CELLCEPT
4735 | Laboratório ROCHE
Descrição
Composição
Cada comprimido revestido de CELLCEPT® contém:Princípio ativo:micofenolato de mofetila 500 mg. Excipientes:croscarmelose sódica, celulose microcristalina, polividona K-90, estearato de magnésio, hipromelose, hidroxipropilcelulose, dióxido de titânio, propilenoglicol 400, laca de indigo carmim e óxido de ferro amarelo.
Apresentação
Comprimidos revestidos de 500 mg. Uso oral. Caixas com 50 comprimidos.
Indicações
CELLCEPT® comprimidos está indicado para a profilaxia da rejeição aguda de órgãos e para o tratamento da primeira rejeição ou da rejeição refratária de órgãos em pacientes adultos recebendo transplantes renais alogênicos. CELLCEPT® comprimidos está indicado na profilaxia da rejeição aguda de órgãos, em pacientes adultos recebendo transplante cardíaco alogênico. Na população tratada, o MMF aumentou a sobrevida no primeiro ano após o transplante. CELLCEPT® comprimidos está indicado na profilaxia da rejeição aguda de órgãos em pacientes adultos recebendo transplante hepático alogênico. CELLCEPT® deve ser usado em associação com a ciclosporina A e corticosteróides.
Dosagem
Dosagem padrão para profilaxia da rejeição renal: A dose de 1,0 g administrada duas vezes ao dia (dose diária de 2 g) é recomendada em pacientes de transplante renal. Apesar de a dose de 1,5 g duas vezes ao dia (dose diária de 3 g) ter sido usada em estudos clínicos e ter se mostrado efetiva e segura, não se pode estabelecer vantagem em termos de eficácia para pacientes de transplante renal. Pacientes recebendo 2g/dia de CELLCEPT® demonstraram um perfil de segurança geral melhor quando comparados aos pacientes que receberam 3 g/dia de CELLCEPT®. Dosagem padrão para profilaxia da rejeição cardíaca: A dose de 1,5 g administrada duas vezes ao dia (dose diária de 3 g) é recomendada em pacientes submetidos a transplante cardíaco. Dosagem padrão para profilaxia da rejeição hepática: A dose de 1,5 g administrada duas vezes ao dia (dose diária de 3 g) é recomendada em pacientes submetidos a transplante hepático: Dosagem para o tratamento da primeira rejeição e da rejeição refratária renal: A dose de 1,5 g administrada duas vezes ao dia (dose diária de 3 g) é recomendada para o tratamento da primeira rejeição e da rejeição refratária. Administração oral (vide itens Bioequivalênciae Farmacocinética). A dose inicial de CELLCEPT® deve ser administrada o mais breve possível após o transplante renal, cardíaco ou hepático. Instruções especiais de dosagem.Pacientes com neutropenia:Se houver desenvolvimento de neutropenia (contagem absoluta de neutrófilos < 1,3 x 103/mL), o tratamento com CELLCEPT® deve ser interrompido ou a dose reduzida (vide item Precauções). Disfunção renal grave:Em pacientes com disfunção renal crônica grave (taxa de filtração glomerular < 25 mL/min/1,73 m2), fora do período imediatamente após o transplante ou após o tratamento da rejeição aguda ou refratária, doses maiores que 1 g administradas duas vezes ao dia devem ser evitadas (vide item Precauções). Não existem dados disponíveis para pacientes que receberam transplante cardíaco ou hepático com disfunção renal grave. Pacientes com retardo da função do enxerto pós-transplante:Não é necessário ajuste de dose para pacientes que apresentam retardo na função do enxerto após a cirurgia do transplante (vide item Farmacocinética). Disfunção hepática grave:Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes de transplante renal com doença grave no parênquima hepático (vide item Farmacocinética). Não existem dados disponíveis sobre pacientes que receberam transplante cardíaco com doença grave do parênquima hepático. Idosos ( >65 anos):A dose recomendada de 1 g duas vezes ao dia para pacientes que receberam transplante renal e 1,5 g duas vezes ao dia para pacientes submetidos a transplante cardíaco ou hepático é apropriada para pacientes idosos (vide item Precauções).
Contra-indicações
Foram observadas reações alérgicas ao CELLCEPT®. Portanto, CELLCEPT® está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade ao micofenolato de mofetila ou ácido micofenólico.
Reações Adversas
O perfil de eventos adversos associados ao uso de drogas imunossupressoras é normalmente difícil de ser estabelecido, devido à presença da doença de base e à utilização concomitante de vários medicamentos. Experiência de estudos clínicos: Os principais eventos adversos relacionados ao uso de CELLCEPT® na prevenção da rejeição do transplante renal, cardíaco e hepático, em associação com ciclosporina A e corticosteróides, incluem diarréia, leucopenia, sepse, vômitos, e existe uma evidência de maior freqüência de certos tipos de infecção, como por exemplo infecções oportunistas (vide item Advertências). O perfil de segurança de CELLCEPT® em pacientes tratados para rejeição refratária em transplante renal foi semelhante àquele observado em três estudos controlados para prevenção de rejeição com doses de 3 g por dia. Diarréia e leucopenia, seguidas de anemia, náuseas, dor abdominal, sepse, náuseas e vômitos, e dispepsia foram os eventos adversos relatados com maior frequência pelos pacientes recebendo CELLCEPT® em comparação com pacientes recebendo corticosteróide intravenoso. Neoplasias:Da mesma forma que os pacientes que recebem regimes imunossupressores com combinação de drogas, os pacientes que são tratados com CELLCEPT® como parte de um regime imunossupressor têm risco aumentado de desenvolver linfomas e outras neoplasias, particularmente de pele (vide item Advertências). Doença linfoproliferativa ou linfoma ocorreram em 0,4% a 1% dos pacientes recebendo CELLCEPT® (2 g ou 3 g ao dia), em associação com outros imunossupressores, em estudos clínicos controlados em receptores de transplante renal, cardíaco e hepático, acompanhados por pelo menos um ano. Os carcinomas de pele não-melanoma ocorreram em 1,6% a 4,2% dos pacientes; outros tipos de neoplasias ocorreram em 0,7% a 2,1% dos pacientes. Dados de segurança de três anos em pacientes de transplante renal e cardíaco não revelaram qualquer alteração inesperada na incidência de neoplasias, comparados com os dados de um ano. Pacientes receptores de transplante hepático foram acompanhados por pelo menos um ano, mas por menos do que três anos. Em estudos clínicos controlados para o tratamento da rejeição refratária em transplante renal, o índice de linfoma foi de 3,9% em um seguimento médio de 42 meses. Infecções oportunistas:Todos os pacientes transplantados têm um risco aumentado de desenvolverem infecções oportunistas. O risco aumenta com a intensidade da imunossupressão (vide item Advertências). As infecções oportunistas mais comuns em pacientes em uso de CELLCEPT® (2 g ou 3 g ao dia) com outros imunossupressores, em estudos clínicos controlados em receptores de transplante renal, cardíaco e hepático, acompanhados por pelo menos um ano foram candidíase mucocutânea, síndrome/viremia por CMV e herpes simples. A proporção de pacientes com síndrome/viremia por CMV foi de 13,5%. Crianças (3 meses a 18 anos):O tipo e a freqüência das reações adversas em um estudo clínico com 100 pacientes pediátricos com idade entre 3 meses e 18 anos, que receberam CELLCEPT® por via oral na dose de 600 mg/m2 duas vezes ao dia, foram de maneira geral semelhantes àquelas observadas em pacientes adultos que receberam CELLCEPT® 1 g duas vezes ao dia. Entretanto, os seguintes eventos adversos relacionados ao tratamento ocorreram com freqüência ? 10% em crianças e foram mais frequentes na população pediátrica, particularmente em crianças com idade abaixo de seis anos, quando a frequência de eventos adversos relacionados ao tratamento foi comparada à dos adultos: diarréia, leucopenia, sepse, infecção e anemia. Pacientes idosos (?65 anos): Pacientes idosos, particularmente aqueles recebendo CELLCEPT® como parte de um regime imunossupressor, podem ter risco aumentado de certas infecções (incluindo doença invasiva por citomegalovírus) e possivelmente hemorragia gastrintestinal e edema pulmonar, quando comparados com pacientes jovens (vide item Precauções). Perfil de segurança do CELLCEPT® na administração oral:Eventos adversos relatados ? 10% e em 3 a < 10% dos pacientes adultos tratados com CELLCEPT® em estudos controlados para prevenção da rejeição em transplante renal (três estudos, com dados de 2 g e 3 g), em um estudo controlado para transplante cardíaco, e em um estudo controlado para transplante hepático estão descritos na tabela a seguir. Eventos adversos relatados em ? 10% e em 3 a < 10% dos pacientes adultos tratados com CELLCEPT® em estudos clínicos quando usado em associação com ciclosporina A e corticosteróides.
Nos três estudos controlados para prevenção da rejeição em transplante renal, os pacientes que receberam CELLCEPT® 2 g/dia apresentaram um perfil de segurança melhor do que os que receberam 3 g/dia. Experiência pós-marketing Gastrintestinal:colite (causada algumas vezes por citomegalovírus), pancreatite, casos isolados de atrofia das vilosidades intestinais. Distúrbios imunossupressores:infecções que representam risco de morte, como meningite e endocardite infecciosa, foram relatadas ocasionalmente, existindo evidência de maior frequência de determinados tipos de infecções, como tuberculose e infecção por micobactérias atípicas. Casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP), algumas vezes fatal, foram relatados em pacientes tratados com CELLCEPT®. Os casos relatados geralmente apresentavam fatores de risco para LMP, incluindo terapias imunossupressoras e disfunção do sistema imune. Casos de aplasia pura de série vermelha (APSV) foram relatados em pacientes tratados com CELLCEPT® em associação com outros agentes imunossupressores. Doenças congênitas:têm sido relatadas malformações congênitas, incluindo malformações de orelha, em descendentes de pacientes expostos ao micofenolato de mofetila em associação com outros imunossupressores durante a gravidez. Outras reações adversas durante a experiência pós-marketing com CELLCEPT® são semelhantes àquelas observadas nos estudos controlados de transplante renal, cardíaco e hepático.
Nos três estudos controlados para prevenção da rejeição em transplante renal, os pacientes que receberam CELLCEPT® 2 g/dia apresentaram um perfil de segurança melhor do que os que receberam 3 g/dia. Experiência pós-marketing Gastrintestinal:colite (causada algumas vezes por citomegalovírus), pancreatite, casos isolados de atrofia das vilosidades intestinais. Distúrbios imunossupressores:infecções que representam risco de morte, como meningite e endocardite infecciosa, foram relatadas ocasionalmente, existindo evidência de maior frequência de determinados tipos de infecções, como tuberculose e infecção por micobactérias atípicas. Casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP), algumas vezes fatal, foram relatados em pacientes tratados com CELLCEPT®. Os casos relatados geralmente apresentavam fatores de risco para LMP, incluindo terapias imunossupressoras e disfunção do sistema imune. Casos de aplasia pura de série vermelha (APSV) foram relatados em pacientes tratados com CELLCEPT® em associação com outros agentes imunossupressores. Doenças congênitas:têm sido relatadas malformações congênitas, incluindo malformações de orelha, em descendentes de pacientes expostos ao micofenolato de mofetila em associação com outros imunossupressores durante a gravidez. Outras reações adversas durante a experiência pós-marketing com CELLCEPT® são semelhantes àquelas observadas nos estudos controlados de transplante renal, cardíaco e hepático.
Interação com outros medicamentos
Aciclovir:concentrações plasmáticas maiores de aciclovir e MPAG foram observadas quando CELLCEPT® foi administrado com aciclovir em comparação com a administração de cada droga isoladamente. Devido ao aumento da concentração plasmática de MPAG na presença de disfunção renal, como ocorre com o aciclovir, pode ocorrer competição entre o micofenolato de mofetila e o aciclovir ou suas pró-drogas como o valganciclovir pela secreção tubular e isso pode aumentar suas concentrações. Antiácidos e hidróxido de alumínio e magnésio:a absorção do CELLCEPT® foi diminuída quando administrado com antiácidos. Colestiramina:após administração de 1,5 g de CELLCEPT® em indivíduos saudáveis pré-tratados com colestiramina 4 g, três vezes ao dia durante quatro dias, houve redução de 40% na AUC do MPA. Deve-se ter cautela durante a administração concomitante das duas drogas ou com drogas que interfiram na circulação entero-hepática (vide item Precauções). Ciclosporina A: a farmacocinética da ciclosporina A não é afetada pelo CELLCEPT®. Entretanto, em pacientes transplantados renais, a administração concomitante de CELLCEPT® e ciclosporina A resultou em exposições reduzidas do MPA, em aproximadamente 30% a 50%, se comparado com pacientes que receberam a terapia combinada de sirolimo e doses semelhantes de CELLCEPT®. Ganciclovir:baseado nos resultados de um estudo com administração de dose única, nas doses recomendadas de CELLCEPT® oral e ganciclovir intravenoso e nos efeitos conhecidos da deterioração renal sobre a farmacocinética do MMF (vide itens Farmacocinéticae Precauções) e do ganciclovir, prevê-se que a co-administração desses agentes (que competem pelos mecanismos de secreção tubular renal) resultará em aumento na concentração do MPAG e do ganciclovir. Nenhuma alteração substancial na farmacocinética do MPA é prevista, não sendo necessário o ajuste da dose do MMF. Pacientes com deterioração renal nos quais o MMF e o ganciclovir ou suas pró-drogas, como o valganciclovir, são co-administrados, devem ser monitorados cuidadosamente. Contraceptivos orais: a farmacocinética dos contraceptivos orais não foi afetada pela co-administração de CELLCEPT®. Um estudo de co-administração de CELLCEPT® (1 g duas vezes ao dia) e contraceptivo oral combinado contendo etinilestradiol (0,02 - 0,04 mg) e levonorgestrel (0,05 - 0,20 mg), desogestrel (0,15 mg) ou gestodene (0,05 - 0,10 mg) envolvendo 18 mulheres com psoríase e conduzido por mais de três ciclos menstruais não mostrou influência clínica relevante de CELLCEPT® nos níveis séricos da progesterona, do LH e do FSH, não indicando, portanto, influência de CELLCEPT® no efeito supressor da ovulação dos contraceptivos orais (vide item Gravidez e lactação). Rifampicina:após correção da dose, uma diminuição em 70% da exposição de MPA (AUC0-12h) foi observada com administração concomitante de rifampicina em um único paciente transplantado de coração e pulmão. Portanto é recomendado controlar níveis de exposição de MPA e ajustar doses de CELLCEPT® e consequentemente manter eficácia clínica quando as drogas são administradas concomitantemente. Tacrolimo: não foi observado efeito na AUC ou Cmáxdo MPA em pacientes transplantados hepáticos, ao administrar tacrolimo concomitantemente com CELLCEPT®. Uma descoberta similar foi observada, em um estudo recente, em pacientes transplantados renais. Em pacientes transplantados renais, mostrou-se que a concentração do tacrolimo parece não ser alterada pelo CELLCEPT®. Entretanto, em pacientes transplantados hepáticos estáveis, foi observado aumento de aproximadamente 20% na AUC do tacrolimo, quando foram administradas doses múltiplas de CELLCEPT® (1,5 g duas vezes ao dia) para pacientes recebendo tacrolimo. Sulfametoxazol-trimetoprima, norfloxacino e metronidazol: não foi observado efeito na exposição sistêmica ao MPA quando CELLCEPT® foi administrado concomitantemente com qualquer desses antimicrobianos separadamente. Entretanto, a combinação de norfloxacino e metronidazol reduziu em aproximadamente 30% a AUC0-48do MPA após administração de uma única dose de CELLCEPT®. Ciprofloxacina e amoxicilina associada ao ácido clavulânico:reduções de 54% nas concentrações pré-tomada (vale) de MPA foram relatadas em pacientes transplantados renais nos dias imediatamente após o início da ciprofloxacina oral ou amoxicilina associada ao ácido clavulânico. Os efeitos tendem a diminuir com o uso continuado do antibiótico e cessar após a descontinuação. A alteração no nível de pré-dose pode não representar exatamente as alterações na exposição global ao MPA, portanto, a relevância clínica dessas observações é incerta. Outras interações: co-administração de probenecida com CELLCEPT® em macacos aumenta a AUC plasmática do MPAG em três vezes. Portanto, outras drogas que sofrem secreção tubular renal podem competir com o MPAG e aumentar a concentração plasmática de ambas. A administração concomitante de sevelâmer e CELLCEPT®, em pacientes adultos e pediátricos, diminuiu a Cmáxe a AUC0-12do MPA em aproximadamente 30% e 25%, respectivamente. Esses dados sugerem que o sevelâmer e outros ligantes de fosfato livres de cálcio devem ser administrados, preferencialmente, duas horas após a tomada de CELLCEPT®, para minimizar o impacto na absorção do MPA. Vacinas de vírus vivos: vacinas de vírus vivos não devem ser administradas a pacientes com alteração da resposta imune. A resposta de anticorpos a outras vacinas pode estar diminuída (vide item Precauções).
Superdose
Relatos de superdose com micofenolato de mofetila têm sido recebidos de estudos clínicos e durante o período pós-comercialização. Em muitos destes casos não foram relatados eventos adversos. Nos casos de superdose onde foram relatados eventos adversos, os eventos estão inclusos no perfil de segurança já conhecido da droga. Espera-se que uma superdose de micofenolato de mofetila resulte, possivelmente, em uma supressão acentuada do sistema imune e em um aumento da susceptibilidade a infecções e à supressão da medula óssea. Caso haja desenvolvimento de neutropenia, deve-se interromper a terapia com CELLCEPT® ou reduzir a dose (vide item Advertências). O MPA não pode ser removido por hemodiálise. Entretanto, em concentrações plasmáticas elevadas ( >100 mcg/mL), pequenas porções do MPAG são removidas. Os sequestrantes de ácido biliar, como a colestiramina, podem remover o MPA, aumentando a excreção da droga (vide item Farmacocinética).
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
Reg. M.S.: 1.0100.0539.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
Reg. M.S.: 1.0100.0539.
Informação para o paciente
Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações a seguir. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, favor informar ao seu médico. 1. AÇÃO DO MEDICAMENTO.CELLCEPT® é um potente inibidor de uma enzima chamada inosina monofosfato desidrogenase (IMPDH), responsável pela síntese de proteínas que fazem parte do DNA de linfócitos, uma das principais células envolvidas no processo de rejeição de órgãos em casos de transplantes. 2. INDICAÇÕES DO MEDICAMENTO. O CELLCEPT® é efetivo na profilaxia da rejeição de órgãos e no tratamento da rejeição refratária, em pacientes que receberam transplante renal, transplante cardíaco ou transplante de fígado. 3. RISCOS DO MEDICAMENTO. Contra-indicações: Informe ao seu médico se você tem alergia ao CELLCEPT® ou se tem outras doenças alérgicas. Informe se você tem ou já teve problemas com seu sistema digestivo, como úlcera estomacal. Não deveser utilizadodurante a gravidez e lactação. Advertências/Precauções: De forma similar aos pacientes recebendo regimes imunossupressores abrangendo combinações de drogas, os pacientes que recebem CELLCEPT® como parte de um regime imunossupressor têm maior risco de desenvolver alguns tipos de tumores malignos, particularmente de pele. O risco parece estar mais relacionado à intensidade e duração da imunossupressão do que ao uso de um agente específico. Assim, de maneira similar a todos os pacientes sob risco aumentado de câncer de pele, a exposição à luz solar e à luz ultravioleta deverá ser limitada através do uso de roupa de proteção adequada e do uso de filtros solares com alto fator de proteção. Pacientes recebendo CELLCEPT® devem relatar imediatamente qualquer evidência de infecção, contusão inesperada ou sangramentos. Casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP), algumas vezes fatal, foram relatados em pacientes tratados com CELLCEPT®. Os casos relatados geralmente apresentavam fatores de risco para LMP, incluindo terapias imunossupressoras e disfunção do sistema imune. Em pacientes imunodeprimidos, a LMP deve ser considerada no diagnóstico diferencial de pacientes com sintomas neurológicos e a avaliação do neurologista deve ser realizada, se clinicamente indicada. Casos de aplasia pura de série vermelha (APSV) foram relatados em pacientes tratados com CELLCEPT® em associação com outros agentes imunossupressores. O mecanismo de indução de APSV pelo micofenolato de mofetila é desconhecido; a contribuição relativa dos outros imunossupressores e suas combinações em um esquema de imunossupressão também são desconhecidas. Em alguns casos a APSV foi reversível com a redução da dose ou suspensão do uso de CELLCEPT®. Em pacientes transplantados, porém, a redução da imunossupressão pode aumentar o risco de rejeição do órgão transplantado. Durante o tratamento com CELLCEPT®, as vacinações poderão ser menos eficazes e o uso de vacinas de vírus vivo atenuado deve ser evitado. A vacinação contra gripe pode ser útil. Consulte o seu médico a respeito do assunto se tiver alguma dúvida. Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento. Principais interações medicamentosas:Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento. Informe ao seu médico se você está tomando outros medicamentos, como aciclovir, antiácidos, como hidróxido de alumínio ou magnésio, antibióticos e ligantes de fosfato livres de cálcio, uma vez que estes produtos podem alterar a absorção e distribuição de CELLCEPT®. Antes de iniciar o tratamento, assegure-se que seu médico tenha conhecimento de que você está tomando outros medicamentos (incluindo aqueles que não foram prescritos pelo seu médico). Isto é importante, visto que o uso de mais de um medicamento simultaneamente poderá reforçar ou diminuir os efeitos dos medicamentos. Gravidez e amamentação:
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. Informe ao seu médico ou cirurgião dentista se ocorrer gravidez ou iniciar amamentação durante o uso deste medicamento.Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após seis semanas do seu término. Você deve utilizar métodos contraceptivos eficazes antes de tomar CELLCEPT®, durante o tratamento e por seis semanas após seu término. Informe ao médico se está amamentando.Têm sido relatadas malformações congênitas, incluindo malformações de orelha, em descendentes de pacientes expostos ao micofenolato de mofetila em associação com outros imunossupressores durante a gravidez. Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas: Não foram realizados estudos sobre os efeitos de CELLCEPT® sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. Não há contra-indicação relativa às faixas etárias. Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis. Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.4. MODO DE USO. Aspecto físico: CELLCEPT® apresenta coloração lavanda com a inscrição CELLCEPT® 500 mg em um dos lados e ROCHE no outro. Utilize CELLCEPT® comprimidos exatamente como seu médico prescreveu. Consulte seu médico antes de tomar outros medicamentos. Não use nem misture medicamentos por conta própria. Deve-se ingerir CELLCEPT® com um pouco de água. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros e não devem ser quebrados, nem esmagados. Não ingerir comprimidos quebrados. Se atingir os olhos, lave o local com bastante água e sabão e enxágüe com muita água. A dose usual de CELLCEPT® é de 1 g (2 comprimidos) a 1,5 g (3 comprimidos) duas vezes por dia, conforme o caso. O seu médico saberá calcular a dose adequada para o seu caso. Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento. Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.5. REAÇÕES ADVERSAS. Os problemas mais comuns que aparecem nos pacientes tomando CELLCEPT® são: diarréia, vômitos, dispepsia, leucopenia (menor número de glóbulos brancos no sangue), anemia (diminuição dos glóbulos vermelhos no sangue), sepse (infecção generalizada) e outros tipos de infecção, incluindo doença pelo citomegalovírus, candidíase e herpes simples. Também há chance maior de ocorrência de neoplasias benignas e malignas (câncer benigno e maligno) principalmente de pele e no sangue (linfoma). Informe ao seu médico o aparecimento de reações desagradáveis ou lesões de pele.6. CONDUTA EM CASO DE SUPERDOSE. A experiência com superdose de CELLCEPT® em humanos é muito limitada. Em caso de administração de doses maiores do que as doses recomendadas pelo médico podem aparecer as reações adversas características do medicamento, como diarréia, vômito, diminuição do número de glóbulos brancos, infecções, entre outras. Caso ocorra diminuição do número de glóbulos brancos, o médico irá orientar se deve suspender a administração de CELLCEPT® ou diminuir a dose. Em caso de superdose procure um centro de intoxicação ou socorro médico.7. CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO. CELLCEPT® deve ser mantido em sua embalagem original. Os comprimidos devem ser mantidos em temperatura ambiente (entre 15° e 30° C). Proteger da luz. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. Prazo de validade: Este medicamento possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação (vide embalagem externa do produto). Não tome o medicamento após a data de validade indicada na embalagem; pode ser prejudicial à saúde.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. Informe ao seu médico ou cirurgião dentista se ocorrer gravidez ou iniciar amamentação durante o uso deste medicamento.Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após seis semanas do seu término. Você deve utilizar métodos contraceptivos eficazes antes de tomar CELLCEPT®, durante o tratamento e por seis semanas após seu término. Informe ao médico se está amamentando.Têm sido relatadas malformações congênitas, incluindo malformações de orelha, em descendentes de pacientes expostos ao micofenolato de mofetila em associação com outros imunossupressores durante a gravidez. Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas: Não foram realizados estudos sobre os efeitos de CELLCEPT® sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. Não há contra-indicação relativa às faixas etárias. Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis. Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.4. MODO DE USO. Aspecto físico: CELLCEPT® apresenta coloração lavanda com a inscrição CELLCEPT® 500 mg em um dos lados e ROCHE no outro. Utilize CELLCEPT® comprimidos exatamente como seu médico prescreveu. Consulte seu médico antes de tomar outros medicamentos. Não use nem misture medicamentos por conta própria. Deve-se ingerir CELLCEPT® com um pouco de água. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros e não devem ser quebrados, nem esmagados. Não ingerir comprimidos quebrados. Se atingir os olhos, lave o local com bastante água e sabão e enxágüe com muita água. A dose usual de CELLCEPT® é de 1 g (2 comprimidos) a 1,5 g (3 comprimidos) duas vezes por dia, conforme o caso. O seu médico saberá calcular a dose adequada para o seu caso. Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento. Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.5. REAÇÕES ADVERSAS. Os problemas mais comuns que aparecem nos pacientes tomando CELLCEPT® são: diarréia, vômitos, dispepsia, leucopenia (menor número de glóbulos brancos no sangue), anemia (diminuição dos glóbulos vermelhos no sangue), sepse (infecção generalizada) e outros tipos de infecção, incluindo doença pelo citomegalovírus, candidíase e herpes simples. Também há chance maior de ocorrência de neoplasias benignas e malignas (câncer benigno e maligno) principalmente de pele e no sangue (linfoma). Informe ao seu médico o aparecimento de reações desagradáveis ou lesões de pele.6. CONDUTA EM CASO DE SUPERDOSE. A experiência com superdose de CELLCEPT® em humanos é muito limitada. Em caso de administração de doses maiores do que as doses recomendadas pelo médico podem aparecer as reações adversas características do medicamento, como diarréia, vômito, diminuição do número de glóbulos brancos, infecções, entre outras. Caso ocorra diminuição do número de glóbulos brancos, o médico irá orientar se deve suspender a administração de CELLCEPT® ou diminuir a dose. Em caso de superdose procure um centro de intoxicação ou socorro médico.7. CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO. CELLCEPT® deve ser mantido em sua embalagem original. Os comprimidos devem ser mantidos em temperatura ambiente (entre 15° e 30° C). Proteger da luz. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. Prazo de validade: Este medicamento possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação (vide embalagem externa do produto). Não tome o medicamento após a data de validade indicada na embalagem; pode ser prejudicial à saúde.
Informação técnica
1. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS. Farmacodinâmica:O micofenolato de mofetila (MMF) é o éster 2-morfolinoetil do ácido micofenólico (MPA). MPA é um inibidor potente, seletivo, não-competitivo e reversível da inosina monofosfato desidrogenase (IMPDH) e, portanto, inibe a via de novoda síntese do nucleotídeo guanosina sem incorporação ao DNA. O mecanismo pelo qual o MPA inibe a atividade enzimática da IMPDH parece estar relacionado à capacidade do MPA em mimetizar estruturalmente tanto o co-fator dinucleotídeo adenina nicotinamida, como uma molécula catalítica de água. Isto impede a oxidação do IMP a xantose-5'-monofosfato, que é um passo fundamental na síntese de novo do nucleotídeo guanosina. O MPA tem efeito citostático maior nos linfócitos do que em outras células, pois os linfócitos T e B são extremamente dependentes, para a sua proliferação, da via de novoda síntese das purinas, ao passo que outras células podem utilizar vias alternativas. Farmacocinética:A farmacocinética do MMF foi estudada em pacientes de transplante renal, cardíaco e hepático. Em geral, o perfil farmacocinético do MPA é semelhante em pacientes de transplante renal e cardíaco. No período precoce do transplante hepático, pacientes recebendo uma dose de 1,5 g oral ou intravenosa de MMF tiveram níveis de MPA similares aos dos receptores de transplante renal recebendo 1 g oral ou intravenoso de MMF. Absorção:Após a administração oral, o CELLCEPT® sofre rápida e extensa absorção, sendo completamente metabolizado para MPA, seu metabólito ativo. A biodisponibilidade média do CELLCEPT® oral, baseado na AUC do MPA, está relacionada em 94% com o CELLCEPT® IV. O CELLCEPT® pode ser mensurado, sistemicamente, durante a infusão intravenosa; entretanto, após a administração oral, o CELLCEPT® está abaixo do limite de quantificação (0,4 mcg/mL).No período de pós-transplante recente ( < 40 dias), os pacientes de transplante renal, cardíaco e hepático apresentaram redução média da AUC do MPA de aproximadamente 30% e redução da Cmáxde aproximadamente 40% comparada ao período de pós-transplante tardio (3 - 6 meses). Os valores da AUC do MPA obtidos após administração de 1 g duas vezes ao dia por via intravenosa no índice de infusão recomendado para pacientes submetidos a transplante renal na fase pós-transplante imediata são comparáveis àqueles observados após administração oral. Em pacientes submetidos a transplante hepático, a administração de 1 g duas vezes ao dia por via intravenosa seguida pela administração de 1,5 g duas vezes ao dia por via oral, resultou em valores de AUC do MPA semelhantes àqueles encontrados nos pacientes submetidos a transplante renal que receberam 1g duas vezes ao dia de CELLCEPT®. A alimentação não teve nenhum efeito sobre a extensão da absorção (AUC do MPA) do CELLCEPT® quando administrado na dose de 1,5 g duas vezes ao dia, em pacientes de transplante renal. Porém, a Cmáxdo MPA apresentou diminuição de 40% na presença de alimento. Distribuição: Como resultado da recirculação entero-hepática, normalmente é observado aumento secundário na concentração plasmática do MPA em aproximadamente 6 - 12 horas após a administração da dose. A redução da área sob a curva (AUC) do MPA em aproximadamente 40% está associada à co-administração de colestiramina (4 g três vezes ao dia), indicando que existe interrupção da recirculação entero-hepática. O MPA, em concentrações clinicamente relevantes, apresenta-se ligado em 97% à albumina plasmática. Metabolismo: O MPA é metabolizado principalmente pela glucoronil transferase para formar o glucoronídeo fenólico do MPA (MPAG), que não é farmacologicamente ativo. In vivo, o MPAG é convertido em MPA livre através da recirculação entero-hepática. Eliminação:Uma porção desprezível da droga é excretada na forma de MPA ( < 1% da dose) na urina. O CELLCEPT® marcado radioativamente, quando administrado por via oral, foi completamente recuperado, sendo 93% da dose recuperada na urina e 6% recuperada nas fezes. A maior parte (aproximadamente 87%) da dose administrada foi excretada na urina sob a forma de MPAG. Em concentrações clínicas normais, o MPA e o MPAG não são removidos pela hemodiálise. No entanto, em concentrações altas do MPAG ( >100 mcg/mL), pequenas quantidades dele são removidas. Por interferirem na circulação entero-hepática da droga, os seqüestrantes de ácido biliar, como a colestiramina, reduzem a AUC do MPA (vide item Superdosagem). Bioequivalência: A bioequivalência do CELLCEPT® foi avaliada. Dois comprimidos de 500 mg se mostraram equivalentes a quatro cápsulas de 250 mg. Farmacocinética em situações clínicas especiais.Pacientes com grave comprometimento renal: Em estudo de dose única (seis pacientes por grupo), a média das AUCs do MPA plasmático observada em indivíduos com disfunção renal crônica grave (velocidade de filtração glomerular < 25 mL/min/1,73 m2) foi 28 - 75% maior em relação à observada em voluntários saudáveis normais ou indivíduos com menor grau de comprometimento renal. A AUC do MPAG em dose única foi três a seis vezes maior em indivíduos com disfunção renal grave em relação aos indivíduos com disfunção renal moderada ou a indivíduos normais saudáveis, concordando com a eliminação renal conhecida do MPAG. Não se estudou o efeito de doses múltiplas de CELLCEPT® em pacientes com disfunção renal crônica grave. Pacientes com retardo na função do enxerto renal:Nos pacientes com retardo da função do enxerto renal pós-transplante, a AUC0-12média do MPA foi comparável à observada em pacientes transplantados sem problemas da função do enxerto renal pós-transplante. Deve haver um aumento transitório da fração livre e da concentração plasmática do MPA em pacientes com retardo na função do enxerto. Ajuste na dose do CELLCEPT® não parece ser necessária (vide item Posologia). A AUC0-12média do MPAG plasmático foi duas a três vezes maior do que em pacientes sem retardo na função do enxerto renal pós-transplante. Em pacientes com retardo primário na função do enxerto após o transplante renal, as concentrações plasmáticas do MPAG acumularam; acúmulo do MPA, se houve, foi muito pequeno. Pacientes com comprometimento hepático: A farmacocinética do MPAG e do MPA não foi afetada, em termos relativos, pela doença do parênquima hepático em voluntários com cirrose alcoólica tratados com CELLCEPT® oral ou intravenoso. Os efeitos da doença hepática sobre estes processos dependem, provavelmente, da doença específica. Todavia, a doença hepática com dano predominantemente biliar, como a cirrose biliar primária, pode apresentar efeito diferente. Idosos (?65 anos). O comportamento do CELLCEPT® em idosos não foi avaliado formalmente. Crianças (idade ?18 anos): Os parâmetros farmacocinéticos foram avaliados em 55 pacientes de transplante renal pediátrico (com idade que variou de um a 18 anos) que receberam CELLCEPT® por via oral na dose de 600 mg/m2 duas vezes ao dia (até o máximo de 1 g duas vezes ao dia). Esta dose alcançou valores de AUC do MPA semelhantes àqueles observados em pacientes adultos que receberam CELLCEPT® na dose de 1 g duas vezes ao dia no período pós-transplante precoce e tardio. Os valores da AUC do MPA de acordo com os grupos etários foram semelhantes no período pós-transplante precoce e tardio. Não existem dados disponíveis para transplante cardíaco ou hepático em pacientes pediátricos. Dados de segurança pré-clínicos: Em modelos experimentais, o CELLCEPT® não foi tumorigênico. A dose mais alta testada em estudos de carcinogenicidade em animais resultou em aproximadamente duas a três vezes a exposição sistêmica (AUC ou Cmáx) observada em pacientes de transplante renal na dose clínica recomendada de 2 g/dia e 1,3 - 2 vezes a exposição sistêmica (AUC ou Cmáx) observada em pacientes de transplante cardíaco na dose clínica recomendada de 3 g/dia. Dois ensaios genotóxicos (ensaio em ratos do linfoma/timidina quinase e ensaio em ratos da aberração micronuclear) mostraram o potencial do CELLCEPT® de causar instabilidade cromossômica em dose com níveis altamente tóxicos. Outros testes genotóxicos (ensaio da mutação bacteriana, ensaio da conversão genética mitótica da levedura ou ensaio da aberração cromossômica das células ovarianas de hamster chinês) não mostraram atividade mutagênica. O CELLCEPT® não apresentou efeito na fertilidade de ratos machos em doses orais até 20 mg/kg/dia. A exposição sistêmica a esta dose representa duas a três vezes a exposição clínica na dose recomendada de 2 g/dia para pacientes de transplante renal e 1,3 - 2 vezes a exposição sistêmica em pacientes de transplante cardíaco na dose clínica recomendada de 3 g/dia. Em estudos de reprodução e fertilidade feminina em animais, doses orais de 4,5 mg/kg/dia causaram malformação (incluindo anoftalmia, agnatia e hidrocefalia) na primeira geração de filhotes, na ausência de toxicidade materna. A exposição sistêmica a esta dose foi aproximadamente 0,5 vez a exposição clínica na dose recomendada de 2 g/dia para pacientes de transplante renal e aproximadamente 0,3 vez a exposição clínica na dose recomendada de 3 g/dia para pacientes de transplante cardíaco. Nenhum efeito na fertilidade ou nos parâmetros reprodutivos foi observado nas fêmeas com crias ou nas gerações subsequentes. Em estudos teratogênicos em ratos e coelhos, reabsorção fetal e malformações ocorreram em ratos na dose de 6 mg/kg/dia (incluindo anoftalmia, agnatia e hidrocefalia) e em coelhos na dose de 90 mg/kg/dia (incluindo anormalidades cardiovascular e renal, como ectopia de cordão e renal, e hérnia diafragmática e umbilical), na ausência de toxicidade materna. A exposição sistêmica a estes níveis é aproximadamente equivalente a menos de 0,5 vez a exposição clínica na dose recomendada de 2 g/dia para pacientes de transplante renal e aproximadamente 0,3vez a exposição clínica na dose recomendada de 3 g/dia para pacientes de transplante cardíaco (vide item Gravidez e lactação). Os sistemas hematológico e linfático são os primeiros a serem comprometidos em estudos toxicológicos realizados com CELLCEPT® em ratos, camundongos, cachorros e macacos. Estes efeitos ocorreram em níveis de exposição sistêmica que são menores do que a exposição clínica na dose recomendada de 2 g/dia para pacientes de transplante renal. Efeitos gastrintestinais foram observados em cachorros em níveis de exposição sistêmica equivalentes ou menores do que a exposição na dose recomendada. Efeitos gastrintestinal e renal compatível com desidratação também foram observados em macacos com a dose mais elevada (níveis de exposição sistêmica que são equivalentes ou maiores do que a exposição clínica). O perfil de toxicidade não clínica do CELLCEPT® parece ser compatível com os eventos adversos observados em estudos clínicos em humanos, que atualmente fornecem dados de segurança de maior relevância para os pacientes (vide item Reações adversas). 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA. Eficácia:O CELLCEPT® foi administrado, em estudos clínicos, para a prevenção de episódios de rejeição em transplante renal, cardíaco e hepático, em associação com os seguintes agentes: imunoglobulina antitimocítica, OKT3, ciclosporina A e corticosteróide. O CELLCEPT® foi também utilizado, em associação com a ciclosporina A e corticosteróide, para o tratamento de episódios de rejeição refratária em transplante renal. Antes do tratamento com CELLCEPT®, o paciente pode também ter recebido imunoglobulina antilinfocítica, imunoglobulina antitimocítica e OKT3. O CELLCEPT®, além disso, foi utilizado em estudos clínicos associado ao daclizumabe e tacrolimo. Prevenção da rejeição de órgãos:Adultos: A segurança e a eficácia do CELLCEPT®, em associação com corticosteróide e ciclosporina A, para a prevenção da rejeição do enxerto, foram avaliadas em três estudos multicêntricos, randomizados e duplo-cegos em receptores de transplante renal, em um estudo randomizado e duplo-cego em receptores de transplante cardíaco e em um estudo multicêntrico, randomizado e duplo-cego em receptores de transplante hepático. Crianças:A segurança, farmacocinética e eficácia do CELLCEPT® em combinação com corticosteróides e ciclosporina A para a prevenção da rejeição de órgão em pacientes pediátricos submetidos a transplante renal, foram avaliadas em um estudo multicêntrico, aberto, em 100 pacientes com idades entre três meses a 18 anos. Transplante renal:Adultos:Os três estudos compararam duas doses de CELLCEPT® oral (1 g duas vezes ao dia e 1,5 g duas vezes ao dia) com a azatioprina (dois estudos) ou placebo (um estudo) quando administrados, em associação com ciclosporina A e corticosteróide, para a prevenção de episódios de rejeição aguda. O parâmetro principal de eficácia foi a proporção de pacientes em cada grupo de tratamento que apresentaram falha de tratamento nos primeiros seis meses após o transplante (definida como rejeição aguda comprovada por biópsia em tratamento ou a ocorrência de morte, perda do enxerto ou a retirada prematura do estudo por qualquer razão que não seja rejeição comprovada por biópsia). CELLCEPT® foi avaliado em três regimes terapêuticos: (1) indução com imunoglobulina antitimocítica/MMF ou azatioprina/ciclosporina A/corticosteróide, (2) MMF ou azatioprina/ciclosporina A/corticosteróide, e (3) MMF ou placebo/ciclosporina A/corticosteróide. CELLCEPT®, em associação com corticosteróide e ciclosporina A, reduziu a incidência de falha de tratamento (estatisticamente significativo para o nível < 0,05) nos primeiros seis meses após o transplante. As tabelas, a seguir, resumem os resultados destes estudos. Os pacientes que descontinuaram prematuramente o tratamento foram acompanhados quanto à ocorrência de morteou de perda do enxerto, sendo que aincidência cumulativa destes dois eventos está descrita separadamente. Pacientes que descontinuaram prematuramente o tratamento não foram acompanhados quanto à ocorrência de rejeição aguda após o término. Um número maior de pacientes no grupo CELLCEPT® descontinuou o tratamento (sem rejeição comprovada por biópsia, morte ou perda do enxerto prévia), quando comparado com o grupo controle, com os índices mais altos no grupo do CELLCEPT® 3 g/dia. Entretanto, os índices de rejeição aguda podem estar subestimados, particularmente no grupo do CELLCEPT® 3 g/dia.
A incidência cumulativa de perda do enxerto e de morte de paciente aos 12 meses está apresentada a seguir. Nenhuma superioridade de CELLCEPT® em relação à perda do enxerto e morte de paciente foi estabelecida. Numericamente, os pacientes que receberam CELLCEPT® 2 g/dia e 3 g/dia apresentaram melhores resultados que os pacientes do grupo controle nos três estudos; pacientes que receberam CELLCEPT® 2 g/dia apresentaram melhores resultados que os que receberam 3 g/dia em dois dos três estudos. Em todos os grupos de tratamento, os pacientes que terminaram prematuramente o tratamento tiveram resultados piores em relação à perda do enxerto e morte de paciente com um ano.
Crianças (idades entre três meses e 18 anos):Foi realizado um estudo aberto sobre segurança, farmacocinética e eficácia do CELLCEPT® em pó para suspensão oral em combinação com ciclosporina A e corticosteróide, para prevenção de rejeição de enxerto renal em 100 pacientes pediátricos (idades entre três meses e 18 anos) em nove centros dos Estados Unidos, cinco centros da Europa e um centro da Austrália. O CELLCEPT® foi administrado na dose de 600 mg/m2 duas vezes ao dia em todos os grupos etários. O parâmetro principal de eficácia foi a proporção de pacientes que apresentaram um episódio agudo de rejeição nos primeiros seis meses após o transplante. O índice de rejeição comprovada por biópsia foi semelhante nas diversas faixas etárias (3 meses a < 6 anos; 6 anos a < 12 anos; 12 anos a 18 anos). O índice de rejeição comprovada por biópsia em seis meses foi comparável ao dos adultos. A incidência combinada de perda do enxerto (5%) e óbito (2%) em 12 meses foi semelhante àquela observada em pacientes adultos submetidos a transplante renal. Transplante cardíaco: Um estudo multicêntrico, de grupos paralelos, randomizado, comparativo e duplo-cego foi realizado em receptores primários de transplante cardíaco. Foram envolvidos 650 pacientes; 72 não receberam droga do estudo e 578 receberam. Os pacientes receberam CELLCEPT® 1,5 g duas vezes ao dia (n = 289) ou azatioprina 1,5 a 3 mg/kg/dia (n = 289), em associação com ciclosporina A e corticosteróide como terapia imunossupressora de manutenção. Os dois parâmetros primários de eficácia foram: (1) a proporção de pacientes que, após o transplante, apresentaram pelo menos um episódio de rejeição comprovada por biópsia endomiocárdica, com comprometimento hemodinâmico ou foram retransplantados ou morreram nos primeiros seis meses, e (2) a proporção de pacientes que morreram ou foram retransplantados nos primeiros 12 meses após o transplante. Os pacientes que descontinuaram prematuramente o tratamento foram acompanhados quanto à ocorrência de rejeição do enxerto por até seis meses e quanto à ocorrência de morte por um ano. Rejeição:nenhuma diferença foi estabelecida entre o CELLCEPT® e a azatioprina em relação à rejeição comprovada por biópsia com comprometimento hemodinâmico, como apresentado a seguir.
Sobrevida:nos pacientes envolvidos no estudo, não houve diferença estatisticamente significativa em relação à morte e retransplante entre os pacientes randomizados do grupo CELLCEPT® e os do grupo azatioprina. Nos pacientes que receberam droga do estudo, o limite inferior de 97,5% para o intervalo de confiança da diferença entre morte e retransplante foi de 0,9 no primeiro ano, indicando que o CELLCEPT® foi superior à azatioprina nestes pacientes, como apresentado a seguir.
Transplante hepático:Um estudo multicêntrico, paralelo, randomizado, comparativo e duplo-cego em receptores primários de transplante hepático foi realizado em 16 centros nos EUA, em dois no Canadá, em quatro na Europa e em um na Austrália. O número total de pacientes envolvidos foi de 565, sendo que 564 receberam os medicamentos do estudo. Os pacientes receberam CELLCEPT® 1 g duas vezes ao dia IV, por 14 dias, seguido do CELLCEPT® 1,5 g duas vezes ao dia por via oral ou azatioprina 1 - 2 mg/kg/dia IV, seguida por azatioprina 1 - 2 mg/kg/dia por via oral, em associação com ciclosporina A e corticosteróide como terapia imunossupressora. Os dois parâmetros principais de eficácia foram: (1) a proporção de pacientes que apresentaram, nos primeiros seis meses após o transplante, um ou mais episódios de rejeição tratada comprovada por biópsia ou morte/retransplante, e (2) a proporção de pacientes que apresentaram perda do enxerto (morte/retransplante) nos primeiros 12 meses após o transplante. Os pacientes que descontinuaram prematuramente o tratamento foram acompanhados quanto à ocorrência de rejeição do enxerto e quanto à ocorrência de perda do enxerto (morte/retransplante) por um ano. Resultados:numa análise primária (intenção de tratamento), o CELLCEPT®, em associação com ciclosporina A e corticosteróide, foi superior à azatioprina na prevenção da rejeição aguda (p = 0,025) e equivalente à azatioprina em relação à sobrevida.
Tratamento da rejeição refratária:Um estudo randomizado, aberto e comparativo de MMF 3 g/dia versus corticosteróide intravenoso foi realizado em 150 receptores de transplante renal com rejeição refratária e aguda do enxerto. O parâmetro principal foi a proporção de pacientes que permaneceram vivos e com enxerto funcionante após seis meses da entrada no estudo. Resultados:a incidência de perda do enxerto foi inesperadamente pequena no grupo controle e a análise primária, baseada no teste da taxa de probabilidade seqüencial, mostrou uma tendência de maior sobrevida do enxerto no grupo MMF (p = 0,081). Uma análise secundária, usando o teste de Cochran-Mantel-Haenzel (não ajustado para o monitoramento seqüencial), sugeriu uma redução de 45% na incidência de perda do enxerto ou morte no grupo MMF após seis meses da entrada no estudo (p = 0,062).
1) Sollinger H. W. for the U.S. Renal Transplant Mycophenolate Mofetil Study Group Mycophenolate mofetil for the prevention of acute rejection in primary cadaveric renal allograft recipients. Transplantation 1995; 60(3):225-232. 2) The European Mycophenolate Mofetil Cooperative Study Group. Placebo-controlled study of mycophenolate mofetil combined with cyclosporin and corticosteroids for prevention of acute rejection. Lancet 1995: 345:1321-25. 3) The Tricontinental Mycophenolate Mofetil Renal Transplantation Study Group. A blinded, randomized clinical trial of mycophenolate mofetil of the prevention of acute rejection in cadaveric renal transplantation. Transplantation 1996; 61(7):1029-1037. 4) The Mycophenolate Mofetil Renal Refractory Rejection Study Group Mycophenolate mofetil for the treatment of refractory, acute, cellular renal transplant rejection. Transplantation 1996; 61:722-729. 5) Kobashigawa J. A randomized active-controlled trial of mycophenolate mofetil in heart transplant recipients. Transplantation 1998; 66(4):507-515.
A incidência cumulativa de perda do enxerto e de morte de paciente aos 12 meses está apresentada a seguir. Nenhuma superioridade de CELLCEPT® em relação à perda do enxerto e morte de paciente foi estabelecida. Numericamente, os pacientes que receberam CELLCEPT® 2 g/dia e 3 g/dia apresentaram melhores resultados que os pacientes do grupo controle nos três estudos; pacientes que receberam CELLCEPT® 2 g/dia apresentaram melhores resultados que os que receberam 3 g/dia em dois dos três estudos. Em todos os grupos de tratamento, os pacientes que terminaram prematuramente o tratamento tiveram resultados piores em relação à perda do enxerto e morte de paciente com um ano.
Crianças (idades entre três meses e 18 anos):Foi realizado um estudo aberto sobre segurança, farmacocinética e eficácia do CELLCEPT® em pó para suspensão oral em combinação com ciclosporina A e corticosteróide, para prevenção de rejeição de enxerto renal em 100 pacientes pediátricos (idades entre três meses e 18 anos) em nove centros dos Estados Unidos, cinco centros da Europa e um centro da Austrália. O CELLCEPT® foi administrado na dose de 600 mg/m2 duas vezes ao dia em todos os grupos etários. O parâmetro principal de eficácia foi a proporção de pacientes que apresentaram um episódio agudo de rejeição nos primeiros seis meses após o transplante. O índice de rejeição comprovada por biópsia foi semelhante nas diversas faixas etárias (3 meses a < 6 anos; 6 anos a < 12 anos; 12 anos a 18 anos). O índice de rejeição comprovada por biópsia em seis meses foi comparável ao dos adultos. A incidência combinada de perda do enxerto (5%) e óbito (2%) em 12 meses foi semelhante àquela observada em pacientes adultos submetidos a transplante renal. Transplante cardíaco: Um estudo multicêntrico, de grupos paralelos, randomizado, comparativo e duplo-cego foi realizado em receptores primários de transplante cardíaco. Foram envolvidos 650 pacientes; 72 não receberam droga do estudo e 578 receberam. Os pacientes receberam CELLCEPT® 1,5 g duas vezes ao dia (n = 289) ou azatioprina 1,5 a 3 mg/kg/dia (n = 289), em associação com ciclosporina A e corticosteróide como terapia imunossupressora de manutenção. Os dois parâmetros primários de eficácia foram: (1) a proporção de pacientes que, após o transplante, apresentaram pelo menos um episódio de rejeição comprovada por biópsia endomiocárdica, com comprometimento hemodinâmico ou foram retransplantados ou morreram nos primeiros seis meses, e (2) a proporção de pacientes que morreram ou foram retransplantados nos primeiros 12 meses após o transplante. Os pacientes que descontinuaram prematuramente o tratamento foram acompanhados quanto à ocorrência de rejeição do enxerto por até seis meses e quanto à ocorrência de morte por um ano. Rejeição:nenhuma diferença foi estabelecida entre o CELLCEPT® e a azatioprina em relação à rejeição comprovada por biópsia com comprometimento hemodinâmico, como apresentado a seguir.
Sobrevida:nos pacientes envolvidos no estudo, não houve diferença estatisticamente significativa em relação à morte e retransplante entre os pacientes randomizados do grupo CELLCEPT® e os do grupo azatioprina. Nos pacientes que receberam droga do estudo, o limite inferior de 97,5% para o intervalo de confiança da diferença entre morte e retransplante foi de 0,9 no primeiro ano, indicando que o CELLCEPT® foi superior à azatioprina nestes pacientes, como apresentado a seguir.
Transplante hepático:Um estudo multicêntrico, paralelo, randomizado, comparativo e duplo-cego em receptores primários de transplante hepático foi realizado em 16 centros nos EUA, em dois no Canadá, em quatro na Europa e em um na Austrália. O número total de pacientes envolvidos foi de 565, sendo que 564 receberam os medicamentos do estudo. Os pacientes receberam CELLCEPT® 1 g duas vezes ao dia IV, por 14 dias, seguido do CELLCEPT® 1,5 g duas vezes ao dia por via oral ou azatioprina 1 - 2 mg/kg/dia IV, seguida por azatioprina 1 - 2 mg/kg/dia por via oral, em associação com ciclosporina A e corticosteróide como terapia imunossupressora. Os dois parâmetros principais de eficácia foram: (1) a proporção de pacientes que apresentaram, nos primeiros seis meses após o transplante, um ou mais episódios de rejeição tratada comprovada por biópsia ou morte/retransplante, e (2) a proporção de pacientes que apresentaram perda do enxerto (morte/retransplante) nos primeiros 12 meses após o transplante. Os pacientes que descontinuaram prematuramente o tratamento foram acompanhados quanto à ocorrência de rejeição do enxerto e quanto à ocorrência de perda do enxerto (morte/retransplante) por um ano. Resultados:numa análise primária (intenção de tratamento), o CELLCEPT®, em associação com ciclosporina A e corticosteróide, foi superior à azatioprina na prevenção da rejeição aguda (p = 0,025) e equivalente à azatioprina em relação à sobrevida.
Tratamento da rejeição refratária:Um estudo randomizado, aberto e comparativo de MMF 3 g/dia versus corticosteróide intravenoso foi realizado em 150 receptores de transplante renal com rejeição refratária e aguda do enxerto. O parâmetro principal foi a proporção de pacientes que permaneceram vivos e com enxerto funcionante após seis meses da entrada no estudo. Resultados:a incidência de perda do enxerto foi inesperadamente pequena no grupo controle e a análise primária, baseada no teste da taxa de probabilidade seqüencial, mostrou uma tendência de maior sobrevida do enxerto no grupo MMF (p = 0,081). Uma análise secundária, usando o teste de Cochran-Mantel-Haenzel (não ajustado para o monitoramento seqüencial), sugeriu uma redução de 45% na incidência de perda do enxerto ou morte no grupo MMF após seis meses da entrada no estudo (p = 0,062).
1) Sollinger H. W. for the U.S. Renal Transplant Mycophenolate Mofetil Study Group Mycophenolate mofetil for the prevention of acute rejection in primary cadaveric renal allograft recipients. Transplantation 1995; 60(3):225-232. 2) The European Mycophenolate Mofetil Cooperative Study Group. Placebo-controlled study of mycophenolate mofetil combined with cyclosporin and corticosteroids for prevention of acute rejection. Lancet 1995: 345:1321-25. 3) The Tricontinental Mycophenolate Mofetil Renal Transplantation Study Group. A blinded, randomized clinical trial of mycophenolate mofetil of the prevention of acute rejection in cadaveric renal transplantation. Transplantation 1996; 61(7):1029-1037. 4) The Mycophenolate Mofetil Renal Refractory Rejection Study Group Mycophenolate mofetil for the treatment of refractory, acute, cellular renal transplant rejection. Transplantation 1996; 61:722-729. 5) Kobashigawa J. A randomized active-controlled trial of mycophenolate mofetil in heart transplant recipients. Transplantation 1998; 66(4):507-515.
Farmacocinética
1. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS. Farmacodinâmica:O micofenolato de mofetila (MMF) é o éster 2-morfolinoetil do ácido micofenólico (MPA). MPA é um inibidor potente, seletivo, não-competitivo e reversível da inosina monofosfato desidrogenase (IMPDH) e, portanto, inibe a via de novoda síntese do nucleotídeo guanosina sem incorporação ao DNA. O mecanismo pelo qual o MPA inibe a atividade enzimática da IMPDH parece estar relacionado à capacidade do MPA em mimetizar estruturalmente tanto o co-fator dinucleotídeo adenina nicotinamida, como uma molécula catalítica de água. Isto impede a oxidação do IMP a xantose-5'-monofosfato, que é um passo fundamental na síntese de novo do nucleotídeo guanosina. O MPA tem efeito citostático maior nos linfócitos do que em outras células, pois os linfócitos T e B são extremamente dependentes, para a sua proliferação, da via de novoda síntese das purinas, ao passo que outras células podem utilizar vias alternativas. Farmacocinética:A farmacocinética do MMF foi estudada em pacientes de transplante renal, cardíaco e hepático. Em geral, o perfil farmacocinético do MPA é semelhante em pacientes de transplante renal e cardíaco. No período precoce do transplante hepático, pacientes recebendo uma dose de 1,5 g oral ou intravenosa de MMF tiveram níveis de MPA similares aos dos receptores de transplante renal recebendo 1 g oral ou intravenoso de MMF. Absorção:Após a administração oral, o CELLCEPT® sofre rápida e extensa absorção, sendo completamente metabolizado para MPA, seu metabólito ativo. A biodisponibilidade média do CELLCEPT® oral, baseado na AUC do MPA, está relacionada em 94% com o CELLCEPT® IV. O CELLCEPT® pode ser mensurado, sistemicamente, durante a infusão intravenosa; entretanto, após a administração oral, o CELLCEPT® está abaixo do limite de quantificação (0,4 mcg/mL).No período de pós-transplante recente ( < 40 dias), os pacientes de transplante renal, cardíaco e hepático apresentaram redução média da AUC do MPA de aproximadamente 30% e redução da Cmáxde aproximadamente 40% comparada ao período de pós-transplante tardio (3 - 6 meses). Os valores da AUC do MPA obtidos após administração de 1 g duas vezes ao dia por via intravenosa no índice de infusão recomendado para pacientes submetidos a transplante renal na fase pós-transplante imediata são comparáveis àqueles observados após administração oral. Em pacientes submetidos a transplante hepático, a administração de 1 g duas vezes ao dia por via intravenosa seguida pela administração de 1,5 g duas vezes ao dia por via oral, resultou em valores de AUC do MPA semelhantes àqueles encontrados nos pacientes submetidos a transplante renal que receberam 1g duas vezes ao dia de CELLCEPT®. A alimentação não teve nenhum efeito sobre a extensão da absorção (AUC do MPA) do CELLCEPT® quando administrado na dose de 1,5 g duas vezes ao dia, em pacientes de transplante renal. Porém, a Cmáxdo MPA apresentou diminuição de 40% na presença de alimento. Distribuição: Como resultado da recirculação entero-hepática, normalmente é observado aumento secundário na concentração plasmática do MPA em aproximadamente 6 - 12 horas após a administração da dose. A redução da área sob a curva (AUC) do MPA em aproximadamente 40% está associada à co-administração de colestiramina (4 g três vezes ao dia), indicando que existe interrupção da recirculação entero-hepática. O MPA, em concentrações clinicamente relevantes, apresenta-se ligado em 97% à albumina plasmática. Metabolismo: O MPA é metabolizado principalmente pela glucoronil transferase para formar o glucoronídeo fenólico do MPA (MPAG), que não é farmacologicamente ativo. In vivo, o MPAG é convertido em MPA livre através da recirculação entero-hepática. Eliminação:Uma porção desprezível da droga é excretada na forma de MPA ( < 1% da dose) na urina. O CELLCEPT® marcado radioativamente, quando administrado por via oral, foi completamente recuperado, sendo 93% da dose recuperada na urina e 6% recuperada nas fezes. A maior parte (aproximadamente 87%) da dose administrada foi excretada na urina sob a forma de MPAG. Em concentrações clínicas normais, o MPA e o MPAG não são removidos pela hemodiálise. No entanto, em concentrações altas do MPAG ( >100 mcg/mL), pequenas quantidades dele são removidas. Por interferirem na circulação entero-hepática da droga, os seqüestrantes de ácido biliar, como a colestiramina, reduzem a AUC do MPA (vide item Superdosagem). Bioequivalência: A bioequivalência do CELLCEPT® foi avaliada. Dois comprimidos de 500 mg se mostraram equivalentes a quatro cápsulas de 250 mg. Farmacocinética em situações clínicas especiais.Pacientes com grave comprometimento renal: Em estudo de dose única (seis pacientes por grupo), a média das AUCs do MPA plasmático observada em indivíduos com disfunção renal crônica grave (velocidade de filtração glomerular < 25 mL/min/1,73 m2) foi 28 - 75% maior em relação à observada em voluntários saudáveis normais ou indivíduos com menor grau de comprometimento renal. A AUC do MPAG em dose única foi três a seis vezes maior em indivíduos com disfunção renal grave em relação aos indivíduos com disfunção renal moderada ou a indivíduos normais saudáveis, concordando com a eliminação renal conhecida do MPAG. Não se estudou o efeito de doses múltiplas de CELLCEPT® em pacientes com disfunção renal crônica grave. Pacientes com retardo na função do enxerto renal:Nos pacientes com retardo da função do enxerto renal pós-transplante, a AUC0-12média do MPA foi comparável à observada em pacientes transplantados sem problemas da função do enxerto renal pós-transplante. Deve haver um aumento transitório da fração livre e da concentração plasmática do MPA em pacientes com retardo na função do enxerto. Ajuste na dose do CELLCEPT® não parece ser necessária (vide item Posologia). A AUC0-12média do MPAG plasmático foi duas a três vezes maior do que em pacientes sem retardo na função do enxerto renal pós-transplante. Em pacientes com retardo primário na função do enxerto após o transplante renal, as concentrações plasmáticas do MPAG acumularam; acúmulo do MPA, se houve, foi muito pequeno. Pacientes com comprometimento hepático: A farmacocinética do MPAG e do MPA não foi afetada, em termos relativos, pela doença do parênquima hepático em voluntários com cirrose alcoólica tratados com CELLCEPT® oral ou intravenoso. Os efeitos da doença hepática sobre estes processos dependem, provavelmente, da doença específica. Todavia, a doença hepática com dano predominantemente biliar, como a cirrose biliar primária, pode apresentar efeito diferente. Idosos (?65 anos). O comportamento do CELLCEPT® em idosos não foi avaliado formalmente. Crianças (idade ?18 anos): Os parâmetros farmacocinéticos foram avaliados em 55 pacientes de transplante renal pediátrico (com idade que variou de um a 18 anos) que receberam CELLCEPT® por via oral na dose de 600 mg/m2 duas vezes ao dia (até o máximo de 1 g duas vezes ao dia). Esta dose alcançou valores de AUC do MPA semelhantes àqueles observados em pacientes adultos que receberam CELLCEPT® na dose de 1 g duas vezes ao dia no período pós-transplante precoce e tardio. Os valores da AUC do MPA de acordo com os grupos etários foram semelhantes no período pós-transplante precoce e tardio. Não existem dados disponíveis para transplante cardíaco ou hepático em pacientes pediátricos. Dados de segurança pré-clínicos: Em modelos experimentais, o CELLCEPT® não foi tumorigênico. A dose mais alta testada em estudos de carcinogenicidade em animais resultou em aproximadamente duas a três vezes a exposição sistêmica (AUC ou Cmáx) observada em pacientes de transplante renal na dose clínica recomendada de 2 g/dia e 1,3 - 2 vezes a exposição sistêmica (AUC ou Cmáx) observada em pacientes de transplante cardíaco na dose clínica recomendada de 3 g/dia. Dois ensaios genotóxicos (ensaio em ratos do linfoma/timidina quinase e ensaio em ratos da aberração micronuclear) mostraram o potencial do CELLCEPT® de causar instabilidade cromossômica em dose com níveis altamente tóxicos. Outros testes genotóxicos (ensaio da mutação bacteriana, ensaio da conversão genética mitótica da levedura ou ensaio da aberração cromossômica das células ovarianas de hamster chinês) não mostraram atividade mutagênica. O CELLCEPT® não apresentou efeito na fertilidade de ratos machos em doses orais até 20 mg/kg/dia. A exposição sistêmica a esta dose representa duas a três vezes a exposição clínica na dose recomendada de 2 g/dia para pacientes de transplante renal e 1,3 - 2 vezes a exposição sistêmica em pacientes de transplante cardíaco na dose clínica recomendada de 3 g/dia. Em estudos de reprodução e fertilidade feminina em animais, doses orais de 4,5 mg/kg/dia causaram malformação (incluindo anoftalmia, agnatia e hidrocefalia) na primeira geração de filhotes, na ausência de toxicidade materna. A exposição sistêmica a esta dose foi aproximadamente 0,5 vez a exposição clínica na dose recomendada de 2 g/dia para pacientes de transplante renal e aproximadamente 0,3 vez a exposição clínica na dose recomendada de 3 g/dia para pacientes de transplante cardíaco. Nenhum efeito na fertilidade ou nos parâmetros reprodutivos foi observado nas fêmeas com crias ou nas gerações subsequentes. Em estudos teratogênicos em ratos e coelhos, reabsorção fetal e malformações ocorreram em ratos na dose de 6 mg/kg/dia (incluindo anoftalmia, agnatia e hidrocefalia) e em coelhos na dose de 90 mg/kg/dia (incluindo anormalidades cardiovascular e renal, como ectopia de cordão e renal, e hérnia diafragmática e umbilical), na ausência de toxicidade materna. A exposição sistêmica a estes níveis é aproximadamente equivalente a menos de 0,5 vez a exposição clínica na dose recomendada de 2 g/dia para pacientes de transplante renal e aproximadamente 0,3vez a exposição clínica na dose recomendada de 3 g/dia para pacientes de transplante cardíaco (vide item Gravidez e lactação). Os sistemas hematológico e linfático são os primeiros a serem comprometidos em estudos toxicológicos realizados com CELLCEPT® em ratos, camundongos, cachorros e macacos. Estes efeitos ocorreram em níveis de exposição sistêmica que são menores do que a exposição clínica na dose recomendada de 2 g/dia para pacientes de transplante renal. Efeitos gastrintestinais foram observados em cachorros em níveis de exposição sistêmica equivalentes ou menores do que a exposição na dose recomendada. Efeitos gastrintestinal e renal compatível com desidratação também foram observados em macacos com a dose mais elevada (níveis de exposição sistêmica que são equivalentes ou maiores do que a exposição clínica). O perfil de toxicidade não clínica do CELLCEPT® parece ser compatível com os eventos adversos observados em estudos clínicos em humanos, que atualmente fornecem dados de segurança de maior relevância para os pacientes (vide item Reações adversas). 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA. Eficácia:O CELLCEPT® foi administrado, em estudos clínicos, para a prevenção de episódios de rejeição em transplante renal, cardíaco e hepático, em associação com os seguintes agentes: imunoglobulina antitimocítica, OKT3, ciclosporina A e corticosteróide. O CELLCEPT® foi também utilizado, em associação com a ciclosporina A e corticosteróide, para o tratamento de episódios de rejeição refratária em transplante renal. Antes do tratamento com CELLCEPT®, o paciente pode também ter recebido imunoglobulina antilinfocítica, imunoglobulina antitimocítica e OKT3. O CELLCEPT®, além disso, foi utilizado em estudos clínicos associado ao daclizumabe e tacrolimo. Prevenção da rejeição de órgãos:Adultos: A segurança e a eficácia do CELLCEPT®, em associação com corticosteróide e ciclosporina A, para a prevenção da rejeição do enxerto, foram avaliadas em três estudos multicêntricos, randomizados e duplo-cegos em receptores de transplante renal, em um estudo randomizado e duplo-cego em receptores de transplante cardíaco e em um estudo multicêntrico, randomizado e duplo-cego em receptores de transplante hepático. Crianças:A segurança, farmacocinética e eficácia do CELLCEPT® em combinação com corticosteróides e ciclosporina A para a prevenção da rejeição de órgão em pacientes pediátricos submetidos a transplante renal, foram avaliadas em um estudo multicêntrico, aberto, em 100 pacientes com idades entre três meses a 18 anos. Transplante renal:Adultos:Os três estudos compararam duas doses de CELLCEPT® oral (1 g duas vezes ao dia e 1,5 g duas vezes ao dia) com a azatioprina (dois estudos) ou placebo (um estudo) quando administrados, em associação com ciclosporina A e corticosteróide, para a prevenção de episódios de rejeição aguda. O parâmetro principal de eficácia foi a proporção de pacientes em cada grupo de tratamento que apresentaram falha de tratamento nos primeiros seis meses após o transplante (definida como rejeição aguda comprovada por biópsia em tratamento ou a ocorrência de morte, perda do enxerto ou a retirada prematura do estudo por qualquer razão que não seja rejeição comprovada por biópsia). CELLCEPT® foi avaliado em três regimes terapêuticos: (1) indução com imunoglobulina antitimocítica/MMF ou azatioprina/ciclosporina A/corticosteróide, (2) MMF ou azatioprina/ciclosporina A/corticosteróide, e (3) MMF ou placebo/ciclosporina A/corticosteróide. CELLCEPT®, em associação com corticosteróide e ciclosporina A, reduziu a incidência de falha de tratamento (estatisticamente significativo para o nível < 0,05) nos primeiros seis meses após o transplante. As tabelas, a seguir, resumem os resultados destes estudos. Os pacientes que descontinuaram prematuramente o tratamento foram acompanhados quanto à ocorrência de morteou de perda do enxerto, sendo que aincidência cumulativa destes dois eventos está descrita separadamente. Pacientes que descontinuaram prematuramente o tratamento não foram acompanhados quanto à ocorrência de rejeição aguda após o término. Um número maior de pacientes no grupo CELLCEPT® descontinuou o tratamento (sem rejeição comprovada por biópsia, morte ou perda do enxerto prévia), quando comparado com o grupo controle, com os índices mais altos no grupo do CELLCEPT® 3 g/dia. Entretanto, os índices de rejeição aguda podem estar subestimados, particularmente no grupo do CELLCEPT® 3 g/dia.
A incidência cumulativa de perda do enxerto e de morte de paciente aos 12 meses está apresentada a seguir. Nenhuma superioridade de CELLCEPT® em relação à perda do enxerto e morte de paciente foi estabelecida. Numericamente, os pacientes que receberam CELLCEPT® 2 g/dia e 3 g/dia apresentaram melhores resultados que os pacientes do grupo controle nos três estudos; pacientes que receberam CELLCEPT® 2 g/dia apresentaram melhores resultados que os que receberam 3 g/dia em dois dos três estudos. Em todos os grupos de tratamento, os pacientes que terminaram prematuramente o tratamento tiveram resultados piores em relação à perda do enxerto e morte de paciente com um ano.
Crianças (idades entre três meses e 18 anos):Foi realizado um estudo aberto sobre segurança, farmacocinética e eficácia do CELLCEPT® em pó para suspensão oral em combinação com ciclosporina A e corticosteróide, para prevenção de rejeição de enxerto renal em 100 pacientes pediátricos (idades entre três meses e 18 anos) em nove centros dos Estados Unidos, cinco centros da Europa e um centro da Austrália. O CELLCEPT® foi administrado na dose de 600 mg/m2 duas vezes ao dia em todos os grupos etários. O parâmetro principal de eficácia foi a proporção de pacientes que apresentaram um episódio agudo de rejeição nos primeiros seis meses após o transplante. O índice de rejeição comprovada por biópsia foi semelhante nas diversas faixas etárias (3 meses a < 6 anos; 6 anos a < 12 anos; 12 anos a 18 anos). O índice de rejeição comprovada por biópsia em seis meses foi comparável ao dos adultos. A incidência combinada de perda do enxerto (5%) e óbito (2%) em 12 meses foi semelhante àquela observada em pacientes adultos submetidos a transplante renal. Transplante cardíaco: Um estudo multicêntrico, de grupos paralelos, randomizado, comparativo e duplo-cego foi realizado em receptores primários de transplante cardíaco. Foram envolvidos 650 pacientes; 72 não receberam droga do estudo e 578 receberam. Os pacientes receberam CELLCEPT® 1,5 g duas vezes ao dia (n = 289) ou azatioprina 1,5 a 3 mg/kg/dia (n = 289), em associação com ciclosporina A e corticosteróide como terapia imunossupressora de manutenção. Os dois parâmetros primários de eficácia foram: (1) a proporção de pacientes que, após o transplante, apresentaram pelo menos um episódio de rejeição comprovada por biópsia endomiocárdica, com comprometimento hemodinâmico ou foram retransplantados ou morreram nos primeiros seis meses, e (2) a proporção de pacientes que morreram ou foram retransplantados nos primeiros 12 meses após o transplante. Os pacientes que descontinuaram prematuramente o tratamento foram acompanhados quanto à ocorrência de rejeição do enxerto por até seis meses e quanto à ocorrência de morte por um ano. Rejeição:nenhuma diferença foi estabelecida entre o CELLCEPT® e a azatioprina em relação à rejeição comprovada por biópsia com comprometimento hemodinâmico, como apresentado a seguir.
Sobrevida:nos pacientes envolvidos no estudo, não houve diferença estatisticamente significativa em relação à morte e retransplante entre os pacientes randomizados do grupo CELLCEPT® e os do grupo azatioprina. Nos pacientes que receberam droga do estudo, o limite inferior de 97,5% para o intervalo de confiança da diferença entre morte e retransplante foi de 0,9 no primeiro ano, indicando que o CELLCEPT® foi superior à azatioprina nestes pacientes, como apresentado a seguir.
Transplante hepático:Um estudo multicêntrico, paralelo, randomizado, comparativo e duplo-cego em receptores primários de transplante hepático foi realizado em 16 centros nos EUA, em dois no Canadá, em quatro na Europa e em um na Austrália. O número total de pacientes envolvidos foi de 565, sendo que 564 receberam os medicamentos do estudo. Os pacientes receberam CELLCEPT® 1 g duas vezes ao dia IV, por 14 dias, seguido do CELLCEPT® 1,5 g duas vezes ao dia por via oral ou azatioprina 1 - 2 mg/kg/dia IV, seguida por azatioprina 1 - 2 mg/kg/dia por via oral, em associação com ciclosporina A e corticosteróide como terapia imunossupressora. Os dois parâmetros principais de eficácia foram: (1) a proporção de pacientes que apresentaram, nos primeiros seis meses após o transplante, um ou mais episódios de rejeição tratada comprovada por biópsia ou morte/retransplante, e (2) a proporção de pacientes que apresentaram perda do enxerto (morte/retransplante) nos primeiros 12 meses após o transplante. Os pacientes que descontinuaram prematuramente o tratamento foram acompanhados quanto à ocorrência de rejeição do enxerto e quanto à ocorrência de perda do enxerto (morte/retransplante) por um ano. Resultados:numa análise primária (intenção de tratamento), o CELLCEPT®, em associação com ciclosporina A e corticosteróide, foi superior à azatioprina na prevenção da rejeição aguda (p = 0,025) e equivalente à azatioprina em relação à sobrevida.
Tratamento da rejeição refratária:Um estudo randomizado, aberto e comparativo de MMF 3 g/dia versus corticosteróide intravenoso foi realizado em 150 receptores de transplante renal com rejeição refratária e aguda do enxerto. O parâmetro principal foi a proporção de pacientes que permaneceram vivos e com enxerto funcionante após seis meses da entrada no estudo. Resultados:a incidência de perda do enxerto foi inesperadamente pequena no grupo controle e a análise primária, baseada no teste da taxa de probabilidade seqüencial, mostrou uma tendência de maior sobrevida do enxerto no grupo MMF (p = 0,081). Uma análise secundária, usando o teste de Cochran-Mantel-Haenzel (não ajustado para o monitoramento seqüencial), sugeriu uma redução de 45% na incidência de perda do enxerto ou morte no grupo MMF após seis meses da entrada no estudo (p = 0,062).
1) Sollinger H. W. for the U.S. Renal Transplant Mycophenolate Mofetil Study Group Mycophenolate mofetil for the prevention of acute rejection in primary cadaveric renal allograft recipients. Transplantation 1995; 60(3):225-232. 2) The European Mycophenolate Mofetil Cooperative Study Group. Placebo-controlled study of mycophenolate mofetil combined with cyclosporin and corticosteroids for prevention of acute rejection. Lancet 1995: 345:1321-25. 3) The Tricontinental Mycophenolate Mofetil Renal Transplantation Study Group. A blinded, randomized clinical trial of mycophenolate mofetil of the prevention of acute rejection in cadaveric renal transplantation. Transplantation 1996; 61(7):1029-1037. 4) The Mycophenolate Mofetil Renal Refractory Rejection Study Group Mycophenolate mofetil for the treatment of refractory, acute, cellular renal transplant rejection. Transplantation 1996; 61:722-729. 5) Kobashigawa J. A randomized active-controlled trial of mycophenolate mofetil in heart transplant recipients. Transplantation 1998; 66(4):507-515.
A incidência cumulativa de perda do enxerto e de morte de paciente aos 12 meses está apresentada a seguir. Nenhuma superioridade de CELLCEPT® em relação à perda do enxerto e morte de paciente foi estabelecida. Numericamente, os pacientes que receberam CELLCEPT® 2 g/dia e 3 g/dia apresentaram melhores resultados que os pacientes do grupo controle nos três estudos; pacientes que receberam CELLCEPT® 2 g/dia apresentaram melhores resultados que os que receberam 3 g/dia em dois dos três estudos. Em todos os grupos de tratamento, os pacientes que terminaram prematuramente o tratamento tiveram resultados piores em relação à perda do enxerto e morte de paciente com um ano.
Crianças (idades entre três meses e 18 anos):Foi realizado um estudo aberto sobre segurança, farmacocinética e eficácia do CELLCEPT® em pó para suspensão oral em combinação com ciclosporina A e corticosteróide, para prevenção de rejeição de enxerto renal em 100 pacientes pediátricos (idades entre três meses e 18 anos) em nove centros dos Estados Unidos, cinco centros da Europa e um centro da Austrália. O CELLCEPT® foi administrado na dose de 600 mg/m2 duas vezes ao dia em todos os grupos etários. O parâmetro principal de eficácia foi a proporção de pacientes que apresentaram um episódio agudo de rejeição nos primeiros seis meses após o transplante. O índice de rejeição comprovada por biópsia foi semelhante nas diversas faixas etárias (3 meses a < 6 anos; 6 anos a < 12 anos; 12 anos a 18 anos). O índice de rejeição comprovada por biópsia em seis meses foi comparável ao dos adultos. A incidência combinada de perda do enxerto (5%) e óbito (2%) em 12 meses foi semelhante àquela observada em pacientes adultos submetidos a transplante renal. Transplante cardíaco: Um estudo multicêntrico, de grupos paralelos, randomizado, comparativo e duplo-cego foi realizado em receptores primários de transplante cardíaco. Foram envolvidos 650 pacientes; 72 não receberam droga do estudo e 578 receberam. Os pacientes receberam CELLCEPT® 1,5 g duas vezes ao dia (n = 289) ou azatioprina 1,5 a 3 mg/kg/dia (n = 289), em associação com ciclosporina A e corticosteróide como terapia imunossupressora de manutenção. Os dois parâmetros primários de eficácia foram: (1) a proporção de pacientes que, após o transplante, apresentaram pelo menos um episódio de rejeição comprovada por biópsia endomiocárdica, com comprometimento hemodinâmico ou foram retransplantados ou morreram nos primeiros seis meses, e (2) a proporção de pacientes que morreram ou foram retransplantados nos primeiros 12 meses após o transplante. Os pacientes que descontinuaram prematuramente o tratamento foram acompanhados quanto à ocorrência de rejeição do enxerto por até seis meses e quanto à ocorrência de morte por um ano. Rejeição:nenhuma diferença foi estabelecida entre o CELLCEPT® e a azatioprina em relação à rejeição comprovada por biópsia com comprometimento hemodinâmico, como apresentado a seguir.
Sobrevida:nos pacientes envolvidos no estudo, não houve diferença estatisticamente significativa em relação à morte e retransplante entre os pacientes randomizados do grupo CELLCEPT® e os do grupo azatioprina. Nos pacientes que receberam droga do estudo, o limite inferior de 97,5% para o intervalo de confiança da diferença entre morte e retransplante foi de 0,9 no primeiro ano, indicando que o CELLCEPT® foi superior à azatioprina nestes pacientes, como apresentado a seguir.
Transplante hepático:Um estudo multicêntrico, paralelo, randomizado, comparativo e duplo-cego em receptores primários de transplante hepático foi realizado em 16 centros nos EUA, em dois no Canadá, em quatro na Europa e em um na Austrália. O número total de pacientes envolvidos foi de 565, sendo que 564 receberam os medicamentos do estudo. Os pacientes receberam CELLCEPT® 1 g duas vezes ao dia IV, por 14 dias, seguido do CELLCEPT® 1,5 g duas vezes ao dia por via oral ou azatioprina 1 - 2 mg/kg/dia IV, seguida por azatioprina 1 - 2 mg/kg/dia por via oral, em associação com ciclosporina A e corticosteróide como terapia imunossupressora. Os dois parâmetros principais de eficácia foram: (1) a proporção de pacientes que apresentaram, nos primeiros seis meses após o transplante, um ou mais episódios de rejeição tratada comprovada por biópsia ou morte/retransplante, e (2) a proporção de pacientes que apresentaram perda do enxerto (morte/retransplante) nos primeiros 12 meses após o transplante. Os pacientes que descontinuaram prematuramente o tratamento foram acompanhados quanto à ocorrência de rejeição do enxerto e quanto à ocorrência de perda do enxerto (morte/retransplante) por um ano. Resultados:numa análise primária (intenção de tratamento), o CELLCEPT®, em associação com ciclosporina A e corticosteróide, foi superior à azatioprina na prevenção da rejeição aguda (p = 0,025) e equivalente à azatioprina em relação à sobrevida.
Tratamento da rejeição refratária:Um estudo randomizado, aberto e comparativo de MMF 3 g/dia versus corticosteróide intravenoso foi realizado em 150 receptores de transplante renal com rejeição refratária e aguda do enxerto. O parâmetro principal foi a proporção de pacientes que permaneceram vivos e com enxerto funcionante após seis meses da entrada no estudo. Resultados:a incidência de perda do enxerto foi inesperadamente pequena no grupo controle e a análise primária, baseada no teste da taxa de probabilidade seqüencial, mostrou uma tendência de maior sobrevida do enxerto no grupo MMF (p = 0,081). Uma análise secundária, usando o teste de Cochran-Mantel-Haenzel (não ajustado para o monitoramento seqüencial), sugeriu uma redução de 45% na incidência de perda do enxerto ou morte no grupo MMF após seis meses da entrada no estudo (p = 0,062).
1) Sollinger H. W. for the U.S. Renal Transplant Mycophenolate Mofetil Study Group Mycophenolate mofetil for the prevention of acute rejection in primary cadaveric renal allograft recipients. Transplantation 1995; 60(3):225-232. 2) The European Mycophenolate Mofetil Cooperative Study Group. Placebo-controlled study of mycophenolate mofetil combined with cyclosporin and corticosteroids for prevention of acute rejection. Lancet 1995: 345:1321-25. 3) The Tricontinental Mycophenolate Mofetil Renal Transplantation Study Group. A blinded, randomized clinical trial of mycophenolate mofetil of the prevention of acute rejection in cadaveric renal transplantation. Transplantation 1996; 61(7):1029-1037. 4) The Mycophenolate Mofetil Renal Refractory Rejection Study Group Mycophenolate mofetil for the treatment of refractory, acute, cellular renal transplant rejection. Transplantation 1996; 61:722-729. 5) Kobashigawa J. A randomized active-controlled trial of mycophenolate mofetil in heart transplant recipients. Transplantation 1998; 66(4):507-515.
Medicamentos relacionados com CELLCEPT
FILGRASTINE (Estimulantes de granulócitos e macrófagos)
FILGRASTIM (Estimulantes de granulócitos e macrófagos)
AVONEX (Antivirais)
CELLCEPT (Imunossupressores)
NEULASTIM (Estimulantes de granulócitos e macrófagos)
REBIF (Antivirais)
MYOGRAF (Estimulantes de granulócitos e macrófagos)
BIOVIR (ISENTO DE ICMS) (Antivirais)
MICOFENOLATO DE MOFETILA (Imunossupressores)
TEVAGRASTIM (Estimulantes de granulócitos e macrófagos)
GRANULOKINE (Estimulantes de granulócitos e macrófagos)
ROFERON-A (ISENTO DE ICMS) (Imunomoduladores)
MYFORTIC (Imunossupressores)
GANVIRAX (Antivirais)
MICOFENOLATO DE MOFETILA (Imunossupressores)
CIS - CISATRACURIO (Imunossupressores)
LEUCOGEN (Imunoestimulantes)
THYMOGLOBULINE (Soros e imunoglobulinas)
Indicado para o tratamento de:
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