Amprenavir

Antiviral.

O amprenavir é um inibidor competitivo não-peptídico da protease do HIV, e desta maneira impede que a protease viral atue sobre as poliproteínas precursoras virais necessárias para a formação de novos vírions. O amprenavir é um inibidor seletivo e potente das proteases do HIV dos tipos 1 e 2, e sua ação antiviral sofre interferência sinérgica quando administrado juntamente com antivirais que atuam sobre a transcriptase reversa viral como a zidovudina, o abacavir, didanosina e com outros inibidores da protease como o saquinavir. Por outro lado, seu efeito farmacológico é aditivo em combinação com indinavir, ritonavir e nelfinavir. A eficácia do amprenavir foi demonstrada ao longo de todo o espectro de infecções pelo HIV, incluindo as etapas precoce e tardia da enfermidade em pacientes com e sem prévio tratamento antirretroviral. Durante o tratamento com amprenavir foram selecionadas cepas de HIV resistentes a este fármaco in vitro; são necessárias pelo menos três mutações nas posições dos aminoácidos 46, 47 e 50 da protease do HIV para dar origem a uma cepa com um aumento de mais de 10 vezes na concentração inibitória 50 (IC50). Até o momento não se isolou, seja de pacientes tratados, seja como variante natural, uma cepa com a mutação crítica 150V, a qual está associada com a resistência ao amprenavir. Por outro lado, observou-se grau muito discreto de resistência cruzada entre as variantes selecionadas resistentes ao amprenavir e a outros inibidores de protease (IP), sugerindo assim um caminho em potencial para o tratamento de resgate com este tipo de medicamentos. O perfil de resistência observado com o amprenavir é diferente daquele observado com outros inibidores de protease, pois as cepas resistentes in vitro são muito suscetíveis ao indinavir, ao sequinavir e ao nelfinavir, mas mostram uma redução da sensibilidade ao ritonavir. Não se observa resistência cruzada entre o amprenavir e os inibidores da transcriptase reversa, pois os mecanismos de ação são distintos. O amprenavir apresenta absorção rápida e completa no trato gastrintestinal. As concentrações plásmaticas máximas são alcançadas de 30 minutos a 2 horas após a administração, conforme a formulação utilizada. Cerca de 10 a 12 horas após a administração, observa-se um segundo pico de concentração plasmática, o qual poderia ser resultado de absorção retardada ou de recirculação êntero-hepática. O amprenavir une-se com grande afinidade a proteínas plasmáticas, principalmente a a- 1 - glicoproteína ácida (AGA) e a albumina, sendo metabolizados principalmente no fígado; menos do que 3% do fármaco absorvido é eliminado de forma inalterada pela urina. A via metabólica principal é através da enzima CYP3A4 do citocromo P-450. Os metabólitos e o amprenavir inalterado (aproximadamente 14% da dose administrada) são eliminados pela urina e o restante através das fezes. Não se observaram alterações na farmacocinética do amprenavir em crianças, nem em pacientes portadores de insuficiência renal. Por outro lado, os pacientes com alterações hepáticas de grau moderado a grave apresentam um aumento signinificativo das concentrações plasmáticas de amprenavir, sendo necessário um reajuste da dose administrada.

Tratamento da infecção causada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).

Adultos e crianças acima de 13 anos: via oral, 1,2 g duas vezes ao dia. Crianças de 2 a 12 anos: via oral, 20 mg/kg de peso corporal, duas vezes ao dia. Dose máxima: 2,4 g por dia.

As reações adversas mais frequentes compreendem náuseas, diarreia, flatulência e vômito, parestesia oral/bucal, cefaleia, fadiga e erupção cutânea de grau leve e graveo, que aparecem durante a segunda semana de tratamento e se resolvem após duas semanas.

Como a principal via de metabolismo e eliminação do amprenavir é hepática, recomenda-se utilizá-lo com precaução naqueles pacientes portadores de patologias hepáticas. A dose do fármaco deverá ser reduzida para 450 mg, duas vezes ao dia, em pacientes com insuficiência hepática moderada e para 300 mg, duas vezes ao dia em caso de insuficiência hepática grave. Não se considera necessário ajustar a dose inicial em pacientes com insuficiência renal. Não se recomenda administrar o amprenavir em crianças com idade inferior a 4 anos, pois não se conhece a segurança e a eficácia do amprenavir. Como este fármaco é um inibidor da enzima CYP3A4 do citocromo P-450, recomenda-se não administrá-lo concomitantemente com medicamentos que possuam índices terapêuticos estreitos e que sejam substratos para CYP3A4. Caso haja aumento de quadros hemorrágicos, incluindo hematomas e hemartroses espontâneas, em pacientes hemofílicos do tipo A e B tratados com amprenavir, recomenda-se administrar fator VIII adicional. Recomenda-se alertar aos pacientes que o amprenavir, assim como qualquer outra terapia antirretroviral na atualidade, não cura a infecção causada pelo HIV, e portanto podem estar expostos a sofrer infecções oportunistas e outras complicações correlatas. Do mesmo modo, o tratamento com o amprenavir não previne o risco de transmissão do HIV a outras pessoas através do contato sexual ou de contaminação sanguínea. Recomenda-se não administrar o amprenavir a mulheres grávidas, exceto nos casos em que o benefício para a mãe supere os possíveis riscos para a criança. Os estudos crônicos de carcinogêneses e do amprenavir em ratos e camundongos estão atualmente em progresso. Até o momento, não se observou resultado mutagênico ou genotóxico do amprenavir em estudos in vitro e in vivo.

O amprenavir é metabolizado principalmente no fígado através da enzima CYP3A4 do citocromo P-450. Portanto, os fármacos que compartilham esta via metabólica, ou que modificam a atividade da CYP3A4 poderiam alterar a farmacocinética do amprenavir, assim como este fármaco poderia modificar a farmacocinética de outros fármacos que compartilhem esta via metabólica. A terfenadina, a cisaprida ou o astemizol estão contraindicados em pacientes tratados com amprenavir. A administração conjunta poderia causar a inibição competitiva do metabolismo destes fármacos, acarretando graves arritmias cardíacas. Apesar de não haverem sido realizados estudos específicos, deverá evitar-se a administração de sedativos potentes metabolizados pela CYP3A4, tais como o triazolam e o midazolam, devido ao risco de sedação prolongada. O amprenavir não deverá ser administrado juntamente com derivados da ergotamina. Quando se emprega zidovudina, lamivudina, abacavir, indinavir, saquinavir ou nelfinavir em combinação com o amprenavir, não se considera necessário ajustar a dose deste último. A rifampicina reduz a concentração plasmática do amprenavir em cerca de 80%, e portanto estes fármacos não deverão ser administrados conjuntamente. A co-administração de amprenavir e rifabutina ocasiona aumento das concentrações plasmáticas desta última e, portanto, aumento das reações adversas, relacionadas a ela. Caso seja necessária a administração de rifabutina e amprenavir, recomenda-se reduzir a dose da rifabutina a pelo menos metade da dose indicada. Não se considera necessário ajustar a dose ao administrar cetoconazol ou claritromicina com amprenavir. Este fármaco pode causar aumento das concentrações plasmáticas de dapsona, eritromicina e itraconazol, sendo que, por sua vez, estas últimas podem aumentar a concentração do amprenavir no soro. O amprenavir pode aumentar as concentrações plasmáticas de benzodiazepínicos (alprazolam, diazepam e flurazepam), bloqueadores do canal de cálcio, (diltiazem, nicardipina, nifedipina e nimodipina) e agentes redutores do colesterol (atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina e sinvastatina). Alguns inibidores não-nucleosídeos da transcriptase reversa, tais como efavirenz e nevirapina, podem diminuir as concentrações do amprenavir no soro, enquanto a delavirdina produz o efeito oposto. Os estrógenos, os progestágenos e alguns glicocorticoides podem interagir com o amprenavir, porém não se possui informação suficiente para predizer a natureza dessas interações. A eficácia dos anticoncepcionais hormonais pode ser afetada pela administração conjunta com amprenavir; assim, recomenda-se que mulheres em idade reprodutiva adotem métodos anticoncepcionais alternativos confiáveis. O amprenavir pode aumentar a concentração plasmática de outros fármacos, entre os quais, clozapina, carbamazepina, cimetidina, loratadina e varfarina. A cimetidina e o ritonavir poderiam aumentar as concentrações plasmáticas do amprenavir. Em relação aos antiácidos, não se realizaram estudos específicos de co-administração com o amprenavir; não obstante, em função dos dados existentes para outros inibidores de proteases, é aconselhável não usar antiácidos simultaneamente com amprenavir, visto que poderia ocorrer interferência em nível de absorção. Recomenda-se observar o espaço de uma hora entre as administrações destes fármacos.

Hipersensibilidade conhecida ao amprevanir. Não administrar juntamente com terfenadina, astemizol, cisaprida e rifampicina.

Caso ocorra a superdose com o amprenavir, o paciente deverá ser submetido a tratamento sintomático e de apoio, conforme a necessidade. Como o amprenavir une-se a proteínas plasmáticas, é de se esperar que a diálise produza uma diminuição dos níveis sanguíneos deste fármaco.