam ser avaliados, a toxicidade materna foi limitada à reduções marginais no peso corporal ao longo dos dias 21 a 29 da gestação, e a toxicidade associada ao desenvolvimento desses filhotes foi limitada a um decréscimo de 7% do peso corporal dos fetos e uma baixa incidência de atraso na ossificação do osso hióide fetal.
A administração de saxagliptina a ratas fêmeas desde o 6° dia de gestação até o 20° dia de amamentação resultou em decréscimo de peso em filhotes machos e fêmeas apenas em doses tóxicas maternas (exposição ? 1629 e 53 vezes a exposição humana à saxagliptina e seu metabólito ativo, respectivamente). Nenhuma toxicidade funcional ou comportamental foi observada na ninhada de ratos que tiveram saxagliptina administrada a qualquer dose. A saxagliptina atravessa a barreira placentária de ratas prenhas.
A saxagliptina é secretada no leite de ratas lactantes a uma proporção de aproximadamente 1:1 a razão da concentração do fármaco no plasma. Não se sabe se a saxagliptina é secretada no leite humano. Como muitos fármacos são secretados no leite humano recomenda-se precaução quando ONGLYZA for administrado em mulheres que estejam amamentando.
Categoria de risco: B
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Uso Pediátrico
A segurança e a eficácia de ONGLYZA em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
Uso Geriátrico
Nos 6 estudos duplo-cegos controlados de segurança e eficácia clínica de ONGLYZA, 634 (15,3%), dos 4148 pacientes randomizados tinham idade ? a 65 anos, e 59 (1,4%) pacientes tinham idade ? 75 anos. Nenhuma diferença em segurança e eficácia foi observada os indivíduos com idade maior ou igual a 65 anos ou entre pacientes mais jovens. Embora esta experiência clínica não tenha identificado diferenças entre as respostas de pacientes jovens e idosos, uma maior sensibilidade em alguns pacientes idosos não pode ser descartada. Parte da eliminação da saxagliptina e do seu metabólito ativo é renal. Pacientes idosos, normalmente, apresentam decréscimo na função renal, portanto deve-se ter precaução na seleção da dose em pacientes idosos baseados na função renal destes pacientes (vide itens 8. POSOLOGIA E MODO DE USARe 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacocinéticas - Populações especiais).
Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas
Não foi realizado nenhum estudo para verificar a capacidade de dirigir e de operar máquinas. Entretanto, deve-se considerar que tontura tem sido reportada com o uso de ONGLYZA.
Alterações clinicamente significativas nos sinais vitais não foram observadas em pacientes tratados com ONGLYZA.
Riscos Macrovasculares
Até o momento não há estudos clínicos que estabeleçam evidências conclusivas de redução dos riscos macrovasculares com ONGLYZA ou qualquer outra droga antidiabética.

ONGLYZA foi estudado como monoterapia e em combinação com metformina, glibenclamida e as tiazolidinedionas: pioglitazona e rosiglitazona.
Um total de 4148 pacientes com diabetes tipo 2 foi randomizado em seis estudos duplocegos conduzidos para avaliar a segurança e a eficácia glicêmica de ONGLYZA. Um total de 3021 indivíduos desses estudos foi tratado com ONGLYZA. Nestes estudos, a média de idade dos pacientes foi de 54 anos e, 71% dos pacientes eram brancos, 16% eram asiáticos, 4% eram negros e 9% eram de outros grupos raciais. Um adicional de 423 pacientes, incluindo 315 que receberam ONGLYZA, participou de um estudo placebocontrolado, variando a dose de 6 a 12 semanas de duração.
Nestes seis estudos duplo-cegos, ONGLYZA foi avaliado em doses de 2,5 mg e 5 mg uma vez por dia. Em três desses estudos também foi avaliada a dose única de 10 mg ao dia. A dose diária de 10 mg de saxagliptina não forneceu maior eficácia do que a dose diária de 5 mg. O tratamento com ONGLYZA produziu em todas as doses melhora clinicamente relevante e estatisticamente significativa na hemoglobina A1c (A1C), na glicemia de jejum (GJ), e na glicemia pós-prandial (PPG), PPG de 2 horas que seguem o teste de tolerância glicêmica oral (OGTT), comparado ao grupo controle.
Redução em A1C foi observada através dos subgrupos que incluíram o gênero, a idade, a raça e o índice de massa corporal (IMC) basal.
ONGLYZA não foi associado a grandes alterações no peso ou índice de lipídeos no plasma no jejum quando comparado ao placebo.
ONGLYZA foi avaliado em três estudos adicionais em pacientes com diabetes: um estudo ativocontrolado comparando terapia combinada com ONGLYZA versusglipizida em 858 pacientes inadequadamente controlados com metformina isolada, um estudo placebo-controlado com insulina em 455 pacientes inadequadamente controlados com insulina isolada ou com insulina em combinação com metformina, e um estudo placebo-controlado comparando ONGLYZA a placebo em 170 pacientes com diabetes tipo 2 e insuficiência renal moderada ou grave, ou doença renal em estágio terminal (ESRD).
Monoterapia1,2
Um total de 766 pacientes virgens de tratamento do diabetes tipo 2 inadequadamente controlados com dieta e exercícios (A1C ?7% a ?10%) participou de dois estudos duplo-cegos, controlados com placebo de 24 semanas de duração para avaliar a eficácia e a segurança da monoterapia com ONGLYZA.
No primeiro estudo, depois de um estudo único-cego de 2 semanas, de dieta, exercício e um período inicial com placebo, os 401 pacientes foram randomizados para os grupos de ONGLYZA 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg ou placebo. Os pacientes que não conseguiram cumprir metas glicêmicas específicas durante o estudo foram tratados com a terapia de resgate com metformina, adicionada ao grupo placebo ou ao grupo ONGLYZA. A eficácia foi avaliada na última medição antes da terapia de resgate para os pacientes que precisaram desta. A titulação de dose de ONGLYZA não foi permitida neste estudo.
O tratamento com ONGLYZA 2,5 mg e 5 mg por dia, proporcionou melhora significativa na A1C, GJ, e PPG em comparação com o placebo (Tabela 1). A proporção de pacientes que descontinuaram o tratamento por falta de controle glicêmico ou que receberam terapia de resgate para obter a glicemia pré-especificada foi 16% no grupo ONGLYZA 2,5 mg, 20% no grupo ONGLYZA 5 mg e 26% no grupo placebo.

Um segundo estudo de 24 semanas de monoterapia foi realizado para avaliar uma escala de regimes posológicos de ONGLYZA. Os pacientes virgens de tratamento com diabetes inadequadamente controlada (? 7% ?10% de A1C) submeteram-se a um estudo único-cego de 2 semanas, de dieta e exercícios em um período inicial com placebo. Um total de 365 pacientes foram randomizados para receber as dosagens de 2,5 mg todas as manhãs, 5 mg todas as manhãs, 2,5 mg todas as manhãs com possibilidade de titulação de dose para 5 mg todas as manhãs, 5 mg todas as noites ou placebo. Pacientes que não obtiveram a glicemia desejada foram tratados com terapia de resgate com metformina adicionados ao placebo ou ONGLYZA, o número de pacientes randomizados por grupo de tratamento variou de 71 a 74.
O tratamento com ONGLYZA 5 mg a cada manhã ou 5 mg a cada noite forneceu melhora significativa em A1C em relação ao placebo (redução média placebo-corrigida de - 0,4% e 0,3%, respectivamente). O tratamento com ONGLYZA 2,5 mg a cada manhã também forneceu melhora significativa em A1C comparado ao placebo (redução média placebocorrigida de - 0,4%).
Terapia combinada3,4,5,6
Terapia combinada em adição a metformina
Um total de 743 pacientes com diabetes tipo 2 participou de estudo randomizado, duplocego, placebo-controlado, de duração de 24 semanas, para avaliar a eficácia e segurança de ONGLYZA em combinação com metformina em pacientes com controle glicêmico inadequado (A1C ?7% e ?10%) com metformina sozinha. Como critério de inclusão no estudo, foi exigido que os pacientes estivessem utilizando uma dose estável de metformina (1500 mg a 2550 mg diariamente) durante pelo menos 8 semanas.
Pacientes que atendiam aos critérios de elegibilidade foram incluídos em um período únicocego, de duas semanas, com dieta e exercício e, início com placebo durante o qual os pacientes receberam metformina na dose de pré-estudo deles, até 2500 mg diariamente. Após o período inicial, os pacientes elegíveis foram randomizados a 2,5 mg, 5 mg, ou 10 mg de ONGLYZA ou placebo, em adição à dose atual de metformina aberta. Pacientes que não obtiveram a glicemia desejada durante o estudo foram tratados com pioglitazona como terapia de resgate, adicionada às medições do estudo. Titulações de dose de ONGLYZA e de metformina não foram permitidas neste estudo.
Em combinação com a metformina, ONGLYZA 2,5 mg e 5 mg promoveu melhora significativa em A1C, GJ, e PPG comparados com o grupo placebo mais metformina (Tabela 2). Alterações médias desde o início para A1C ao longo do tempo e na avaliação são mostrados na Figura 1. A proporção de pacientes que interromperam o tratamento por falta de controle glicêmico, ou que foram tratados com terapia de resgate para atender os critérios glicêmicos pré-especificados foi de 15% para a dose de ONGLYZA 2,5 mg adicionada à metformina, 13% para o grupo de ONGLYZA 5 mg adicionada à metformina, e 27% no grupo placebo adicionada à metformina.



Terapia combinada em adição a tiazolidinediona
Um total de 565 pacientes com diabetes tipo 2 participou deste estudo randomizado, duplocego, placebo-controlado de duração de 24 semanas, para avaliar a eficácia e segurança de ONGLYZA em combinação com uma tiazolidinediona (TZD) em pacientes com controle glicêmico inadequado (A1C ?7% a ?10.5%) com TZD sozinha. Foi exigido que os pacientes estivessem fazendo uso de uma dose estável de pioglitazona (30 mg-45 mg uma vez ao dia) ou rosiglitazona (4 mg uma vez ao dia ou 8 mg uma vez ao dia ou em duas doses divididas de 4 mg) durante pelo menos 12 semanas para, então serem incluídos neste estudo.
Pacientes que obedeceram aos critérios de elegibilidade foram incluídos em um período único-cego, de duas semanas, com dieta e exercício e início com placebo, durante o qual os pacientes receberam TZD na dose de pré-estudo deles. Após o período inicial, os pacientes elegíveis foram randomizados a 2,5 mg, 5 mg de ONGLYZA ou placebo, em adição à dose atual de TZD. Pacientes que não obtiveram a glicemia desejada durante o estudo foram tratados com metformina como terapia de resgate, adicionados ao placebo ou ONGLYZA mais TZD. Titulações de dose de ONGLYZA e de TZD não foram permitidas neste estudo. Uma mudança no regime terapêutico de TZD de rosiglitazona para pioglitazona com doses terapêuticas equivalentes e especificadas foram permitidas à discrição do investigador caso o mesmo acreditasse ser clinicamente apropriado.
Em adição à TZD, ONGLYZA 2,5 mg e 5 mg promoveu melhora significativa em A1C, GJ, e PPG comparados com o grupo placebo em adição à TZD (Tabela 3). A proporção de pacientes que descontinuaram por falta de controle glicêmico ou que receberam tratamento de resgate para atingir os critérios de glicemia pré-especificados foi de 10% para o grupo de ONGLYZA 2,5 mg em adição à TZD, 6% para o grupo de ONGLYZA 5 mg em adição à TZD e de 10% para o grupo placebo em adição à TZD.

Terapia combinada em adição à glibenclamida
Um total de 768 pacientes com diabetes tipo 2 participou deste estudo randomizado, duplocego, placebo-controlado de duração de 24 semanas, para avaliar a eficácia e segurança de ONGLYZA em combinação com uma sulfoniluréia (SU) em pacientes com controle glicêmico inadequado no recrutamento (A1C ?7,5% a ?10%) com a dose submáxima de SU sozinha. Para inclusão no estudo, foi exigido que os pacientes estivessem fazendo uso de uma dose de SU por dois meses ou mais. Neste estudo, uma combinação em dose fixa de ONGLYZA e uma dose intermediária de SU foi comparada à titulação com uma maior dose de SU.
Pacientes que atendiam aos critérios de elegibilidade foram incluídos em um período únicocego, de quatro semanas, de dieta e exercício, e início com placebo durante o qual os pacientes receberam glibenclamida 7,5 mg uma vez ao dia. Após o período inicial, os pacientes elegíveis com A1C ?7% a ?10% foram randomizados a 2,5 mg ou 5 mg de ONGLYZA mais 7,5 mg de glibenclamida ou placebo mais 10 mg de dose total diária de glibenclamida. Pacientes que receberam placebo foram elegíveis para receberem glibenclamida em titulação de aumento de dose até uma dose diária total de 15 mg. Titulações de aumento de glibenclamida não foram permitidas para pacientes que receberam ONGLYZA 2,5 mg ou 5 mg. A diminuição de dose de glibenclamida foi permitida em qualquer grupo de tratamento durante o período de 24 semanas do estudo caso houvesse hipoglicemia, conforme julgado pelo investigador. Aproximadamente 92% dos pacientes do grupo placebo mais glibenclamida tiveram a dose titulada para uma dose total diária de 15 mg durante as primeiras 4 semanas do período de estudo. Pacientes que não obtiveram as metas de glicemia específicas foram tratados com metformina de resgate, e adicionados à medicação do estudo já em andamento. A titulação de dose de ONGLYZA não foi permitida durante o estudo.
Em combinação com a glibenclamida, ONGLYZA 2,5 mg e 5 mg promoveram melhora significativa em A1C, GJ, e PPG quando comparados ao grupo placebo mais glibenclamida titulada (Tabela 4). A proporção de pacientes que descontinuaram por falta de controle glicêmico ou que receberam tratamento de resgate para atingir os critérios de glicemia préespecificados foi de 18% no grupo de ONGLYZA 2,5 mg mais glibenclamida, 17% no grupo de ONGLYZA 5 mg mais glibenclamida e 30% no grupo placebo mais glibenclamida.

Combinação com a metformina em pacientes virgens de tratamento
Um total de 1306 pacientes virgens de tratamento com diabetes tipo 2 participou deste estudo randomizado, duplo-cego, ativo-controlado de duração de 24 semanas, para avaliar a eficácia e segurança de ONGLYZA em combinação com metformina em pacientes com controle glicêmico inadequado (A1C ?8% a ?12%) com dieta e exercício apenas. Foi exigido que os pacientes fossem virgens de tratamento para então serem incluídos neste estudo.
Pacientes que atendiam aos critérios de elegibilidade foram incluídos em um período únicocego, de uma semana, com dieta e exercício e início com placebo. Os pacientes foram randomizados um dos quatro braços de tratamento: ONGLYZA 5 mg + metformina 500 mg, ONGLYZA 10 mg + metformina 500 mg, ONGLYZA 10 mg + placebo ou metformina 500 mg + placebo. ONGLYZA foi administrado uma vez ao dia. Nos 3 grupos de tratamento usando metformina, a metformina foi titulada semanalmente em incrementos de 500 mg por dia, quando tolerável, para um máximo de 2000 mg por dia, baseado no GJ. Pacientes que não obtiveram as metas de glicemia específicas foram tratados com pioglitazona como terapia de resgate adicional.
A administração concomitante de ONGLYZA 5 mg em combinação com a metformina promoveu melhora significativa em A1C, GJ, e PPG comparados com o grupo de placebo mais metformina (Tabela 5).

Terapia combinada em adição a metformina versusterapia combinada em adição de glipizida a metformina
Um total de 858 pacientes com diabetes tipo 2 participou do estudo ativo-controlado, de 52 semanas, randomizado, duplo-cego para avaliar a eficácia e segurança de ONGLYZA em combinação com metformina comparado com sulfoniluréia em combinação com metformina em pacientes com controle glicêmico inadequado (A1C >6,5% e ? 10%) apenas com metformina. Era necessário que os pacientes estivessem com dose estável de metformina (pelo menos 1500 mg/dia) por pelo menos 8 semanas para serem inscritos no presente estudo.
Os pacientes que preencheram os critérios de elegibilidade iniciaram um período de preparação de duas semanas, mono-cego, sob dieta, exercício e placebo no qual receberam metformina (1500-3000 mg com base na dose pré-estudo) ao longo do estudo. Na sequência do período introdutório, os pacientes elegíveis foram randomizados para ONGLYZA 5 mg ou glipizida 5 mg associado às suas atuais doses prescritas de metformina. Pacientes no grupo de glipizida com metformina receberam titulação cega da dose de glipizida durante as primeiras 18 semanas do estudo até uma dose máxima de glipizida de 20 mg/dia. A titulação objetivou atingir o efeito ótimo (GJ < 110mg/mL ou a maior dose tolerada de glipizida. Cinquenta por cento (50%) dos pacientes tratados com glipizida foram titulados até a dose de 20 mg/dia; 21% dos pacientes tratados com glipizida tiveram uma dose final de glipizida de 5 mg ou menos. A dose média diária final de glipizida foi 15 mg.
Após 52 semanas de tratamento, ONGLYZA e glipizida resultaram em reduções médias semelhantes do valor basal de A1C quando adicionada à terapia com metformina (Tabela 6). Esta conclusão pode se limitar a pacientes com valores basais de A1C comparáveis aos do estudo (91% dos pacientes tinham valores basais de A1C < 9%).
De um peso corporal inicial médio de 89 kg, houve uma redução média estatisticamente significativa de 1,1 kg em pacientes tratados com ONGLYZA comparado a um ganho de peso médio de 1,1 kg em pacientes tratados com glipizida (p < 0,0001).

Terapia combinada em adição a insulina (com ou sem metformina)
Um total de 455 pacientes com diabetes tipo 2 participou deste estudo randomizado, duplocego, controlado com placebo, com 24 semanas de duração, para avaliar a eficácia e segurança de ONGLYZA em combinação com insulina em pacientes com glicemia inadequadamente controlada (A1C ? 7,5 e ? 11%) com insulina isolada (N = 141) ou com insulina em combinação com uma dose estável de metformina (N = 314). Os pacientes deveriam estar com uma dose estável de insulina (? 30 unidades a ? 150 unidades/dia) com variação ? 20% da dose diária total para ? 8 semanas antes do exame com ou sem metformina. Os pacientes estavam sob uso de insulina (basal) de ação intermediária ou longa, ou insulina pré-misturada. Pacientes usando insulinas de curta ação foram excluídos, a menos que a insulina de curta ação tenha sido administrada como parte de uma insulina pré-misturada.
Os pacientes que atenderam aos critérios de elegibilidade foram submetidos a um período preliminar mono-cego, de 4 semanas, com dieta, exercícios e placebo, no qual receberam insulina (e metformina, se aplicável) na suas doses pré-estudo. Após esse período preliminar, os pacientes elegíveis foram randomizados com ONGLYZA 5 mg ou placebo, em adição à suas doses correntes de insulina (e metformina, se aplicável). Os pacientes mantiveram uma dose estável de insulina, quando possível. Os pacientes que não conseguiram atingir metas específicas para a glicemia ou que tiveram aumento superior a 20% de sua dose de insulina foram resgatados e posteriormente mudaram para um regime de insulina dose-flexível. Titulações de doses de ONGLYZA e metformina (se aplicável) não foram autorizadas neste estudo.
ONGLYZA 5 mg em adição com insulina, com ou sem metformina, proporcionou melhora significativa na A1C e PPG em comparação com placebo em adição a insulina, com ou sem metformina (Tabela 7). Reduções semelhantes em A1C versusplacebo foram alcançadas para pacientes usando ONGLYZA 5 mg em adição com insulina isolada e ONGLYZA 5 mg em adição com insulina em combinação com metformina (-0,4% e -0,4%, respectivamente). A proporção de pacientes descontinuados por falta de controle glicêmico, ou que foram resgatados, foi de 23% no grupo com ONGLYZA 5 mg em adição a insulina e 32% no grupo com placebo em adição a insulina.

Insuficiência Renal
Um total de 170 pacientes participou de um estudo de 12 semanas, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo conduzido para avaliar a eficácia e segurança de ONGLYZA 2,5 mg uma vez ao dia em comparação com placebo em pacientes com diabetes tipo 2 e insuficiência renal moderada (n=90) ou grave (n=41), ou doença renal em estágio terminal (n=39). Neste estudo, 98% dos pacientes estavam em uso de medicamentos antidiabéticos de fundo (75% faziam uso de insulina e 31% faziam uso de medicamentos antidiabéticos orais, a maioria sulfoniluréias).
Após 12 semanas de tratamento, ONGLYZA 2,5 mg melhorou significativamente a A1C comparado ao placebo (Tabela 8). No subgrupo de pacientes com doença renal em estágio terminal (ESRD), ONGLYZA e placebo resultaram em reduções comparáveis em A1C dos valores basais na semana 12. Este resultado é inconclusivo, pois o estudo não foi devidamente desenhado para demonstrar a eficácia em subgrupos específicos de insuficiência renal.
Após 12 semanas de tratamento, a alteração média na glicose plasmática de jejum (GJ) foi de -12 mg/dL com ONGLYZA 2,5 mg e -13 mg/dL com placebo. Comparado com placebo, a alteração média na GJ com ONGLYZA foi de -12 mg/dL no subgrupo de pacientes com insuficiência renal moderada, -4 mg/dL no subgrupo de pacientes com insuficiência renal grave, e +44 mg/dL no subgrupo de pacientes com doença renal em estágio terminal. Estes resultados são inconclusivos, pois o estudo não foi adequadamente desenhado para demonstrar a eficácia dentro de subgrupos específicos de insuficiência renal.

Extensão de estudo de longo prazo controlado
Os pacientes que completaram o período inicial de 12 semanas do estudo foram elegíveis a participar de uma extensão de longo prazo do estudo controlado, por 40 semanas. Pacientes que receberam saxagliptina no período inicial de 12 semanas de estudo mantiveram a mesma dose de saxagliptina na extensão de longo prazo. A maioria dos indivíduos (76%) em ambos os grupos de tratamento recebendo insulina ou outros medicamentos anti-hiperglicêmicos não teve nenhuma mudança na dose ou no tipo de medicação durante o período de tratamento de 52 semanas. Para os indivíduos que tiveram uma mudança significativa no tipo e dose de insulina (mais de ± 20%) ou antidiabéticos de uso oral (OAD), os dados de eficácia foram posteriormente excluídos da análise.
O tratamento com saxagliptina 2,5 mg proporcionou uma melhora sustentada em A1C versus placebo (redução média do valor basal na 52ª semana, de -1,4% para o grupo de saxagliptina e -0,5% para o grupo do placebo).
O perfil de segurança da saxagliptina no período de tratamento à longo prazo foi consistente com o previamente observado na experiência clínica e o observado no período de tratamento de curta duração (12 semanas) deste estudo.

Avaliação in vitrode interações medicamentosas
O metabolismo da saxagliptina é principalmente mediado pela CYP3A4/5.
Em estudos in vitro, nem a saxagliptina nem seu metabólito ativo inibiram as isoenzimas CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, ou 3A4, nem induziram as enzimas CYP1A2, 2B6, 2C9, ou 3A4. Sendo assim, não se espera que a saxagliptina altere o clearance metabólico de fármacos coadministrados que sejam metabolizados por essas enzimas. A saxagliptina é substrato da glicoproteína-P (Pgp), mas não é um inibidor, nem um indutor significativo da glicoproteína-P (Pgp).
Avaliação in vivode interações medicamentosas



-Inibidores potentes da CYP3A4/5
O cetoconazol aumentou significativamente a exposição de saxagliptina. Aumentos significativos nas concentrações plasmáticas de saxagliptina também ocorreram com outros potentes inibidores da CYP3A4/5 (por exemplo, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e telitromicina). A dose de ONGLYZA deve ser limitada a 2,5 mg, quando coadministrado com um potente inibidor da CYP3A4/5.
Interação com exames laboratoriais
Vide9. REAÇÕES ADVERSAS - Achados Laboratoriais
Interação com alimentos
Não há interação significante entre ONGLYZA e alimentos (vide 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades farmacocinéticas).

ONGLYZA deve ser mantido em sua embalagem original, conservado em temperatura ambiente (15° - 30°C).
Esse medicamento tem validade de 24 meses.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original
Características físicas e organolépticas
ONGLYZA 2,5 mg: comprimido amarelo a amarelo claro, biconvexo e arredondado.
ONGLYZA 5 mg: comprimido rosa, biconvexo e arredondado.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Em um estudo clínico controlado, ONGLYZA administrado por via oral uma vez ao dia não teve nenhuma reação adversa clínica relacionada à dose ou efeito clinicamente significativo no intervalo QTc ou frequência cardíaca em doses de até 400 mg por 2 semanas (80 vezes a dose humana recomendada).
Caso ocorra um evento de superdosagem, tratamento de suporte apropriado deve ser iniciado conforme o estado clínico do paciente. A saxagliptina e seu metabólito ativo são removidos através de hemodiálise (23% da dose após quatro horas).
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Reg. MS - 1.0180.0396
Venda sob prescrição médica.
Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 09/05/2012.