DORMONID

DORMONID®injetável é contra-indicado em pacientes com conhecida hipersensibilidade aos benzodiazepínicos ou a qualquer componente do produto. DORMONID®comprimidos de 7,5 mg e 15 mg é contra-indicado em pacientes nas seguintes condições: Insuficiência respiratória grave; Insuficiência hepática grave; Síndrome de apnéia do sono; Crianças; Pacientes com hipersensibilidade conhecida a benzodiazepínicos ou a qualquer componente do medicamento; Miastenia gravis.

A biotransformação do midazolam é mediada predominantemente pelo citocromo P-450 3A4 (CYP3A4) isozima. Aproximadamente 25% do total de enzimas hepáticas do sistema citocromo P450 em adultos correspondem à subfamília 3A4. Inibidores e indutores dessa isoenzima podem produzir interações farmacológicas com o midazolam (vide item "Advertências"). Estudos de interação realizados com DORMONID®injetável. Inibidores de CYP3A4:Antifúngicos azólicos: Cetoconazol:Cetoconazol aumentou a concentração plasmática do midazolam intravenoso em 5 vezes e a meia vida em 3 vezes. Caso o midazolam injetável seja co-administrado com o cetoconazol, um forte inibidor de CYP3A, este procedimento deve ser feito em uma unidade de terapia intensiva (UTI), ou deve-se assegurar que aparelhagem similar esteja disponível, de forma a garantir um monitoramento clínico cuidadoso e manejo médico apropriado em caso de depressão respiratória ou sedação prolongada. Deve-se considerar doses coordenadas e ajuste de dose especialmente se for administrado mais do que uma dose única de midazolam i.v. Itraconazol e fluconazol: Itraconazol e fluconazol aumentaram a concentração plasmática de midazolam intravenoso em aproximadamente 2-3 vezes, associado com um aumento na meia-vida de eliminação em aproximadamente 2,4 vezes para o itraconazol e 1,5 vezes para o fluconazol, respectivamente. Posaconazol: O posaconazol aumentou as concentrações plasmáticas do midazolam intravenoso em aproximadamente duas vezes. Antibióticos macrolídeos: Eritromicina: Co-administração de DORMONID® e eritromicina prolongou a meia-vida de eliminação do midazolam de 3,5 para 6,2 horas. Apesar de mudanças farmacodinâmicas relativamente menores terem sido observadas, é aconselhado ajuste de dose do midazolam intravenoso, especialmente se altas doses estão sendo administradas (vide item "Advertências"). Claritromicina: O uso concomitante de claritromicina e DORMONID®promove aumento da concentração plasmática de midazolam em 2,5 vezes e duplica sua meia-vida. Informações adicionais com o uso do midazolam por via oral: Roxitromicina: O uso concomitante de roxitromicina e DORMONID® promovem um aumento na concentração de midazolam de 50% e um prolongamento da meia vida de 30%. Cimetidina e ranitidina: Cimetidina aumentou a concentração plasmática de equilíbrio dinâmico do midazolam em 26% enquanto ranitidina não teve efeito. Co-administração de midazolam e cimetidina ou ranitidina não teve efeito clínico significante na farmacocinética ou farmacodinâmica do midazolam. Esta informação indica que o midazolam intravenoso pode ser usado em doses usuais com cimetidina e ranitidina e não é necessário ajuste de dose. Ciclosporina: Não existe interação farmacocinética e farmacodinâmica entre ciclosporina e midazolam. Por isso, a dosagem de midazolam não necessita de ajuste quando usada concomitantemente com ciclosporina. Nitrendipina: A nitrendipina não afeta a farmacocinética e farmacodinâmica do midazolam. Ambas as drogas podem ser usadas concomitantemente e nenhum ajuste de dosagem do midazolam é necessário. Saquinavir e outros inibidores de proteases HIV: A co-administração de ritonavir em combinação com lopinavir aumentou em 5,4 vezes as concentrações plasmáticas do midazolam intravenoso, associado com um aumento similar na meia-vida de eliminação. Caso midazolam intravenoso for co-administrado com inibidores de proteases HIV, as condições do tratamento devem seguir as descritas para o cetoconazol, no item antifúngicos azólicos. Contraceptivos orais: A farmacocinética do midazolam intramuscular não foi afetada pelo uso de contraceptivos orais. Ambas as drogas podem ser usadas concomitantemente e nenhum ajuste de dosagem do midazolam é necessário. Bloqueadores de canais de cálcio: Diltiazem: uma dose única de diltiazem aumentou as concentrações plasmáticas do midazolam intravenoso em aproximadamente 25% e a meia-vida foi prolongada em aproximadamente 43%. Informações adicionais com o uso do midazolam por via oral: Verapamil/diltiazem aumentou a concentração plasmática do midazolam oral em 3 e 4 vezes, aproximadamente. A meia-vida do midazolam foi aumentada em 41% e 49%, respectivamente. Outras interações: Atorvastatina: Ocorre aumento de 1,4 vezes na concentração de midazolam quando administrado por via intravenosa, comparado ao grupo controle. Informações adicionais com o uso do midazolam por via oral: Fluvoxamina: A administração concomitante ao uso oral de midazolam aumentou a concentração plasmática do midazolam em 28% e dobrou a sua meia-vida. Nefazodona: Aumentou a concentração oral de midazolam em 4,6 vezes e da meia-vida em 1,6 vezes. Aprepitanto: Ocorreu um aumento dose-dependente da concentração plasmática do midazolam oral com um aumento de aproximadamente 3,3 vezes após 80 mg/dia associado com um aumento na meia-vida de eliminação em 2 vezes. Clorzoxazona: Diminuiu a proporção do metabólito a-hidroximidazolam (originado pela CYP3A) e midazolam, indicando um efeito inibitório do CYP3A pela clorzoxazona. Bicalutamida: Mostrou um aumento de 27% na concentração plasmática do midazolam oral. Goldenseal (Hydrastis canadensis): Diminuiu a proporção do metabólito a-hidroximidazolam (originado pela CYP3A) e midazolam em cerca de 40%, indicando um efeito inibitório do CYP3A. Indutores do CYP3A4: Rifampicina: Diminuiu as concentrações plasmáticas de midazolam intravenoso em aproximadamente 60% após 7 dias de rifampicina 600 mg uma vez ao dia. A meia-vida de eliminação diminuiu em aproximadamente 50-60%. Informações adicionais com o uso do midazolam por via oral: Carbamazepina e fenitoína: Doses repetidas de carbamazepina ou fenitoína resultaram em uma diminuição da concentração plasmática do midazolam oral em até 90% e um encurtamento da meia-vida de eliminação em cerca de 60%. Efavirenz: Aumento de 5 vezes na relação de CYP3A gerando o metabólito a-hidroximidazolam a partir do midazolam confirmando o efeito de indução do citocromo CYP3A. Extrato de Equinacea purpúrea: Diminuiu as concentrações plasmáticas de midazolam I.V. em aproximadamente 20% com uma diminuição da meia-vida em cerca de 42%. Erva de São João: Reduz a concentração plasmática de midazolam em 20-40% associada a uma redução da meia-vida em 15 a 17%. Ácido valpróico: Deslocamentos do midazolam dos seus sítios de ligação com as proteínas plasmáticas pelo ácido valpróico podem aumentar a resposta ao midazolam e, por isso, deve-se tomar cuidado para ajustar a dosagem do midazolam em pacientes com epilepsia (vide item "Advertências"). Interação farmacodinâmica dos medicamentos: A co-administração de midazolam e outros sedativos/agentes hipnóticos, incluindo álcool resulta em aumento do efeito sedativo e hipnótico. Tais exemplos incluem opiáceos/opióides quando utilizados com analgésicos e antitussígenos; antipsicóticos; outros benzodiazepínicos usados como ansiolíticos ou hipnóticos e barbituratos; assim como antidepressivos, anti-histamínicos e anti-hipertensivos de ação central. Aumento da ação sedativa, alterações da função respiratória e alterações hemodinâmicas podem ocorrer quando o midazolam é utilizado em concomitância com quaisquer depressores de ação central, incluindo o álcool. Deste modo, a monitoração adequada dos sinais vitais deve ser realizada. O álcool deve ser evitado em pacientes que estejam recebendo midazolam (vide item "Advertências"). Veja também o item Superdose, referente à advertência de outros depressores do sistema nervoso central, incluindo o álcool. Foi também demonstrado que a anestesia espinal pode aumentar os efeitos sedativos do midazolam I.V. A dose do midazolam deve ser então reduzida. Também, quando a lidocaína e a bupivacaína são administradas por via intramuscular, a dose intravenosa do midazolam deve ser reduzida. Medicamentos que aumentam o estado de alerta e a memória como os inibidores da colinesterase como a fisostigmina revertem os efeitos hipnóticos do midazolam. De modo similar, 250 mg de cafeína revertem parcialmente os efeitos sedativos do midazolam. Halotano e anestésicos inalatórios: A administração I.V. de DORMONID® diminui a concentração alveolar mínima (CAM) de halotano requerido para anestesia geral. Estudos de interações com DORMONID®comprimidos:Inibidores do CYP 3A4: Cetoconazol: A administração concomitante de DORMONID® comprimidos e cetoconazol aumentou 16 vezes a exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam. A interação farmacocinética e farmacodinâmica entre ambos os fármacos é clinicamente significante. Portanto, não se recomenda o uso oral concomitante de midazolam e cetoconazol (vide item "Advertências"). Itraconazol: A administração concomitante de midazolam e itraconazol aumentou 6 a 11 vezes a exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam. A interação farmacocinética e farmacodinâmica é clinicamente significante. Portanto, não se recomenda o uso oral concomitante de midazolam e itraconazol (vide item "Advertências"). Fluconazol: A administração concomitante de midazolam e fluconazol aumentou 3 a 4 vezes a exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam. A interação farmacocinética e farmacodinâmica entre midazolam e fluconazol é clinicamente significante. Portanto, não se recomenda o uso oral concomitante de midazolam e fluconazol (vide item "Advertências"). Eritromicina: A administração concomitante de midazolam e eritromicina aumentou 3 a 4 vezes a exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam. Resultados de testes psicomotores também demonstraram interação clinicamente significante entre esses fármacos. Não se recomenda a prescrição de midazolam a pacientes em uso de eritromicina. Se utilizado, deve-se reduzir a dose de midazolam em 50 a 75% (vide item "Advertências"). Roxitromicina: A administração concomitante de midazolam e roxitromicina aumentou a exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam em aproximadamente 50%. Portanto, é improvável que a fraca interação farmacocinética e farmacodinâmica seja clinicamente significante e não deve impedir o uso terapêutico seguro do midazolam. Azitromicina: A administração concomitante de midazolam e azitromicina não teve efeito na exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam. É improvável que o pequeno efeito da azitromicina no índice de absorção do midazolam seja clinicamente significante. Estes fármacos podem ser administrados concomitantemente, sem necessidade de ajuste de dose do midazolam. Diltiazem: A administração concomitante de midazolam e diltiazem aumentou quase 4 vezes a exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam. A interação farmacocinética e farmacodinâmica é clinicamente significante. Portanto, não se recomenda o uso oral concomitante de midazolam e diltiazem; entretanto, se isto não puder ser evitado, a dose de midazolam deve ser reduzida em, no mínimo, 50% (vide item "Advertências"). Verapamil: A administração concomitante de midazolam e verapamil aumentou quase 3 vezes a exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam. As alterações farmacocinéticas foram clinicamente significantes; portanto, a dose usual de midazolam deve ser reduzida em no mínimo 50% durante tratamento concomitante com verapamil (vide item "Advertências"). Saquinavir: A administração concomitante de dose única oral de 7,5 mg de midazolam após 3 a 5 dias de tratamento com saquinavir (1200 mg três vezes ao dia) em 12 voluntários sadios aumentou a exposição à concentração do midazolam em mais de 2 vezes. O saquinavir aumentou a meia-vida de eliminação do midazolam de 4,3 para 10,9 horas, e a biodisponibilidade absoluta de 41 para 90%. O aumento das concentrações plasmáticas do midazolam durante o tratamento com saquinavir intensificou os efeitos sedativos; portanto, durante tratamento com saquinavir, a dose oral de midazolam deve ser reduzida em 50% (vide item "Advertências"). Cimetidina: A administração concomitante de midazolam e cimetidina aumentou cerca de um terço a exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam ou não teve efeito na farmacocinética do midazolam. Os achados não indicam uma interação clinicamente significante entre midazolam e cimetidina. Ambos os fármacos podem ser administrados concomitantemente sem necessidade de ajuste de dose do midazolam. Ranitidina: A administração concomitante de midazolam e ranitidina aumentou a exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam em 23 a 66% ou não teve efeito na farmacocinética do midazolam. Os achados sugerem que uma interação clinicamente significante entre midazolam e ranitidina é improvável na prática clínica e que não é necessário ajuste de dose do midazolam. Terbinafina: A administração concomitante de midazolam e terbinafina não teve efeito na farmacocinética ou farmacodinâmica do midazolam. Indutores do CYP3A4: Carbamazepina e fenitoína: Em pacientes com epilepsia, em uso de carbamazepina e/ou fenitoína, a exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam foi de apenas 6% em relação à observada em voluntários sadios e efeitos sedativos foram mínimos ou ausentes. Os resultados demonstram uma interação clinicamente significante entre o midazolam e fármacos anticonvulsivantes. Doses maiores de midazolam são necessárias em pacientes em uso de carbamazepina ou fenitoína (vide item "Advertências"). Rifampicina: A administração concomitante de midazolam e rifampicina reduziu a exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam em 96%. Durante tratamento concomitante, os efeitos farmacodinâmicos foram consideravelmente menores que os verificados com o midazolam em monoterapia. Os resultados demonstram uma interação clinicamente significante entre midazolam e rifampicina. Portanto, em pacientes em tratamento com rifampicina, são necessárias doses mais elevadas de midazolam para produzir sedação suficiente (vide item "Advertências"). Etanol: Deve-se evitar o uso concomitante com álcool. O efeito sedativo pode ser aumentado quando DORMONID® comprimidos for utilizado em associação a álcool. Isto afeta a capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações a seguir. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, favor informar o seu médico. 1. AÇÃO DO MEDICAMENTO. DORMONID®injetável eDORMONID®comprimidos pertencem a um grupo de medicamentos chamado benzodiazepinas. O produto existe sob a forma de comprimidos e solução para injeção, sendo esta última de uso restrito a hospitais. Sua substância ativa nos comprimidos é o maleato de midazolam e nas ampolas é o midazolam. DORMONID®injetável eDORMONID®comprimidos possuem um efeito sedativo e indutor do sono muito rápido, de pronunciada intensidade. Também exercem um efeito contra ansiedade, contra convulsões e são relaxantes musculares. Após injeção intramuscular ou intravenosa, o paciente não se recorda de eventos que ocorreram durante o pico de atividade do medicamento, de curta duração, fato este útil quando o produto é usado antes da anestesia em cirurgias. 2. INDICAÇÕES DO MEDICAMENTO. DORMONID®injetável eDORMONID®comprimidos só devem ser utilizados quando prescritos por seu médico. DORMONID®comprimidos é indicado para induzir um sono semelhante ao normal em pessoas adultas. Sua ação se faz sentir poucos minutos após sua administração, produzindo sono profundo. O despertar é normal, sem "ressaca" ou alteração da capacidade física e mental no dia seguinte. Este medicamento não elimina, porém, a causa da insônia. DORMONID®injetável é indicado para induzir o sono em pacientes adultos, pediátricos incluindo recém-nascidos, sendo utilizado exclusivamente em ambiente hospitalar como sedativo antes e durante procedimentos diagnósticos ou terapêuticos com ou sem anestesia local; pré medicação antes da indução da anestesia para procedimentos cirúrgicos em adultos e como sedativo em pessoas internadas em unidades de terapia intensiva. 3. RISCOS DO MEDICAMENTO. Contra-indicações: DORMONID®comprimidos não deve ser utilizado por crianças ou por qualquer pessoa com alergia conhecida a benzodiazepínicos ou a qualquer dos componentes da fórmula do produto. Não se deve administrar DORMONID® comprimidos eDORMONID®injetável a pacientes com miastenia gravis, doença grave no fígado, insuficiência respiratória grave e apnéia do sono. Advertências / precauções: DORMONID®comprimidos reduz a atenção, prejudicando atividades como dirigir veículos ou operar máquinas perigosas. Como ocorre com todos os hipnóticos, sedativos e tranqüilizantes, o tratamento prolongado pode causar dependência em pacientes predispostos. Não faça uso de bebidas alcoólicas enquanto estiver em tratamento com DORMONID®comprimidos ou DORMONID® injetável, uma vez que o álcool intensifica seu efeito, podendo ser prejudicial. DORMONID®ampolas deve ser usado somente em ambiente hospitalar, pois pode causar, embora raramente, reações adversas cardíacas e respiratórias graves. Estas têm incluído depressão respiratória, parada respiratória e/ou parada cardíaca. O midazolam é um sedativo potente e requer administração lenta. A dose deve ser individualizada para se atingir a sedação adequada de acordo com a necessidade clínica, a idade e o uso de medicação concomitante. A ocorrência de tais incidentes de risco de vida é mais provável em adultos acima de 60 anos, naqueles com insuficiência respiratória pré-existente ou comprometimento da função cardíaca, e pacientes pediátricos com instabilidade cardiovascular, particularmente quando a injeção é administrada muito rapidamente ou quando é administrada uma alta dose. Os pacientes de alto risco requerem dosagens menores e devem ser monitorados continuamente. Benzodiazepínicos devem ser usados com extrema cautela em pacientes com história de abuso de álcool ou de drogas. Interações medicamentosas: DORMONID®injetável eDORMONID®comprimidos podem influenciar ou sofrer influência de outros medicamentos, quando são administrados concomitantemente. Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Informe o seu médico se estiver utilizando algum dos medicamentos ou substâncias mencionados a seguir, pois podem ocorrer interações entre eles e a substância que faz parte da fórmula do DORMONID®: medicamentos para a pressão ou coração: diltiazem, nitrendipina, verapamil; medicamentos para doenças do sistema nervoso: carbamazepina, fenitoína; antibióticos: azitromicina, eritromicina, rifampicina, roxitromicina, isoniazida; medicamentos para doenças do estômago: cimetidina, ranitidina; antimicóticos (ou antifúngicos) administrados por via oral: cetoconazol, fluconazol, itraconazol, terbinafina; medicamentos que contêm em sua fórmula a ciclosporina, o saquinavir, anticoncepcionais orais. Informe também o seu médico se costuma ingerir bebidas alcoólicas; agentes anti-HIV: saquinavir e inibidores de protease HIV, delavirdina; esteróides e moduladores de receptores estrogênicos: gestodeno, raloxifeno; medicamentos para a redução do colesterol: atorvastatina; antidepressivos: fluvoxamina. Uso na gravidez e durante a amamentação: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. DORMONID®injetável eDORMONID®comprimidosnão devem ser utilizados nos 3 primeiros meses de gravidez, porque podem causar danos ao feto. Como DORMONID®comprimidos passa pelo leite materno, não deve ser utilizados por mulheres que estejam amamentando. Mulheres que estejam amamentando devem interromper o aleitamento durante 24 horas após a administração do DORMONID®injetável. Não há contra-indicação relativa a faixas etárias.Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde. 4. MODO DE USO. Aspecto físico: DORMONID®injetável é apresentado em ampolas de vidro incolor, com conteúdo líquido, límpido, incolor a amarelado. Os comprimidos revestidos de DORMONID®possuem formato oval, cilíndrico, biconvexo. Os comprimidos de 7,5 mg são de cor branca a quase branco e os de 15 mg apresentam coloração azul-acinzentado. Características organolépticas: DORMONID®injetável possui um conteúdo líquido inodoro ou com odor levemente presente. DORMONID®comprimidos não apresenta características organolépticas marcantes que permitam sua diferenciação em relação às outras formas farmacêuticas. Este medicamento não pode ser partido ou mastigado. Utilize DORMONID®comprimidos exatamente como seu médico prescreveu. Consulte seu médico antes de tomar outros medicamentos. Não use nem misture remédios por conta própria. A dose usual é de 1 a 2 comprimidos revestidos de 7,5 mg (ou 1 comprimido revestido de 15 mg), que deverão ser deglutidos sem mastigar, com um pouco de líquido não alcoólico, imediatamente antes de deitar (de preferência já deitado), porque seu efeito é muito rápido. DORMONID®comprimidos pode ser administrado em qualquer horário, desde que o paciente se assegure de que poderá dormir sem interrupção durante as 7-8 horas seguintes. Uso em pacientes idosos: Pacientes com mais de 60 anos têm maior sensibilidade a DORMONID®comprimidos que pacientes jovens; o médico deverá iniciar com uma dose menor e observar a reação ao tratamento. Para pacientes idosos e debilitados, a posologia recomendada é de 1 a 2 comprimidos revestidos de 7,5 mg (ou 1 comprimido revestido de 15 mg). Descontinuação do tratamento: Seu médico sabe o momento ideal para terminar o tratamento; no entanto lembre-se que DORMONID®comprimidos não deve ser tomado indefinidamente. Se você utilizar DORMONID®comprimidos em doses elevadas e interromper de repente, seu organismo pode reagir, e, após 2 ou 3 dias sem problema, sintomas que o incomodavam anteriormente podem reaparecer espontaneamente. Não volte a tomar DORMONID®comprimidos por sua conta, porque esta reação em geral desaparece em 2 ou 3 dias. Para evitar este tipo de reação, seu médico pode recomendar que você reduza a dose gradualmente durante alguns dias, antes de interromper o tratamento. Um novo período de tratamento com DORMONID®comprimidos pode ser iniciado, sempre que houver indicação médica. Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento. 5. REAÇÕES ADVERSAS. DORMONID®comprimidos é bem tolerado nas doses recomendadas. Os raros efeitos adversos observados devem-se ao seu efeito sedativo, desaparecendo com redução da dose. DORMONID®comprimidos não deve ser tomado com álcool, porque seu efeito sedativo pode ser intensificado. Os seguintes efeitos adversos podem ocorrer em associação a DORMONID®comprimidos: Sonolência diurna, embotamento emocional, redução da atenção, confusão mental, fadiga, dor de cabeça, tontura, fraqueza muscular, falta de coordenação dos movimentos ou visão dupla. Estes fenômenos ocorrem predominantemente no início do tratamento e em geral desaparecem com a continuação da administração. Outros eventos adversos, como distúrbios gastrintestinais (náuseas, vômitos, soluços, constipação e boca seca), alteração da libido ou reações cutâneas têm sido relatados ocasionalmente. Quando utilizado como pré-medicação, este medicamento pode contribuir para sedação pós-operatória. Reações de hipersensibilidade (reações alérgicas) podem ocorrer em indivíduos suscetíveis. Os seguintes efeitos também foram relatados: Amnésia: Esquecimento de fatos recentes pode ocorrer em doses terapêuticas, com risco aumentado em doses maiores. Este efeito pode estar associado a comportamento inadequado. Depressão: Depressão preexistente pode ser agudizada com o uso de benzodiazepínicos. Efeitos paradoxais (contraditórios) e psiquiátricos: Efeitos paradoxais como inquietação, agitação, irritabilidade, agressividade e, mais raramente, delírios, acessos de raiva, pesadelos, alucinações, psicose, comportamento inadequado e outros efeitos comportamentais adversos podem ocorrer quando se utilizam benzodiazepínicos ou agentes similares. Neste caso, o uso do medicamento deve ser descontinuado. A ocorrência destes efeitos é mais provável em idosos. Dependência: Como com outros benzodiazepínicos, pode ocorrer dependência com o uso de DORMONID® comprimidos. O risco é maior em pacientes em uso prolongado e também em pacientes com histórico médico de abuso de álcool e/ou drogas. Nesses casos, deve-se adotar um esquema de retirada gradual, evitando-se a interrupção abrupta do tratamento. Para minimizar o risco de dependência, você deve observar as seguintes recomendações: Somente utilize DORMONID®comprimidos quando prescrito por um médico; Não aumente a dose por sua conta; Informe seu médico caso queira suspender o tratamento; Seu médico avaliará a necessidade de continuar o tratamento; O tratamento prolongado, por mais de 2 semanas, com DORMONID®comprimidos apenas se justifica após cuidadosa reavaliação médica dos riscos e benefícios. Mesmo em doses terapêuticas pode haver desenvolvimento de dependência: a descontinuação do tratamento pode resultar em sintomas de abstinência ou rebote. Dependência psicológica pode ocorrer. Abuso tem sido relatado em pacientes com história de abuso de múltiplas drogas. Injúria, intoxicação e complicações de procedimentos: Aumento do risco de quedas e fraturas foram relatados em idosos que utilizam benzodiazepínicos. 6.CONDUTA EM CASO DE SUPERDOSE. Sintomas: Os benzodiazepínicos comumente causam sonolência, falta de coordenação dos movimentos voluntários, dificuldade na articulação das palavras, fala de difícil compreensão e movimento lateral dos olhos. Uma superdose de DORMONID® raramente é um risco à vida se o medicamento for administrado sozinho, mas pode resultar na falta de reflexos, parada respiratória, queda da pressão arterial, depressão cardiorrespiratória e em raros casos, coma. Se ocorrer coma, normalmente esta dura por poucas horas, mas pode ser mais prolongada e cíclico particularmente em pacientes idosos. Os efeitos depressores respiratórios podem ser mais graves em pacientes com doença respiratória prévia. Os benzodiazepínicos aumentam os efeitos de outros depressores do sistema nervoso central, incluindo álcool. Conduta: Monitorar os sinais vitais do paciente e instituir medidas de suporte de acordo com o estado clínico do paciente. Particularmente, os pacientes podem necessitar de tratamento sintomático para os efeitos cardiorrespiratórios ou efeitos do sistema nervoso central. Caso DORMONID® tenha sido administrado oralmente, deve-se prevenir a absorção adicional através de um método apropriado, por exemplo, tratamento com carvão ativado por 1-2 horas. Se o carvão ativado for usado, é imperativo proteger as vias aéreas em pacientes sonolentos. Em caso de ingestão mista, pode-se considerar uma lavagem gástrica, entretanto, não deve ser uma medida rotineira. Se a depressão do SNC é grave, considerar o uso de flumazenil (Lanexat®), um antagonista benzodiazepínico, o qual deve ser administrado sob rigorosas condições de monitoramento. Flumazenil tem uma meia-vida curta (cerca de uma hora), portanto, os pacientes que estiverem sob uso de flumazenil devem necessitar de monitoramento após seus efeitos enfraquecerem. Flumazenil deve ser usado com extrema cautela na presente de drogas que reduzem o limiar de convulsão (por exemplo, antidepressivos tricíclicos). Consultar a bula do flumazenil (Lanexat®) para informações adicionais sobre o uso correto deste medicamento. Em caso de superdose procure um centro de intoxicação ou socorro médico. 7. CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO. DORMONID®injetável deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15° e 30°C). As ampolas de DORMONID®não podem ser congeladas porque podem explodir. Além disso, pode ocorrer precipitação, mas o precipitado se dissolve com a agitação em temperatura ambiente. DORMONID®comprimidos 7,5 mg deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15° e 30°C). Para DORMONID®comprimidos 15 mg, deve-se evitar local quente (entre 30° e 40°C) e proteger da luz. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. Prazo de validade: Não use qualquer medicamento fora do prazo de validade. A data de fabricação e o prazo de validade do DORMONID®comprimidos e DORMONID®injetável estão impressos na embalagem externa do produto.

1. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS. Farmacodinâmica: O midazolam, o ingrediente ativo do DORMONID® injetável eDORMONID®comprimidos, é um derivado do grupo das imidazobenzodiazepinas. A base livre é uma substância lipofílica com baixa solubilidade na água. O nitrogênio básico na posição 2 do sistema do anel imidazobenzodiazepínico capacita o ingrediente ativo a formar sais hidrossolúveis com ácidos. Estes produzem uma solução estável e bem tolerada para injeção. A ação farmacológica do midazolam é caracterizada pelo rápido início de ação, por causa da rápida transformação metabólica e da curta duração. Por causa da sua baixa toxicidade, o midazolam possui um amplo índice terapêutico. DORMONID®injetável eDORMONID®comprimidos possuem um efeito sedativo e indutor do sono muito rápido, de pronunciada intensidade. Também exercem um efeito ansiolítico, anticonvulsivante e relaxante muscular. Após administração intramuscular ou intravenosa, ocorre uma amnésia anterógrada de curta duração (o paciente não se recorda de eventos que ocorreram durante o pico de atividade do composto). Farmacocinética: Absorção após administração intramuscular: A absorção do midazolam pelo tecido muscular é rápida e completa. As concentrações plasmáticas máximas são alcançadas dentro de 30 minutos. A biodisponibilidade após administração I.M. é superior a 90%. Absorção após administração retal: Após administração retal o midazolam é absorvido rapidamente. A concentração plasmática máxima é alcançada em cerca de 30 minutos. A biodisponibilidade é de cerca de 50%. Absorção após administração oral.O midazolam é absorvido rápida e completamente após administração oral. Após dose de 15 mg, concentrações plasmáticas máximas de 70 a 120 ng/mL são atingidas em uma hora. Alimentos prolongam em uma hora o tempo para a concentração máxima, indicando redução na velocidade de absorção do midazolam. Sua meia-vida de absorção é de 5 a 20 minutos. Em razão de substancial eliminação pré-sistêmica, sua biodisponibilidade absoluta é de 30 a 50%. A farmacocinética do midazolam é linear no nível de doses orais entre 7,5 e 15 mg. Distribuição: Quando o midazolam é injetado por via intravenosa, a curva plasmática de concentração-tempo mostra uma ou duas fases distintas de distribuição. Após administração oral, a distribuição tecidual do midazolam é muito rápida e, na maioria dos casos, uma fase de distribuição não é evidente ou é essencialmente terminada 1 a 2 horas após a administração. O volume de distribuição no estado de equilíbrio é 0,7 - 1,2 L/kg. De 96 a 98% do midazolam é ligado às proteínas plasmáticas, principalmente a albumina. Existe uma passagem lenta e insignificante do midazolam para o fluido cérebro-espinhal. Em humanos, o midazolam tem mostrado cruzar a placenta lentamente e entrar na circulação fetal. Pequenas quantidades de midazolam são encontradas no leite humano. Metabolismo: O midazolam é quase inteiramente eliminado após biotransformação. Menos de 1% da dose é recuperado na urina como droga não modificada. O midazolam é hidroxilado pelo citocromo P450 3A4 isozima. O a-hidroximidazolam é o principal metabólito na urina e no plasma. De 60 a 80% da dose é excretada na urina como a-hidroximidazolam glucuroconjugado. Após administração injetável a concentração plasmática de a-hidroximidazolam é 12% do composto de origem. A fração da dose extraída pelo fígado foi estimada em 30 - 60%. A meia-vida de eliminação do metabólito é menor que uma hora. O a-hidroximidazolam é farmacologicamente ativo, mas contribui apenas minimamente (cerca de 10%) para os efeitos do midazolam intravenoso. Não existe evidência de polimorfismo genético no metabolismo oxidativo do midazolam (vide item "Interações medicamentosas"). Após administração oral as concentrações plasmáticas do a-hidroximidazolam correspondem a 30-50% das concentrações do fármaco original. Após administração oral, ocorre substancial eliminação pré-sistêmica de 30 a 60%. A meia-vida de eliminação do metabólito é 1 hora mais curta. O a-hidroximidazolam é farmacologicamente ativo e contribui significantemente (cerca de 34%) para os efeitos do midazolam oral. Eliminação: Em voluntários sadios, a meia-vida de eliminação situa-se entre 1,5 e 2,5 horas. O clearanceplasmático está na média de 300 a 500 ml/min. Quando o midazolam é administrado pela infusão I.V., sua cinética de eliminação não difere daquelas após injeção em bolus. O midazolam é excretado principalmente por via renal: 60 a 80% da dose é excretada na urina como o glucoroconjugado a-hidroximidazolam. Menos de 1 % é recuperado inalterado na urina. Quando administrado por via oral, em dose única diária, o midazolam não se acumula. A administração repetida de midazolam não produz indução de enzimas de biotransformação. Farmacocinética em populações especiais: Idosos: Em adultos acima de 60 anos, a meia-vida de eliminação do midazolam administrado por via injetável pode ser prolongada acima de 4 vezes, mas não há evidência de alteração na farmacocinética do midazolam oral nesses pacientes. Crianças: A taxa de absorção retal nas crianças é similar àquela dos adultos. Entretanto, a meia-vida de eliminação (t ½) após administração I.V. e retal é mais curta em crianças de 3 a 10 anos quando comparada com a de adultos. A diferença é consistente com um clearancemetabólico aumentado em crianças. Em crianças pré-termo e neonatos: A meia-vida de eliminação é em média 6 - 12 horas e o clearanceé reduzido provavelmente devido à imaturidade hepática. Pacientes obesos: A meia-vida média é maior nos pacientes obesos do que nos não obesos (8,4 vs 2,7 horas). O aumento da meia-vida é secundário ao aumento de aproximadamente 50% no volume de distribuição corrigido pelo peso corporal total. Entretanto, o clearance não difere dos não obesos. Pacientes com insuficiência hepática: A meia-vida de eliminação em pacientes cirróticos pode ser maior e o clearance menor quando comparado aos de voluntários sadios (vide item "Precauções e advertências"). Cirrose hepática não apresenta nenhum efeito ou pode aumentar a biodisponibilidade absoluta do midazolam administrado por via oral, por redução da biotransformação. Pacientes com insuficiência renal: A meia-vida de eliminação em pacientes com insuficiência renal crônica é similar a de voluntários sadios. Pacientes críticos - em mal estado geral: A meia-vida de eliminação do midazolam é prolongada em pacientes críticos. Pacientes com insuficiência cardíaca: A meia-vida de eliminação é maior em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva quando comparada à de indivíduos saudáveis. 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA. Para o tratamento de insônia a dose de midazolam eficaz é de 15 mg ingerida por via oral no momento de deitar (Monti, 1993; Fischbach, 1983; Feldmeier & Kapp, 1983; Lupolover et al, 1983). A manutenção do sono é obtida de modo eficaz nas doses de 7,5 a 15 mg (Monti, 1993). Para os pacientes idosos a dose de 15 mg de midazolam é eficaz e segura para o tratamento de insônia (Beck et al, 1983). O midazolam é eficaz como medicação pré-anestésica quando administrado na dose de 2 a 3 mg por via intramuscular. Estes foram os achados de Wong et al, 1991 num estudo envolvendo 100 pacientes entre 60 e 86 anos de idade. O midazolam pode também ser utilizado para a sedação antes da realização de endoscopia digestiva alta ou colonoscopia. Num estudo envolvendo 800 pacientes (Bell et al, 1987) demonstraram que a dose necessária para induzir sedação foi maior nos pacientes entre 15 e 24 anos de idade (em média 10 mg) quando comparada aos pacientes entre 60 e 86 anos de idade (3,6 mg). Como indução anestésica em pacientes sem medicação prévia e abaixo dos 55 anos, midazolam é eficaz e pode ser administrado por via intravenosa na dose de 0,3 a 0,35 miligramas/kilograma de peso (mg/kg) administrados em 20 a 30 segundos e o tempo esperado de início de ação é de 2 minutos. Em pacientes pré medicados com sedativos ou narcóticos, o midazolam é seguro e eficaz na dose de 0,15 a 0,35 (média 0,25 mg/kg) (Versed(R), 1997; Freuchen et al, 1983; Jensen et al, 1982; Pakkanen & Kanto, 1982; Berggren & Eriksson, 1981). Referências Bibliográficas: 1)Monti JM, Boussard M, Olivera S et al: The effect of midazolam on transient insomnia. Eur J Clin Pharmacol 1993; 44:525-527. 2) Fischbach R: Hypnotic efficacy and safety of midazolam and oxazepam in hospitalized female patients. Br J Clin Pharmacol 1983; 16(suppl 1):157S-160S. 3) Feldmeier C & Kapp W: Comparative clinical studies with midazolam, oxazepam and placebo. Br J Clin Pharmacol 1983; 16(suppl 1):151S-155S. 4) Lupolover R, Ballmer U, Helcl J et al: Efficacy and safety of midazolam and oxazepam in insomniacs. Br J Clin Pharmacol 1983; 16(suppl 1):139S-143S. 5) Beck H, Salom M & Holzer J: midazolam dosage studies in institutionalized geriatric patients. Br J Clin Pharmacol 1983; 16(suppl 1):133S-137S. 6) Bell GD, Spickett GP, Reeve PA et al: Intravenous midazolam for upper gastrointestinal endoscopy: a study of 800 consecutive cases relating dose to age and sex of patient. Br J Clin Pharmacol 1987; 23:241-243. 7) Wong HY, Fragen RJ & Dunn K: Dose-finding study of intramuscular midazolam preanesthetic medication in the elderly. Anesthesiology 1991; 74:675-679. 8) Freuchen I, Ostergaard J & Mikkelson BO: midazolam compared with thiopentone as an induction agent. Curr Ther Res 1983; 34:269. 9) Jensen A, Schou-Olesen A & Huttel MS: Use of midazolam as an induction agent: comparison with thiopentone. Br J Anaesth 1982; 54:605-607. 10) Pakkanen A & Kanto J: midazolam compared with thiopentone as an induction agent. Acta Anaesth Scand 1982; 26:143-146. 11) Berggren L & Eriksson I: midazolam for induction of anaesthesia in outpatients: a comparison with thiopentone. Acta Anaesthesiol Scand 1981; 25:492-496.

1. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS. Farmacodinâmica: O midazolam, o ingrediente ativo do DORMONID® injetável eDORMONID®comprimidos, é um derivado do grupo das imidazobenzodiazepinas. A base livre é uma substância lipofílica com baixa solubilidade na água. O nitrogênio básico na posição 2 do sistema do anel imidazobenzodiazepínico capacita o ingrediente ativo a formar sais hidrossolúveis com ácidos. Estes produzem uma solução estável e bem tolerada para injeção. A ação farmacológica do midazolam é caracterizada pelo rápido início de ação, por causa da rápida transformação metabólica e da curta duração. Por causa da sua baixa toxicidade, o midazolam possui um amplo índice terapêutico. DORMONID®injetável eDORMONID®comprimidos possuem um efeito sedativo e indutor do sono muito rápido, de pronunciada intensidade. Também exercem um efeito ansiolítico, anticonvulsivante e relaxante muscular. Após administração intramuscular ou intravenosa, ocorre uma amnésia anterógrada de curta duração (o paciente não se recorda de eventos que ocorreram durante o pico de atividade do composto). Farmacocinética: Absorção após administração intramuscular: A absorção do midazolam pelo tecido muscular é rápida e completa. As concentrações plasmáticas máximas são alcançadas dentro de 30 minutos. A biodisponibilidade após administração I.M. é superior a 90%. Absorção após administração retal: Após administração retal o midazolam é absorvido rapidamente. A concentração plasmática máxima é alcançada em cerca de 30 minutos. A biodisponibilidade é de cerca de 50%. Absorção após administração oral.O midazolam é absorvido rápida e completamente após administração oral. Após dose de 15 mg, concentrações plasmáticas máximas de 70 a 120 ng/mL são atingidas em uma hora. Alimentos prolongam em uma hora o tempo para a concentração máxima, indicando redução na velocidade de absorção do midazolam. Sua meia-vida de absorção é de 5 a 20 minutos. Em razão de substancial eliminação pré-sistêmica, sua biodisponibilidade absoluta é de 30 a 50%. A farmacocinética do midazolam é linear no nível de doses orais entre 7,5 e 15 mg. Distribuição: Quando o midazolam é injetado por via intravenosa, a curva plasmática de concentração-tempo mostra uma ou duas fases distintas de distribuição. Após administração oral, a distribuição tecidual do midazolam é muito rápida e, na maioria dos casos, uma fase de distribuição não é evidente ou é essencialmente terminada 1 a 2 horas após a administração. O volume de distribuição no estado de equilíbrio é 0,7 - 1,2 L/kg. De 96 a 98% do midazolam é ligado às proteínas plasmáticas, principalmente a albumina. Existe uma passagem lenta e insignificante do midazolam para o fluido cérebro-espinhal. Em humanos, o midazolam tem mostrado cruzar a placenta lentamente e entrar na circulação fetal. Pequenas quantidades de midazolam são encontradas no leite humano. Metabolismo: O midazolam é quase inteiramente eliminado após biotransformação. Menos de 1% da dose é recuperado na urina como droga não modificada. O midazolam é hidroxilado pelo citocromo P450 3A4 isozima. O a-hidroximidazolam é o principal metabólito na urina e no plasma. De 60 a 80% da dose é excretada na urina como a-hidroximidazolam glucuroconjugado. Após administração injetável a concentração plasmática de a-hidroximidazolam é 12% do composto de origem. A fração da dose extraída pelo fígado foi estimada em 30 - 60%. A meia-vida de eliminação do metabólito é menor que uma hora. O a-hidroximidazolam é farmacologicamente ativo, mas contribui apenas minimamente (cerca de 10%) para os efeitos do midazolam intravenoso. Não existe evidência de polimorfismo genético no metabolismo oxidativo do midazolam (vide item "Interações medicamentosas"). Após administração oral as concentrações plasmáticas do a-hidroximidazolam correspondem a 30-50% das concentrações do fármaco original. Após administração oral, ocorre substancial eliminação pré-sistêmica de 30 a 60%. A meia-vida de eliminação do metabólito é 1 hora mais curta. O a-hidroximidazolam é farmacologicamente ativo e contribui significantemente (cerca de 34%) para os efeitos do midazolam oral. Eliminação: Em voluntários sadios, a meia-vida de eliminação situa-se entre 1,5 e 2,5 horas. O clearanceplasmático está na média de 300 a 500 ml/min. Quando o midazolam é administrado pela infusão I.V., sua cinética de eliminação não difere daquelas após injeção em bolus. O midazolam é excretado principalmente por via renal: 60 a 80% da dose é excretada na urina como o glucoroconjugado a-hidroximidazolam. Menos de 1 % é recuperado inalterado na urina. Quando administrado por via oral, em dose única diária, o midazolam não se acumula. A administração repetida de midazolam não produz indução de enzimas de biotransformação. Farmacocinética em populações especiais: Idosos: Em adultos acima de 60 anos, a meia-vida de eliminação do midazolam administrado por via injetável pode ser prolongada acima de 4 vezes, mas não há evidência de alteração na farmacocinética do midazolam oral nesses pacientes. Crianças: A taxa de absorção retal nas crianças é similar àquela dos adultos. Entretanto, a meia-vida de eliminação (t ½) após administração I.V. e retal é mais curta em crianças de 3 a 10 anos quando comparada com a de adultos. A diferença é consistente com um clearancemetabólico aumentado em crianças. Em crianças pré-termo e neonatos: A meia-vida de eliminação é em média 6 - 12 horas e o clearanceé reduzido provavelmente devido à imaturidade hepática. Pacientes obesos: A meia-vida média é maior nos pacientes obesos do que nos não obesos (8,4 vs 2,7 horas). O aumento da meia-vida é secundário ao aumento de aproximadamente 50% no volume de distribuição corrigido pelo peso corporal total. Entretanto, o clearance não difere dos não obesos. Pacientes com insuficiência hepática: A meia-vida de eliminação em pacientes cirróticos pode ser maior e o clearance menor quando comparado aos de voluntários sadios (vide item "Precauções e advertências"). Cirrose hepática não apresenta nenhum efeito ou pode aumentar a biodisponibilidade absoluta do midazolam administrado por via oral, por redução da biotransformação. Pacientes com insuficiência renal: A meia-vida de eliminação em pacientes com insuficiência renal crônica é similar a de voluntários sadios. Pacientes críticos - em mal estado geral: A meia-vida de eliminação do midazolam é prolongada em pacientes críticos. Pacientes com insuficiência cardíaca: A meia-vida de eliminação é maior em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva quando comparada à de indivíduos saudáveis. 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA. Para o tratamento de insônia a dose de midazolam eficaz é de 15 mg ingerida por via oral no momento de deitar (Monti, 1993; Fischbach, 1983; Feldmeier & Kapp, 1983; Lupolover et al, 1983). A manutenção do sono é obtida de modo eficaz nas doses de 7,5 a 15 mg (Monti, 1993). Para os pacientes idosos a dose de 15 mg de midazolam é eficaz e segura para o tratamento de insônia (Beck et al, 1983). O midazolam é eficaz como medicação pré-anestésica quando administrado na dose de 2 a 3 mg por via intramuscular. Estes foram os achados de Wong et al, 1991 num estudo envolvendo 100 pacientes entre 60 e 86 anos de idade. O midazolam pode também ser utilizado para a sedação antes da realização de endoscopia digestiva alta ou colonoscopia. Num estudo envolvendo 800 pacientes (Bell et al, 1987) demonstraram que a dose necessária para induzir sedação foi maior nos pacientes entre 15 e 24 anos de idade (em média 10 mg) quando comparada aos pacientes entre 60 e 86 anos de idade (3,6 mg). Como indução anestésica em pacientes sem medicação prévia e abaixo dos 55 anos, midazolam é eficaz e pode ser administrado por via intravenosa na dose de 0,3 a 0,35 miligramas/kilograma de peso (mg/kg) administrados em 20 a 30 segundos e o tempo esperado de início de ação é de 2 minutos. Em pacientes pré medicados com sedativos ou narcóticos, o midazolam é seguro e eficaz na dose de 0,15 a 0,35 (média 0,25 mg/kg) (Versed(R), 1997; Freuchen et al, 1983; Jensen et al, 1982; Pakkanen & Kanto, 1982; Berggren & Eriksson, 1981). Referências Bibliográficas: 1)Monti JM, Boussard M, Olivera S et al: The effect of midazolam on transient insomnia. Eur J Clin Pharmacol 1993; 44:525-527. 2) Fischbach R: Hypnotic efficacy and safety of midazolam and oxazepam in hospitalized female patients. Br J Clin Pharmacol 1983; 16(suppl 1):157S-160S. 3) Feldmeier C & Kapp W: Comparative clinical studies with midazolam, oxazepam and placebo. Br J Clin Pharmacol 1983; 16(suppl 1):151S-155S. 4) Lupolover R, Ballmer U, Helcl J et al: Efficacy and safety of midazolam and oxazepam in insomniacs. Br J Clin Pharmacol 1983; 16(suppl 1):139S-143S. 5) Beck H, Salom M & Holzer J: midazolam dosage studies in institutionalized geriatric patients. Br J Clin Pharmacol 1983; 16(suppl 1):133S-137S. 6) Bell GD, Spickett GP, Reeve PA et al: Intravenous midazolam for upper gastrointestinal endoscopy: a study of 800 consecutive cases relating dose to age and sex of patient. Br J Clin Pharmacol 1987; 23:241-243. 7) Wong HY, Fragen RJ & Dunn K: Dose-finding study of intramuscular midazolam preanesthetic medication in the elderly. Anesthesiology 1991; 74:675-679. 8) Freuchen I, Ostergaard J & Mikkelson BO: midazolam compared with thiopentone as an induction agent. Curr Ther Res 1983; 34:269. 9) Jensen A, Schou-Olesen A & Huttel MS: Use of midazolam as an induction agent: comparison with thiopentone. Br J Anaesth 1982; 54:605-607. 10) Pakkanen A & Kanto J: midazolam compared with thiopentone as an induction agent. Acta Anaesth Scand 1982; 26:143-146. 11) Berggren L & Eriksson I: midazolam for induction of anaesthesia in outpatients: a comparison with thiopentone. Acta Anaesthesiol Scand 1981; 25:492-496.