HERCEPTIN
3164 | Laboratório ROCHE
Descrição
Composição
Princípio ativo:trastuzumabe. Um frasco multidose contém 440 mg de pó liofilizado de trastuzumabe para solução para infusão. O concentrado de Herceptin®reconstituído contém 21 mg/mL de trastuzumabe. Excipientes: Frasco de Herceptin®: L-histidina HCI, L-histidina,a,a trealose diidratada, polissorbato 20. Frasco de solução de reconstituição: água para injeção com álcool benzílico 1,1% (água bacteriostática para injeção).
Apresentação
Herceptin®440 mg. Pó liofilizado injetável.Cada embalagem contém um frasco multidose com 440 mg de pó liofilizado de trastuzumabe para solução para infusão, acompanhado de um frasco com 20 mL de solução de reconstituição (água bacteriostática para injeção).
VIA INFUSÃO INTRAVENOSA.
USO ADULTO
VIA INFUSÃO INTRAVENOSA.
USO ADULTO
Indicações
Câncer de mama metastático
Herceptin®é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático que apresentam tumores com superexpressão do HER2:
a) em monoterapia para tratamento de pacientes que já tenham recebido um ou mais tratamentos quimioterápicos para suas doenças metastáticas;
b) em combinação com paclitaxel ou docetaxel para o tratamento de pacientes que ainda não tenham recebido quimioterapia para suas doenças metastáticas.
Câncer de mama inicial
Herceptin®é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama inicial HER2 positivo após cirurgia, quimioterapia (neoadjuvante ou adjuvante) e radioterapia (quando aplicável).
Câncer Gástrico Avançado
Herceptin®em associação com capecitabina ou 5-fluorouracil (5-FU) intravenoso e um agente de platina está indicado para o tratamento de pacientes com adenocarcinoma avançado do estômago ou da junção gastro-esofágica HER2 positivo, que não receberam tratamento prévio contra o câncer para sua doença metastática.
Herceptin®é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático que apresentam tumores com superexpressão do HER2:
a) em monoterapia para tratamento de pacientes que já tenham recebido um ou mais tratamentos quimioterápicos para suas doenças metastáticas;
b) em combinação com paclitaxel ou docetaxel para o tratamento de pacientes que ainda não tenham recebido quimioterapia para suas doenças metastáticas.
Câncer de mama inicial
Herceptin®é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama inicial HER2 positivo após cirurgia, quimioterapia (neoadjuvante ou adjuvante) e radioterapia (quando aplicável).
Câncer Gástrico Avançado
Herceptin®em associação com capecitabina ou 5-fluorouracil (5-FU) intravenoso e um agente de platina está indicado para o tratamento de pacientes com adenocarcinoma avançado do estômago ou da junção gastro-esofágica HER2 positivo, que não receberam tratamento prévio contra o câncer para sua doença metastática.
Dosagem
Este medicamento é de uso hospitalar e, depois de preparado, deve ser diluído com soro fisiológico para infusão intravenosa antes de ser administrado.
Manuseio e preparo
Devem ser usadas técnicas assépticas apropriadas. Cada frasco de Herceptin®440 mg é reconstituído com 20 mL de água bacteriostática para injeção, fornecida, que contém álcool benzílico 1,1%. Isso resulta em uma solução para uso múltiplo, que contém 21 mg/mL de trastuzumabe, com pH de aproximadamente 6,0. O uso de outros solventes para a reconstituição deve ser evitado.
Herceptin®deve ser cuidadosamente manuseado durante a reconstituição. A formação de espuma excessiva durante a reconstituição ou a agitação de Herceptin®reconstituído pode resultar em problemas com a quantidade de Herceptin®que pode ser retirada do frasco.
- Instruções de reconstituição
1) Usando seringa estéril, injete lentamente 20 mL da água bacteriostática para injeção no frasco que contém Herceptin®liofilizado, direcionando a corrente para a parte liofilizada.
2) Faça movimentos circulares suaves com o frasco para auxiliar a reconstituição. NÃO AGITE
A formação de leve espuma do produto durante a reconstituição não é rara. Deixe o frasco ficar repousando por aproximadamente cinco minutos. Herceptin®reconstituído resulta em solução incolor a amarela pálida, podendo se apresentar clara a levemente opalescente, e deve ser essencialmente livre de partículas visíveis.
- Instruções para diluição
Determine o volume necessário da solução
- Baseado em uma dose de ataque de 4 mg de trastuzumabe por kg de peso corpóreo ou em uma dose de manutenção de 2 mg de trastuzumabe por kg de peso corpóreo:
Volume (mL) = Peso corpóreo (kg) x dose (4 mg/kg de ataque ou 2 mg/kg de manutenção) / 21 (mg/mL, concentração da solução reconstituída)
- Baseado em uma dose de ataque de 8 mg de trastuzumabe/kg de peso corpóreo ou uma dose subsequente a cada três semanas de 6 mg de trastuzumabe/kg de peso corpóreo.
Volume (mL) = Peso corpóreo (kg) x dose (8 mg/kg de ataque ou 6 mg/kg de manutenção) / 21 (mg/mL, concentração da solução reconstituída).
A quantidade apropriada da solução deve ser retirada do frasco e adicionada a uma bolsa de infusão com 250 mL de cloreto de sódio 0,9%. Não deve ser usada solução de dextrose (5%) (vide item "Incompatibilidades"). A bolsa deve ser invertida suavemente para misturar a solução e evitar a formação de espuma. Os medicamentos de infusão parenteral devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de partículas e alterações da cor antes da administração. Uma vez preparada, a solução para infusão deve ser administrada imediatamente (vide item "Cuidados de armazenagem").
Incompatibilidades
Não foram constatadas incompatibilidades entre Herceptin®e a bolsa de cloreto de polivinila, polietileno ou polipropileno.
Não deve ser usada solução de dextrose (5%), visto que ela causa agregação da proteína.
Herceptin®não deve ser misturado ou diluído com outros fármacos.
É obrigatório avaliar o statusHER2 antes de iniciar a terapia com Herceptin®.
Uso semanal
As seguintes doses iniciais (de ataque) e de manutenção são recomendadas em monoterapia e em combinação com paclitaxel ou docetaxel.
Dose de ataque: a dose de ataque inicial recomendada é de 4 mg/kg de peso corpóreo. Herceptin®deve ser administrado como infusão intravenosa durante 90 minutos. Os pacientes devem ser observados quanto à presença de febre e calafrios ou outros sintomas associados à infusão (vide item "Reações adversas"). A interrupção da infusão pode ajudar a controlar tais sintomas. A infusão pode ser reiniciada quando os sintomas diminuírem.
Doses subsequentes: a dose semanal recomendada de Herceptin®é de 2 mg/kg de peso corpóreo. Caso a dose anterior tenha sido bem tolerada, a dose pode ser administrada em uma infusão de 30 minutos. Os pacientes devem ser observados quanto à febre e calafrios ou outros sintomas associados à infusão (vide item "Reações adversas").
Em estudos clínicos, os pacientes foram tratados com Herceptin®até a progressão da doença.
Uso a cada três semanas
A dose inicial de ataque de 8 mg/kg de peso corpóreo, seguida por 6 mg/kg de peso corpóreo 3 semanas depois e então 6 mg/kg, repetida a intervalos de 3 semanas, em infusões com duração de aproximadamente 90 minutos. Caso a dose anterior tenha sido bem tolerada, a duração da infusão pode ser reduzida para 30 minutos.
Se a paciente deixar de receber uma dose de trastuzumabe no prazo de uma semana ou menos, a dose habitual de trastuzumabe (6 mg/kg) deve ser administrada o mais rapidamente possível (não esperar até o próximo ciclo programado). Doses de trastuzumabe de manutenção de 6 mg/kg devem ser administradas a cada 3 semanas, de acordo com o programa prévio.
Se a paciente deixar de receber uma dose de trastuzumabe durante um prazo superior a uma semana, uma nova dose de ataque (re-ataque) de trastuzumabe deve ser administrada (8 mg/kg durante aproximadamente 90 minutos). Doses de trastuzumabe de manutenção subsequentes de 6 mg/kg devem ser então administradas a cada 3 semanas a partir deste ponto.
Em estudos clínicos, pacientes com câncer de mama metastático ou câncer gástrico avançado foram tratados com Herceptin®até progressão da doença. Pacientes com câncer de mama inicial devem ser tratados por 1 ano ou até a recidiva da doença.
Redução da dose
Não foram realizadas reduções na dose de Herceptin®durante os estudos clínicos. Os pacientes podem continuar a terapia com Herceptin®durante os períodos de mielossupressão reversível induzida pela quimioterapia, mas devem ser monitorados cuidadosamente, durante esse período, quanto a complicações decorrentes da neutropenia. Devem ser seguidas instruções específicas para reduzir ou manter a dose da quimioterapia.
Via de administração
Infusão intravenosa. Não administrar rapidamente como injeção intravenosa ou em bolus.
Manuseio e preparo
Devem ser usadas técnicas assépticas apropriadas. Cada frasco de Herceptin®440 mg é reconstituído com 20 mL de água bacteriostática para injeção, fornecida, que contém álcool benzílico 1,1%. Isso resulta em uma solução para uso múltiplo, que contém 21 mg/mL de trastuzumabe, com pH de aproximadamente 6,0. O uso de outros solventes para a reconstituição deve ser evitado.
Herceptin®deve ser cuidadosamente manuseado durante a reconstituição. A formação de espuma excessiva durante a reconstituição ou a agitação de Herceptin®reconstituído pode resultar em problemas com a quantidade de Herceptin®que pode ser retirada do frasco.
- Instruções de reconstituição
1) Usando seringa estéril, injete lentamente 20 mL da água bacteriostática para injeção no frasco que contém Herceptin®liofilizado, direcionando a corrente para a parte liofilizada.
2) Faça movimentos circulares suaves com o frasco para auxiliar a reconstituição. NÃO AGITE
A formação de leve espuma do produto durante a reconstituição não é rara. Deixe o frasco ficar repousando por aproximadamente cinco minutos. Herceptin®reconstituído resulta em solução incolor a amarela pálida, podendo se apresentar clara a levemente opalescente, e deve ser essencialmente livre de partículas visíveis.
- Instruções para diluição
Determine o volume necessário da solução
- Baseado em uma dose de ataque de 4 mg de trastuzumabe por kg de peso corpóreo ou em uma dose de manutenção de 2 mg de trastuzumabe por kg de peso corpóreo:
Volume (mL) = Peso corpóreo (kg) x dose (4 mg/kg de ataque ou 2 mg/kg de manutenção) / 21 (mg/mL, concentração da solução reconstituída)
- Baseado em uma dose de ataque de 8 mg de trastuzumabe/kg de peso corpóreo ou uma dose subsequente a cada três semanas de 6 mg de trastuzumabe/kg de peso corpóreo.
Volume (mL) = Peso corpóreo (kg) x dose (8 mg/kg de ataque ou 6 mg/kg de manutenção) / 21 (mg/mL, concentração da solução reconstituída).
A quantidade apropriada da solução deve ser retirada do frasco e adicionada a uma bolsa de infusão com 250 mL de cloreto de sódio 0,9%. Não deve ser usada solução de dextrose (5%) (vide item "Incompatibilidades"). A bolsa deve ser invertida suavemente para misturar a solução e evitar a formação de espuma. Os medicamentos de infusão parenteral devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de partículas e alterações da cor antes da administração. Uma vez preparada, a solução para infusão deve ser administrada imediatamente (vide item "Cuidados de armazenagem").
Incompatibilidades
Não foram constatadas incompatibilidades entre Herceptin®e a bolsa de cloreto de polivinila, polietileno ou polipropileno.
Não deve ser usada solução de dextrose (5%), visto que ela causa agregação da proteína.
Herceptin®não deve ser misturado ou diluído com outros fármacos.
É obrigatório avaliar o statusHER2 antes de iniciar a terapia com Herceptin®.
Uso semanal
As seguintes doses iniciais (de ataque) e de manutenção são recomendadas em monoterapia e em combinação com paclitaxel ou docetaxel.
Dose de ataque: a dose de ataque inicial recomendada é de 4 mg/kg de peso corpóreo. Herceptin®deve ser administrado como infusão intravenosa durante 90 minutos. Os pacientes devem ser observados quanto à presença de febre e calafrios ou outros sintomas associados à infusão (vide item "Reações adversas"). A interrupção da infusão pode ajudar a controlar tais sintomas. A infusão pode ser reiniciada quando os sintomas diminuírem.
Doses subsequentes: a dose semanal recomendada de Herceptin®é de 2 mg/kg de peso corpóreo. Caso a dose anterior tenha sido bem tolerada, a dose pode ser administrada em uma infusão de 30 minutos. Os pacientes devem ser observados quanto à febre e calafrios ou outros sintomas associados à infusão (vide item "Reações adversas").
Em estudos clínicos, os pacientes foram tratados com Herceptin®até a progressão da doença.
Uso a cada três semanas
A dose inicial de ataque de 8 mg/kg de peso corpóreo, seguida por 6 mg/kg de peso corpóreo 3 semanas depois e então 6 mg/kg, repetida a intervalos de 3 semanas, em infusões com duração de aproximadamente 90 minutos. Caso a dose anterior tenha sido bem tolerada, a duração da infusão pode ser reduzida para 30 minutos.
Se a paciente deixar de receber uma dose de trastuzumabe no prazo de uma semana ou menos, a dose habitual de trastuzumabe (6 mg/kg) deve ser administrada o mais rapidamente possível (não esperar até o próximo ciclo programado). Doses de trastuzumabe de manutenção de 6 mg/kg devem ser administradas a cada 3 semanas, de acordo com o programa prévio.
Se a paciente deixar de receber uma dose de trastuzumabe durante um prazo superior a uma semana, uma nova dose de ataque (re-ataque) de trastuzumabe deve ser administrada (8 mg/kg durante aproximadamente 90 minutos). Doses de trastuzumabe de manutenção subsequentes de 6 mg/kg devem ser então administradas a cada 3 semanas a partir deste ponto.
Em estudos clínicos, pacientes com câncer de mama metastático ou câncer gástrico avançado foram tratados com Herceptin®até progressão da doença. Pacientes com câncer de mama inicial devem ser tratados por 1 ano ou até a recidiva da doença.
Redução da dose
Não foram realizadas reduções na dose de Herceptin®durante os estudos clínicos. Os pacientes podem continuar a terapia com Herceptin®durante os períodos de mielossupressão reversível induzida pela quimioterapia, mas devem ser monitorados cuidadosamente, durante esse período, quanto a complicações decorrentes da neutropenia. Devem ser seguidas instruções específicas para reduzir ou manter a dose da quimioterapia.
Via de administração
Infusão intravenosa. Não administrar rapidamente como injeção intravenosa ou em bolus.
Contra-indicações
Herceptin®é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao trastuzumabe ou a qualquer outro componente da fórmula.
Reações Adversas
Câncer de mama metastático
Reação muito comum
Pacientes receberam Herceptin®como monoterapia ou em combinação com paclitaxel em dois estudos clínicos fundamentais. Aproximadamente 50% das pacientes podem apresentar reações adversas. As reações adversas mais comuns são sintomas relacionados à infusão, tais como febre e calafrios, usualmente após a primeira infusão de Herceptin®.
As reações adversas atribuídas ao Herceptin®em ? 10% dos pacientes em dois estudos clínicos fundamentais foram as seguintes:
Reação comum
As reações adversas atribuídas a Herceptin®em >1% e < 10% dos pacientes, em dois estudos clínicos fundamentais foram as seguintes:
Reação muito comum
Em um outro estudo clínico, randomizado, pacientes com câncer de mama metastático receberam docetaxel, com ou sem Herceptin®e os eventos adversos são relatados na Tabela 3.
Câncer de mama inicial
O HERA é um estudo randomizado, para pacientes com câncer de mama inicial HER2 positivo (vide item Resultados de eficácia). A Tabela 4 apresenta os eventos adversos relatados em um ano em ? 1% das pacientes por grupo de tratamento.
Reação comum
Câncer Gástrico Avançado
O ToGA (BO18255E) é um estudo randomizado, aberto, multicêntrico de fase III de trastuzumabe em combinação com fluoropirimidina e cisplatina versusquimioterapia isolada como terapia de primeira linha em pacientes com câncer gástrico avançado HER2 positivo. Os eventos adversos comuns são apresentados na Tabela 5.
Imunogenicidade
Foram detectados anticorpos antitrastuzumabe em 1 entre 903 pacientes com câncer de mama metastático, e esse paciente não apresentou manifestações alérgicas.
Reações relacionadas à infusão/hipersensibilidade
As reações relacionadas à infusão/hipersensibilidade tais como calafrios e/ou febre, dispneia, hipotensão, sibilância, broncoespasmo, taquicardia, redução na saturação de oxigênio e insuficiência respiratória foram observadas em todos os estudos clínicos com trastuzumabe (vide item "Advertências e Precauções").
O índice de todas as reações relacionadas à infusão de todos os graus variou entre os estudos dependendo da indicação, se trastuzumabe foi administrado em concomitante à quimioterapia ou como monoterapia e a metodologia de coleta de dados.
No câncer de mama mestastático, o índice das reações relacionadas à infusão variou de 49% a 54% no braço com trastuzumabe em comparação com 36% a 58% no braço comparador (o qual deve incluir outra quimioterapia). Reações graves (grau 3 ou maior) variaram de 5% a 7% no braço com trastuzumabe em comparação com 5% a 6% no braço comparador.
No câncer de mama inicial, o índice das reações relacionadas à infusão variou de 18% a 54% no braço com trastuzumabe em comparação com 6% a 50% no braço comparador (o qual deve incluir outra quimioterapia). Reações graves (grau 3 ou maior) variaram de 0,5% a 6% no braço com trastuzumabe em comparação com 0,3% a 5% no braço comparador.
Reações anafilactoides foram observadas em casos isolados.
Disfunção cardíaca
Sinais e sintomas de disfunção cardíaca, tais como dispneia, ortopneia, exacerbação da tosse, edema pulmonar, galope S3ou redução na fração de ejeção, foram observados em pacientes tratados com Herceptin®(vide item "Advertências e Precauções").
Câncer de mama metastático
Dependendo dos critérios utilizados para definir a insuficiência cardíaca, a incidência de sintomas nos estudos clínicos pivotais, realizados em pacientes com doença metastática, variou entre 9% e 12% no subgrupo de pacientes tratados com Herceptin®+ paclitaxel, comparado com 1% - 4% no subgrupo de pacientes tratados com paclitaxel isolado. Para a monoterapia com Herceptin®o índice foi de 6% - 9%. O índice mais elevado de disfunção cardíaca foi observado em pacientes tratados concomitantemente com Herceptin®+ antraciclina/ciclofosfamida (27%), significativamente mais elevado do que o do subgrupo tratado somente com antraciclina/ciclofosfamida (7% - 10%). Em outro estudo com monitoramento prospectivo da função cardíaca, a incidência de insuficiência cardíaca sintomática foi de 2,2% em pacientes recebendo Herceptin® e docetaxel, comparado com 0% nos pacientes recebendo docetaxel isoladamente. A maioria dos pacientes (79%) que desenvolveu disfunção cardíaca nesses estudos apresentou uma melhora após receber o tratamento padrão para insuficiência cardíaca.
Câncer de mama inicial
Nos três estudos clínicos pivotais na adjuvância com a administração de trastuzumabe em combinação com quimioterapia, a incidência de disfunção cardíaca de grau 3/4 (insuficiência cardíaca congestiva sintomática) foi similar em pacientes que estavam recebendo somente quimioterapia e em pacientes que estavam recebendo Herceptin®sequencialmente a um taxano (0,3 a 0,4%). O índice foi maior em pacientes que estavam recebendo Herceptin®concomitantemente a um taxano (2,0%). Em 3 anos, o índice de eventos cardíacos em pacientes recebendo AC? P (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por paclitaxel) + H (trastuzumabe) foi estimado em 3,2%, comparado com 0,8% em pacientes tratados com AC? P. Nenhum aumento na incidência cumulativa de eventos cardíacos foi observado em 5 anos de acompanhamento adicionais.
Em 5,5 anos, os índices de eventos cardíacos sintomáticos ou eventos relacionados a FEVE foram 1,0%, 2,3% e 1,1%, respectivamente, nos braços de tratamento com AC? D (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por docetaxel), AC? DH (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por docetaxel mais trastuzumabe), e DCarbH (docetaxel, carboplatina e trastuzumabe). Para insuficiência cardíaca congestiva sintomática (grau 3 a 4), os índices de 5 anos foram 0,6%, 1,9% e 0,4%, respectivamente, nos braços de tratamento AC? D, AC? DH e DCarbH. O risco global de desenvolvimento de eventos cardíacos sintomáticos foi baixo e similar para pacientes nos braços de tratamento com AC? D e DCarbH; com relação aos braços de tratamento AC? D e DCarbH, houve um aumento do risco de desenvolvimento de eventos cardíacos sintomáticos para pacientes do braço de tratamento AC? DH, sendo discernível por um aumento contínuo no índice cumulativo de eventos cardíacos sintomáticos ou eventos relacionados a FEVE de até 2,3% em comparação com aproximadamente 1% nos dois braços comparadores (AC? D e DCarbH).
Quando Herceptin®foi administrado após a conclusão da quimioterapia adjuvante, insuficiência cardíaca NYHA classe III-IV foi observada em 0,6% dos pacientes no braço de um ano que receberam Herceptin®. Após uma mediana de 3,6 anos de acompanhamento, a incidência de insuficiência cardíaca congestiva grave e disfunção ventricular esquerda após a terapia com Herceptin®permaneceu abaixo de 0,8% e 9,8%, respectivamente. Todas as ocorrências de insuficiência cardíaca congestiva sintomática e 51 de 60 dos casos confirmados de diminuição significativa da FEVE em pacientes tratados com Herceptin®, ocorreram durante o período de tratamento. A maioria dos pacientes com disfunção cardíaca se recuperou dentro de 6 meses. Com 3,6 anos de acompanhamento (mediana), a incidência do desfecho cardíaco permaneceu baixo. A disfunção cardíaca associada a Herceptin®ocorreu, predominantemente, durante o tratamento com Herceptin®(ao contrário do que se observa com a disfunção cardíaca relacionada à antraciclina que se manifesta, frequentemente, meses ou anos após o início do tratamento).
Câncer gástrico avançado
No estudo BO18255, no recrutamento, a mediana da FEVE foi de 64% (entre 48% - 90%) no braço fluoropirimidina/cisplatina (FP) e 65% (entre 50% - 86%) no braço fluoropirimidina/cisplatina + Herceptin®(FP+H).
A maioria das reduções na FEVE observadas no estudo BO18255 foram assintomáticas, com exceção de um paciente no braço contendo Herceptin®, cuja queda da FEVE coincidiu com insuficiência cardíaca.
Em geral, não houve diferenças significativas na disfunção cardíaca entre o braço de tratamento e o braço comparador.
Toxicidade hematológica
Câncer de mama
A toxicidade hematológica é infrequente após a administração de Herceptin®como monoterapia nos pacientes em tratamento da doença metastática, ocorrendo leucopenia Grau 3 segundo os critérios da Organização Mundial de Saúde (OMS), trombocitopenia e anemia em < 1% dos pacientes. Não foram observadas toxicidades Grau 4 segundo os critérios da OMS.
Houve um aumento na toxicidade hematológica grau 3 e 4, segundo os critérios da OMS, em pacientes tratados com a combinação de Herceptin®com paclitaxel comparados com pacientes recebendo paclitaxel isolado (34% versus21%).
A toxicidade hematológica foi também aumentada em pacientes recebendo Herceptin® e docetaxel, em comparação com docetaxel isoladamente (32% versus22% de neutropenia grau 3 / 4 de acordo com os critérios NCI-CTC). A incidência de neutropenia febril/septicemia neutropênica também foi aumentada em pacientes tratados com Herceptin® e docetaxel (23% versus17% para pacientes tratados com docetaxel isoladamente).
Usando o critério NCI-CTC, no estudo HERA, 0,4% dos pacientes tratados com Herceptin® apresentouuma mudança de grau 3 ou 4 da linha basal, comparado a 0,6 % no braço de observação.
Câncer gástrico avançado
Os eventos adversos mais frequentemente relatados, de grau 3 ? que ocorreram com uma taxa de incidência de pelo menos 1% por tratamento clínico, os quais foram classificados sob o SOC de distúrbios do sistema linfático e sangue são mostrados abaixo:
A porcentagem total de pacientes que tiveram uma reação adversa (de grau 3? NCI CTCAE v3.0) que tenha sido classificada sob este SOC foram 38% no braço FP e 40% no braço FP+H.
Em geral, não houve diferenças significativas na hematotoxicidade entre o braço de tratamento e o braço comparador.
Toxicidade hepática e renal
Câncer de mama
Toxicidade hepática Grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS, foi observada em 12% dos pacientes após a administração de Herceptin®como agente único, nos pacientes que receberam tratamento para a doença metastática. Essa toxicidade foi associada com a progressão da doença no fígado em 60% dos pacientes.
Toxicidade hepática grau 3 e 4, segundo os critérios da OMS foi menos frequentemente observada entre pacientes recebendo Herceptin®e paclitaxel que entre os pacientes que receberam paclitaxel isolado (7% comparado com 15%). Nenhuma toxicidade renal grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS, foi observada.
Câncer gástrico avançado
No estudo BO18255 não houve diferenças significativas na toxicidade hepática e renal observados entre dois braços de tratamento.
Toxicidade renal NCI-CTCAE (versão 3.0) grau ? 3 não foi significativamente maior nos pacientes que receberam Herceptin®do que aqueles no braço F+P (3% e 2% respectivamente).
Eventos adversos relacionados aos distúrbios hepatobiliares SOC NCI-CTCAE (versão 3.0) grau ? 3: hiperbilirrubinemia foi a única reação adversa relatada e não foi significativamente maior nos pacientes que receberam Herceptin®do que aqueles no braço F+P (1% e < 1%, respectivamente).
Diarreia
Câncer de mama
Dos pacientes tratados com Herceptin®como monoterapia, para tratamento da doença metastática, 27% apresentaram diarreia. Um aumento na incidência de diarreia, principalmente de gravidade leve a moderada, tem sido também observada nos pacientes que receberam Herceptin®em combinação com paclitaxel comparadas com pacientes que receberam paclitaxel isolado.
No estudo BO16348, 7% dos pacientes tratados com Herceptin® tiveram diarreia.
Câncer gástrico avançado
No estudo BO18255, 109 pacientes (37%) que participam do braço de tratamento contendo Herceptin® versus80 pacientes (28%) no braço comparador tiveram algum grau de diarreia. O critério de gravidade usando NCI-CTCAE v3.0, a porcentagem de pacientes que tiveram diarreia grau ? 3 foi de 4% no braço FP versus9% no braço FP+H.
Infecção
Um aumento na incidência de infecções, principalmente infecções leves do trato respiratório superior de pouca significância clínica, ou infecção de cateter, foi observado em pacientes tratados com Herceptin®.
Reações adversas graves
Ao menos um caso das seguintes reações adversas graves ocorreu em pelo menos um paciente tratado com Herceptin®isolado ou em combinação com quimioterapia em estudos clínicos.
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas adicionais graves foram relatadas em pelo menos um paciente durante a experiência pós-comercialização:
Doença pulmonar intersticial
Fatores de risco associados com a doença pulmonar intersticial incluem terapia anterior ou concomitante com outras terapias antineoplásicas conhecidas por serem associadas à trastuzumabe, como taxano, gencitabina, vinorelbina e radioterapia.
Atenção: este produto é um medicamento que possui uma nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificação em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Reação muito comum
Pacientes receberam Herceptin®como monoterapia ou em combinação com paclitaxel em dois estudos clínicos fundamentais. Aproximadamente 50% das pacientes podem apresentar reações adversas. As reações adversas mais comuns são sintomas relacionados à infusão, tais como febre e calafrios, usualmente após a primeira infusão de Herceptin®.
As reações adversas atribuídas ao Herceptin®em ? 10% dos pacientes em dois estudos clínicos fundamentais foram as seguintes:
Reação comum
As reações adversas atribuídas a Herceptin®em >1% e < 10% dos pacientes, em dois estudos clínicos fundamentais foram as seguintes:
Reação muito comum
Em um outro estudo clínico, randomizado, pacientes com câncer de mama metastático receberam docetaxel, com ou sem Herceptin®e os eventos adversos são relatados na Tabela 3.
Câncer de mama inicial
O HERA é um estudo randomizado, para pacientes com câncer de mama inicial HER2 positivo (vide item Resultados de eficácia). A Tabela 4 apresenta os eventos adversos relatados em um ano em ? 1% das pacientes por grupo de tratamento.
Reação comum
Câncer Gástrico Avançado
O ToGA (BO18255E) é um estudo randomizado, aberto, multicêntrico de fase III de trastuzumabe em combinação com fluoropirimidina e cisplatina versusquimioterapia isolada como terapia de primeira linha em pacientes com câncer gástrico avançado HER2 positivo. Os eventos adversos comuns são apresentados na Tabela 5.
Imunogenicidade
Foram detectados anticorpos antitrastuzumabe em 1 entre 903 pacientes com câncer de mama metastático, e esse paciente não apresentou manifestações alérgicas.
Reações relacionadas à infusão/hipersensibilidade
As reações relacionadas à infusão/hipersensibilidade tais como calafrios e/ou febre, dispneia, hipotensão, sibilância, broncoespasmo, taquicardia, redução na saturação de oxigênio e insuficiência respiratória foram observadas em todos os estudos clínicos com trastuzumabe (vide item "Advertências e Precauções").
O índice de todas as reações relacionadas à infusão de todos os graus variou entre os estudos dependendo da indicação, se trastuzumabe foi administrado em concomitante à quimioterapia ou como monoterapia e a metodologia de coleta de dados.
No câncer de mama mestastático, o índice das reações relacionadas à infusão variou de 49% a 54% no braço com trastuzumabe em comparação com 36% a 58% no braço comparador (o qual deve incluir outra quimioterapia). Reações graves (grau 3 ou maior) variaram de 5% a 7% no braço com trastuzumabe em comparação com 5% a 6% no braço comparador.
No câncer de mama inicial, o índice das reações relacionadas à infusão variou de 18% a 54% no braço com trastuzumabe em comparação com 6% a 50% no braço comparador (o qual deve incluir outra quimioterapia). Reações graves (grau 3 ou maior) variaram de 0,5% a 6% no braço com trastuzumabe em comparação com 0,3% a 5% no braço comparador.
Reações anafilactoides foram observadas em casos isolados.
Disfunção cardíaca
Sinais e sintomas de disfunção cardíaca, tais como dispneia, ortopneia, exacerbação da tosse, edema pulmonar, galope S3ou redução na fração de ejeção, foram observados em pacientes tratados com Herceptin®(vide item "Advertências e Precauções").
Câncer de mama metastático
Dependendo dos critérios utilizados para definir a insuficiência cardíaca, a incidência de sintomas nos estudos clínicos pivotais, realizados em pacientes com doença metastática, variou entre 9% e 12% no subgrupo de pacientes tratados com Herceptin®+ paclitaxel, comparado com 1% - 4% no subgrupo de pacientes tratados com paclitaxel isolado. Para a monoterapia com Herceptin®o índice foi de 6% - 9%. O índice mais elevado de disfunção cardíaca foi observado em pacientes tratados concomitantemente com Herceptin®+ antraciclina/ciclofosfamida (27%), significativamente mais elevado do que o do subgrupo tratado somente com antraciclina/ciclofosfamida (7% - 10%). Em outro estudo com monitoramento prospectivo da função cardíaca, a incidência de insuficiência cardíaca sintomática foi de 2,2% em pacientes recebendo Herceptin® e docetaxel, comparado com 0% nos pacientes recebendo docetaxel isoladamente. A maioria dos pacientes (79%) que desenvolveu disfunção cardíaca nesses estudos apresentou uma melhora após receber o tratamento padrão para insuficiência cardíaca.
Câncer de mama inicial
Nos três estudos clínicos pivotais na adjuvância com a administração de trastuzumabe em combinação com quimioterapia, a incidência de disfunção cardíaca de grau 3/4 (insuficiência cardíaca congestiva sintomática) foi similar em pacientes que estavam recebendo somente quimioterapia e em pacientes que estavam recebendo Herceptin®sequencialmente a um taxano (0,3 a 0,4%). O índice foi maior em pacientes que estavam recebendo Herceptin®concomitantemente a um taxano (2,0%). Em 3 anos, o índice de eventos cardíacos em pacientes recebendo AC? P (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por paclitaxel) + H (trastuzumabe) foi estimado em 3,2%, comparado com 0,8% em pacientes tratados com AC? P. Nenhum aumento na incidência cumulativa de eventos cardíacos foi observado em 5 anos de acompanhamento adicionais.
Em 5,5 anos, os índices de eventos cardíacos sintomáticos ou eventos relacionados a FEVE foram 1,0%, 2,3% e 1,1%, respectivamente, nos braços de tratamento com AC? D (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por docetaxel), AC? DH (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por docetaxel mais trastuzumabe), e DCarbH (docetaxel, carboplatina e trastuzumabe). Para insuficiência cardíaca congestiva sintomática (grau 3 a 4), os índices de 5 anos foram 0,6%, 1,9% e 0,4%, respectivamente, nos braços de tratamento AC? D, AC? DH e DCarbH. O risco global de desenvolvimento de eventos cardíacos sintomáticos foi baixo e similar para pacientes nos braços de tratamento com AC? D e DCarbH; com relação aos braços de tratamento AC? D e DCarbH, houve um aumento do risco de desenvolvimento de eventos cardíacos sintomáticos para pacientes do braço de tratamento AC? DH, sendo discernível por um aumento contínuo no índice cumulativo de eventos cardíacos sintomáticos ou eventos relacionados a FEVE de até 2,3% em comparação com aproximadamente 1% nos dois braços comparadores (AC? D e DCarbH).
Quando Herceptin®foi administrado após a conclusão da quimioterapia adjuvante, insuficiência cardíaca NYHA classe III-IV foi observada em 0,6% dos pacientes no braço de um ano que receberam Herceptin®. Após uma mediana de 3,6 anos de acompanhamento, a incidência de insuficiência cardíaca congestiva grave e disfunção ventricular esquerda após a terapia com Herceptin®permaneceu abaixo de 0,8% e 9,8%, respectivamente. Todas as ocorrências de insuficiência cardíaca congestiva sintomática e 51 de 60 dos casos confirmados de diminuição significativa da FEVE em pacientes tratados com Herceptin®, ocorreram durante o período de tratamento. A maioria dos pacientes com disfunção cardíaca se recuperou dentro de 6 meses. Com 3,6 anos de acompanhamento (mediana), a incidência do desfecho cardíaco permaneceu baixo. A disfunção cardíaca associada a Herceptin®ocorreu, predominantemente, durante o tratamento com Herceptin®(ao contrário do que se observa com a disfunção cardíaca relacionada à antraciclina que se manifesta, frequentemente, meses ou anos após o início do tratamento).
Câncer gástrico avançado
No estudo BO18255, no recrutamento, a mediana da FEVE foi de 64% (entre 48% - 90%) no braço fluoropirimidina/cisplatina (FP) e 65% (entre 50% - 86%) no braço fluoropirimidina/cisplatina + Herceptin®(FP+H).
A maioria das reduções na FEVE observadas no estudo BO18255 foram assintomáticas, com exceção de um paciente no braço contendo Herceptin®, cuja queda da FEVE coincidiu com insuficiência cardíaca.
Em geral, não houve diferenças significativas na disfunção cardíaca entre o braço de tratamento e o braço comparador.
Toxicidade hematológica
Câncer de mama
A toxicidade hematológica é infrequente após a administração de Herceptin®como monoterapia nos pacientes em tratamento da doença metastática, ocorrendo leucopenia Grau 3 segundo os critérios da Organização Mundial de Saúde (OMS), trombocitopenia e anemia em < 1% dos pacientes. Não foram observadas toxicidades Grau 4 segundo os critérios da OMS.
Houve um aumento na toxicidade hematológica grau 3 e 4, segundo os critérios da OMS, em pacientes tratados com a combinação de Herceptin®com paclitaxel comparados com pacientes recebendo paclitaxel isolado (34% versus21%).
A toxicidade hematológica foi também aumentada em pacientes recebendo Herceptin® e docetaxel, em comparação com docetaxel isoladamente (32% versus22% de neutropenia grau 3 / 4 de acordo com os critérios NCI-CTC). A incidência de neutropenia febril/septicemia neutropênica também foi aumentada em pacientes tratados com Herceptin® e docetaxel (23% versus17% para pacientes tratados com docetaxel isoladamente).
Usando o critério NCI-CTC, no estudo HERA, 0,4% dos pacientes tratados com Herceptin® apresentouuma mudança de grau 3 ou 4 da linha basal, comparado a 0,6 % no braço de observação.
Câncer gástrico avançado
Os eventos adversos mais frequentemente relatados, de grau 3 ? que ocorreram com uma taxa de incidência de pelo menos 1% por tratamento clínico, os quais foram classificados sob o SOC de distúrbios do sistema linfático e sangue são mostrados abaixo:
A porcentagem total de pacientes que tiveram uma reação adversa (de grau 3? NCI CTCAE v3.0) que tenha sido classificada sob este SOC foram 38% no braço FP e 40% no braço FP+H.
Em geral, não houve diferenças significativas na hematotoxicidade entre o braço de tratamento e o braço comparador.
Toxicidade hepática e renal
Câncer de mama
Toxicidade hepática Grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS, foi observada em 12% dos pacientes após a administração de Herceptin®como agente único, nos pacientes que receberam tratamento para a doença metastática. Essa toxicidade foi associada com a progressão da doença no fígado em 60% dos pacientes.
Toxicidade hepática grau 3 e 4, segundo os critérios da OMS foi menos frequentemente observada entre pacientes recebendo Herceptin®e paclitaxel que entre os pacientes que receberam paclitaxel isolado (7% comparado com 15%). Nenhuma toxicidade renal grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS, foi observada.
Câncer gástrico avançado
No estudo BO18255 não houve diferenças significativas na toxicidade hepática e renal observados entre dois braços de tratamento.
Toxicidade renal NCI-CTCAE (versão 3.0) grau ? 3 não foi significativamente maior nos pacientes que receberam Herceptin®do que aqueles no braço F+P (3% e 2% respectivamente).
Eventos adversos relacionados aos distúrbios hepatobiliares SOC NCI-CTCAE (versão 3.0) grau ? 3: hiperbilirrubinemia foi a única reação adversa relatada e não foi significativamente maior nos pacientes que receberam Herceptin®do que aqueles no braço F+P (1% e < 1%, respectivamente).
Diarreia
Câncer de mama
Dos pacientes tratados com Herceptin®como monoterapia, para tratamento da doença metastática, 27% apresentaram diarreia. Um aumento na incidência de diarreia, principalmente de gravidade leve a moderada, tem sido também observada nos pacientes que receberam Herceptin®em combinação com paclitaxel comparadas com pacientes que receberam paclitaxel isolado.
No estudo BO16348, 7% dos pacientes tratados com Herceptin® tiveram diarreia.
Câncer gástrico avançado
No estudo BO18255, 109 pacientes (37%) que participam do braço de tratamento contendo Herceptin® versus80 pacientes (28%) no braço comparador tiveram algum grau de diarreia. O critério de gravidade usando NCI-CTCAE v3.0, a porcentagem de pacientes que tiveram diarreia grau ? 3 foi de 4% no braço FP versus9% no braço FP+H.
Infecção
Um aumento na incidência de infecções, principalmente infecções leves do trato respiratório superior de pouca significância clínica, ou infecção de cateter, foi observado em pacientes tratados com Herceptin®.
Reações adversas graves
Ao menos um caso das seguintes reações adversas graves ocorreu em pelo menos um paciente tratado com Herceptin®isolado ou em combinação com quimioterapia em estudos clínicos.
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas adicionais graves foram relatadas em pelo menos um paciente durante a experiência pós-comercialização:
Doença pulmonar intersticial
Fatores de risco associados com a doença pulmonar intersticial incluem terapia anterior ou concomitante com outras terapias antineoplásicas conhecidas por serem associadas à trastuzumabe, como taxano, gencitabina, vinorelbina e radioterapia.
Atenção: este produto é um medicamento que possui uma nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificação em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Precauções
A terapia com Herceptin®deve ser iniciada somente sob a supervisão de um médico experiente no tratamento de pacientes com câncer.
Reações relacionadas à infusão
Sabe-se que reações relacionadas à infusão ocorrem com Herceptin®. Pré-medicação pode ser utilizada para reduzir o risco de ocorrência de reações relacionadas à infusão.
Reações graves relacionadas à infusão de Herceptin®, incluem dispneia, hipotensão, sibilância, broncoespasmo, taquicardia, redução na saturação de oxigênio e dificuldade respiratória, foram relatadas (vide item "Reações adversas"). O paciente deve ser monitorado com relação às reações relacionadas à infusão. A interrupção da infusão intravenosa pode ajudar no controle desses sintomas e a mesma poderá ser reinstituída assim que os sintomas forem controlados. Esses sintomas podem ser tratados com analgésico/antipirético, tais como a meperidina ou paracetamol, ou ainda com anti-histamínico, como a difenidramina. Reações graves têm sido tratadas, com sucesso, com terapias de suporte, tais como oxigenoterapia, beta-agonista e corticoides. Em casos raros, essas reações podem apresentar evolução fatal. Pacientes que apresentam dispneia de repouso decorrente de complicações de doença maligna avançada ou comorbidade podem ter risco aumentado para reação infusional fatal. Portanto, esses pacientes devem ser tratados com extrema cautela, e o risco versusbenefício deve ser considerado individualmente.
Eventos adversos pulmonares graves com o uso de Herceptin®foram relatados após sua comercialização. Esses eventos ocasionalmente resultaram em óbito e podem ocorrer como parte da reação relacionada à infusão ou serem de início tardio. Além disso, foram relatados casos de doença pulmonar intersticial, incluindo infiltrado pulmonar, síndrome do desconforto respiratório agudo, pneumonia, pneumonite, derrame pleural, dificuldade respiratória, edema pulmonar agudo e insuficiência respiratória.
Fatores de risco associados com a doença pulmonar intersticial incluem tratamento prévio ou concomitante com outras terapias antineoplásicas conhecidas por serem associadas a essa condição, como taxanos, gencitabina, vinorelbina e radioterapia. Pacientes com dispneia de repouso decorrente de complicações de doença maligna avançada ou comorbidade podem ter risco aumentado para reações pulmonares. Dessa forma, esses pacientes não devem ser tratados com Herceptin®.
Disfunção cardíaca
Considerações gerais
Pacientes tratados com Herceptin®podem apresentar um maior risco de desenvolver insuficiência cardíaca congestiva (ICC) (New York Heart Association[NYHA] classe II-IV) ou uma disfunção cardíaca assintomática. Esses eventos foram observados em pacientes que receberam Herceptin®em monoterapia ou em combinação com taxano após regimes quimioterápicos com antraciclina (doxorrubicina ou epirrubicina). A insuficiência cardíaca pode ser de moderada a grave, e já houve casos de óbito (vide item "Reações adversas"). Além disso, deve-se ter cautela com pacientes em tratamento que apresentam risco cardíaco aumentado (por exemplo, hipertensão, doença arterial coronariana documentada, insuficiência cardíaca congestiva, disfunção diastólica, idade mais avançada).
Considerando que a meia-vida de trastuzumabe é de aproximadamente 28 a 38 dias, o trastuzumabe pode persistir na circulação por até 27 semanas após a interrupção do tratamento com Herceptin®. Pacientes que utilizam antraciclina após a interrupção do tratamento com Herceptin®, também podem apresentar um maior risco de disfunção cardíaca.
Se possível, o médico deve evitar o tratamento com antraciclina por até 27 semanas após a interrupção do tratamento com Herceptin®. Se as antraciclinas forem utilizadas, a função cardíaca do paciente deve ser monitorada cuidadosamente.
Candidatos para o tratamento com Herceptin®, especialmente aqueles com exposição anterior à antraciclina, devem ser submetidos a uma avaliação cardíaca de base, incluindo histórico e exames físicos, a eletrocardiograma/ecocardiograma, e/ou cintilografia ventricular (MUGA). O monitoramento pode ajudar a identificar os pacientes que podem desenvolver uma disfunção cardíaca, incluindo sinais e sintomas de ICC. Avaliações cardíacas, como as realizadas inicialmente, devem ser repetidas a cada 3 meses durante o tratamento, e a cada 6 meses após a descontinuação do tratamento até 24 meses a partir da última administração de Herceptin®.
Se a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) cair dez pontos em relação ao exame basal e abaixo de 50% Herceptin®deve ser suspenso, e uma nova avaliação de FEVE deve ser realizada dentro de aproximadamente três semanas. Se a FEVE não melhorar ou diminuir ainda mais, a descontinuação de Herceptin® deve serfortemente considerada, a não ser que os benefícios para o paciente sejam considerados superiores aos riscos. Os pacientes que desenvolvem disfunção cardíaca assintomática devem ser submetidos a monitoramento mais frequentemente (por exemplo, a cada seis a oito semanas). Se os pacientes continuarem com diminuição da função ventricular esquerda, mas permanecerem assintomáticos, o médico deve considerar a interrupção da terapia, caso não seja observado benefício clínico com Herceptin®.
A segurança da manutenção e a reintrodução de Herceptin®em pacientes que apresentam disfunção cardíaca não foram estudadas prospectivamente. Se insuficiência cardíaca sintomática for desenvolvida durante o tratamento com Herceptin®, deve ser tratada de acordo com a terapia padrão para tal. A descontinuação do tratamento com Herceptin®deve ser fortemente considerada em pacientes que desenvolvem insuficiência cardíaca clinicamente significativa, ao menos que os benefícios para o paciente superarem os riscos. Nos estudos clínicos pivotais, a maioria dos pacientes que desenvolveu insuficiência cardíaca ou disfunção cardíaca assintomática melhorou com a terapia padrão para insuficiência cardíaca, a qual consiste em um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA) ou um bloqueador do receptor de angiotensina (BRA) e um beta-bloqueador. A maioria dos pacientes com sintomas cardíacos e com evidências de benefícios clínicos com o tratamento com Herceptin®, continuou o tratamento com Herceptin®sem apresentar nenhum evento clínico cardíaco adicional.
Câncer de mama metastático
Herceptin®e antraciclinas não devem ser administrados concomitantemente para o tratamento do câncer de mama metastático.
Câncer de mama inicial
Para pacientes com câncer de mama inicial, avaliações cardíacas, como as realizadas inicialmente, devem ser repetidas a cada 3 meses durante o tratamento, e a cada 6 meses após a descontinuação do tratamento até 24 meses a partir da última administração de Herceptin®. Para pacientes que utilizam quimioterapia com antraciclina, recomenda-se um monitoramento adicional que deve ser feito anualmente por até 5 anos a partir da última administração de Herceptin®ou mais, caso for observado uma diminuição contínua da FEVE.
Pacientes com histórico de infarto do miocárdio, angina pectoriscom necessidade de medicação, histórico ou presença de insuficiência cardíaca congestiva (NYHA II a IV), outra cardiomiopatia, arritmia cardíaca que requeira medicação, valvulopatia clinicamente significativa, hipertensão mal controlada (hipertensão controlada com medicamentos elegíveis como padrão) e efusão pericárdica hemodinamicamente efetiva, foram excluídos dos estudos clínicos para câncer de mama em adjuvância com Herceptin®.
Tratamento adjuvante
Herceptin®e antraciclinas não devem ser administradas concomitantemente para o tratamento adjuvante.
Foi observado em pacientes com câncer de mama inicial um aumento na incidência de eventos cardíacos sintomáticos e assintomáticos quando Herceptin®foi administrado após quimioterapia com antraciclina quando comparados com aqueles que receberam tratamento sem antraciclina a base de docetaxel e carboplatina. A incidência foi mais notável quando Herceptin®foi administrado concomitantemente com taxanos do que quando administrados sequencialmente a eles. Independente do regime de tratamento utilizado, a maioria dos eventos cardíacos sintomáticos ocorreu dentro dos primeiros 18 meses.
Fatores de risco para eventos cardíacos identificados em quatro estudos em adjuvância, incluem idade avançada ( >50 anos), baixo nível basal e diminuição da FEVE ( < 55%), FEVE baixa antes ou após o início do tratamento com paclitaxel, tratamento com Herceptin®, e uso prévio ou concomitante com medicamentos anti-hipertensivos. O risco de disfunção cardíaca em pacientes que receberam Herceptin®após a conclusão da quimioterapia adjuvante, foi associado com uma alta dose cumulativa de antraciclina administrada antes de iniciar o tratamento com Herceptin®e com o alto índice de massa corpórea.
Álcool benzílico
O álcool benzílico, usado como conservante na água bacteriostática para injeção, foi associado com toxicidade em neonatos e crianças com idade inferior a 3 anos. Ao administrar Herceptin®para um paciente com sensibilidade conhecida ao álcool benzílico, Herceptin®deve ser reconstituído com água para injeção, e somente uma dose por frasco de Herceptin®deve ser usada. Eventuais sobras devem ser desprezadas.
- Gestação e lactação
Categoria de risco na gravidez: B. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término.
Herceptin®deve ser evitado durante a gravidez, a menos que os potenciais benefícios para a mãe superem os riscos potenciais para o feto. No período de pós-comercialização, foram relatados casos de problemas de crescimento renal e/ou insuficiência renal em fetos associados à oligoâmnio em mulheres grávidas que receberam Herceptin®, alguns associados com hipoplasia pulmonar fatal do feto.As mulheres em idade fértil devem ser instruídas a usar métodos contraceptivos efetivos durante o tratamento com Herceptin®e, pelo menos seis meses após o término do tratamento.As mulheres que engravidarem devem ser informadas sobre a possibilidade de dano ao feto.Se uma mulher grávida for tratada com Herceptin®, é aconselhável monitoramento cuidadoso por uma equipe multidisciplinar.Não se sabe se Herceptin®pode causar outros danos ao feto quando administrado a uma gestante ou se pode afetar a capacidade de reprodução. Os estudos de reprodução em animais não revelaram evidências de comprometimento na fertilidade ou riscos não aqui relatados para o feto (vide item "Teratogenicidade").
Lactação
Informe ao seu médico se estiver amamentando.
Um estudo realizado em macacas cinomolguslactantes, com doses 25 vezes a dose semanal humana de manutenção de Herceptin®, de 2 mg/kg, demonstrou que trastuzumabe é secretado no leite.
A presença de trastuzumabe no soro de macacos recém-nascidos não foi associada com qualquer efeito adverso no seu crescimento ou desenvolvimento desde seu nascimento até 1 mês de idade.
Não se sabe se o trastuzumabe é excretado no leite humano. Como a imunoglobulina G (IgG) humana é secretada no leite humano e o potencial de danos para os lactentes é desconhecido, a lactação deve ser evitada durante a terapia com Herceptin®.
- Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco
Pacientes idosos
Não foram realizados estudos específicos de farmacocinética em populações de idosos. Os dados existentes sugerem que a disponibilidade de Herceptin®não se altera com a idade (vide item "Farmacocinética em populações especiais"). Nos estudos clínicos, pacientes idosos não receberam doses reduzidas de Herceptin®.
Crianças
A segurança e a eficácia de Herceptin®em pacientes menores de 18 anos não foram estabelecidas.
Pacientes com insuficiência renal ou hepática
Não foram realizados estudos específicos em populações de pacientes com insuficiência hepática ou renal.
- Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas
Não foram realizados estudos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.
Pacientes que apresentam sintomas relacionados com a infusão devem ser orientados a não dirigir veículos ou operar máquinas até que os sintomas sejam resolvidos por completo.
- Teratogenicidade
Os estudos de reprodução foram realizados em macacas cinomolguscom doses de até 25 vezes a dose semanal humana de manutenção de Herceptin®, 2 mg/kg, e não revelaram evidência de diminuição da fertilidade ou danos ao feto. No entanto, em relação à avaliação do risco de toxicidade reprodutiva em humanos é importante considerar o significado do receptor HER2 dos roedores no desenvolvimento embrionário e na morte de embriões de ratos mutantes que não têm esse receptor. Foi observada transferência placentária de trastuzumabe durante o período de desenvolvimento fetal precoce (dias 20-50 de gestação) e tardio (dias 120-150 de gestação).
Até o momento não há informações de que Herceptin®(trastuzumabe) possa causar doping.
Reações relacionadas à infusão
Sabe-se que reações relacionadas à infusão ocorrem com Herceptin®. Pré-medicação pode ser utilizada para reduzir o risco de ocorrência de reações relacionadas à infusão.
Reações graves relacionadas à infusão de Herceptin®, incluem dispneia, hipotensão, sibilância, broncoespasmo, taquicardia, redução na saturação de oxigênio e dificuldade respiratória, foram relatadas (vide item "Reações adversas"). O paciente deve ser monitorado com relação às reações relacionadas à infusão. A interrupção da infusão intravenosa pode ajudar no controle desses sintomas e a mesma poderá ser reinstituída assim que os sintomas forem controlados. Esses sintomas podem ser tratados com analgésico/antipirético, tais como a meperidina ou paracetamol, ou ainda com anti-histamínico, como a difenidramina. Reações graves têm sido tratadas, com sucesso, com terapias de suporte, tais como oxigenoterapia, beta-agonista e corticoides. Em casos raros, essas reações podem apresentar evolução fatal. Pacientes que apresentam dispneia de repouso decorrente de complicações de doença maligna avançada ou comorbidade podem ter risco aumentado para reação infusional fatal. Portanto, esses pacientes devem ser tratados com extrema cautela, e o risco versusbenefício deve ser considerado individualmente.
Eventos adversos pulmonares graves com o uso de Herceptin®foram relatados após sua comercialização. Esses eventos ocasionalmente resultaram em óbito e podem ocorrer como parte da reação relacionada à infusão ou serem de início tardio. Além disso, foram relatados casos de doença pulmonar intersticial, incluindo infiltrado pulmonar, síndrome do desconforto respiratório agudo, pneumonia, pneumonite, derrame pleural, dificuldade respiratória, edema pulmonar agudo e insuficiência respiratória.
Fatores de risco associados com a doença pulmonar intersticial incluem tratamento prévio ou concomitante com outras terapias antineoplásicas conhecidas por serem associadas a essa condição, como taxanos, gencitabina, vinorelbina e radioterapia. Pacientes com dispneia de repouso decorrente de complicações de doença maligna avançada ou comorbidade podem ter risco aumentado para reações pulmonares. Dessa forma, esses pacientes não devem ser tratados com Herceptin®.
Disfunção cardíaca
Considerações gerais
Pacientes tratados com Herceptin®podem apresentar um maior risco de desenvolver insuficiência cardíaca congestiva (ICC) (New York Heart Association[NYHA] classe II-IV) ou uma disfunção cardíaca assintomática. Esses eventos foram observados em pacientes que receberam Herceptin®em monoterapia ou em combinação com taxano após regimes quimioterápicos com antraciclina (doxorrubicina ou epirrubicina). A insuficiência cardíaca pode ser de moderada a grave, e já houve casos de óbito (vide item "Reações adversas"). Além disso, deve-se ter cautela com pacientes em tratamento que apresentam risco cardíaco aumentado (por exemplo, hipertensão, doença arterial coronariana documentada, insuficiência cardíaca congestiva, disfunção diastólica, idade mais avançada).
Considerando que a meia-vida de trastuzumabe é de aproximadamente 28 a 38 dias, o trastuzumabe pode persistir na circulação por até 27 semanas após a interrupção do tratamento com Herceptin®. Pacientes que utilizam antraciclina após a interrupção do tratamento com Herceptin®, também podem apresentar um maior risco de disfunção cardíaca.
Se possível, o médico deve evitar o tratamento com antraciclina por até 27 semanas após a interrupção do tratamento com Herceptin®. Se as antraciclinas forem utilizadas, a função cardíaca do paciente deve ser monitorada cuidadosamente.
Candidatos para o tratamento com Herceptin®, especialmente aqueles com exposição anterior à antraciclina, devem ser submetidos a uma avaliação cardíaca de base, incluindo histórico e exames físicos, a eletrocardiograma/ecocardiograma, e/ou cintilografia ventricular (MUGA). O monitoramento pode ajudar a identificar os pacientes que podem desenvolver uma disfunção cardíaca, incluindo sinais e sintomas de ICC. Avaliações cardíacas, como as realizadas inicialmente, devem ser repetidas a cada 3 meses durante o tratamento, e a cada 6 meses após a descontinuação do tratamento até 24 meses a partir da última administração de Herceptin®.
Se a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) cair dez pontos em relação ao exame basal e abaixo de 50% Herceptin®deve ser suspenso, e uma nova avaliação de FEVE deve ser realizada dentro de aproximadamente três semanas. Se a FEVE não melhorar ou diminuir ainda mais, a descontinuação de Herceptin® deve serfortemente considerada, a não ser que os benefícios para o paciente sejam considerados superiores aos riscos. Os pacientes que desenvolvem disfunção cardíaca assintomática devem ser submetidos a monitoramento mais frequentemente (por exemplo, a cada seis a oito semanas). Se os pacientes continuarem com diminuição da função ventricular esquerda, mas permanecerem assintomáticos, o médico deve considerar a interrupção da terapia, caso não seja observado benefício clínico com Herceptin®.
A segurança da manutenção e a reintrodução de Herceptin®em pacientes que apresentam disfunção cardíaca não foram estudadas prospectivamente. Se insuficiência cardíaca sintomática for desenvolvida durante o tratamento com Herceptin®, deve ser tratada de acordo com a terapia padrão para tal. A descontinuação do tratamento com Herceptin®deve ser fortemente considerada em pacientes que desenvolvem insuficiência cardíaca clinicamente significativa, ao menos que os benefícios para o paciente superarem os riscos. Nos estudos clínicos pivotais, a maioria dos pacientes que desenvolveu insuficiência cardíaca ou disfunção cardíaca assintomática melhorou com a terapia padrão para insuficiência cardíaca, a qual consiste em um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA) ou um bloqueador do receptor de angiotensina (BRA) e um beta-bloqueador. A maioria dos pacientes com sintomas cardíacos e com evidências de benefícios clínicos com o tratamento com Herceptin®, continuou o tratamento com Herceptin®sem apresentar nenhum evento clínico cardíaco adicional.
Câncer de mama metastático
Herceptin®e antraciclinas não devem ser administrados concomitantemente para o tratamento do câncer de mama metastático.
Câncer de mama inicial
Para pacientes com câncer de mama inicial, avaliações cardíacas, como as realizadas inicialmente, devem ser repetidas a cada 3 meses durante o tratamento, e a cada 6 meses após a descontinuação do tratamento até 24 meses a partir da última administração de Herceptin®. Para pacientes que utilizam quimioterapia com antraciclina, recomenda-se um monitoramento adicional que deve ser feito anualmente por até 5 anos a partir da última administração de Herceptin®ou mais, caso for observado uma diminuição contínua da FEVE.
Pacientes com histórico de infarto do miocárdio, angina pectoriscom necessidade de medicação, histórico ou presença de insuficiência cardíaca congestiva (NYHA II a IV), outra cardiomiopatia, arritmia cardíaca que requeira medicação, valvulopatia clinicamente significativa, hipertensão mal controlada (hipertensão controlada com medicamentos elegíveis como padrão) e efusão pericárdica hemodinamicamente efetiva, foram excluídos dos estudos clínicos para câncer de mama em adjuvância com Herceptin®.
Tratamento adjuvante
Herceptin®e antraciclinas não devem ser administradas concomitantemente para o tratamento adjuvante.
Foi observado em pacientes com câncer de mama inicial um aumento na incidência de eventos cardíacos sintomáticos e assintomáticos quando Herceptin®foi administrado após quimioterapia com antraciclina quando comparados com aqueles que receberam tratamento sem antraciclina a base de docetaxel e carboplatina. A incidência foi mais notável quando Herceptin®foi administrado concomitantemente com taxanos do que quando administrados sequencialmente a eles. Independente do regime de tratamento utilizado, a maioria dos eventos cardíacos sintomáticos ocorreu dentro dos primeiros 18 meses.
Fatores de risco para eventos cardíacos identificados em quatro estudos em adjuvância, incluem idade avançada ( >50 anos), baixo nível basal e diminuição da FEVE ( < 55%), FEVE baixa antes ou após o início do tratamento com paclitaxel, tratamento com Herceptin®, e uso prévio ou concomitante com medicamentos anti-hipertensivos. O risco de disfunção cardíaca em pacientes que receberam Herceptin®após a conclusão da quimioterapia adjuvante, foi associado com uma alta dose cumulativa de antraciclina administrada antes de iniciar o tratamento com Herceptin®e com o alto índice de massa corpórea.
Álcool benzílico
O álcool benzílico, usado como conservante na água bacteriostática para injeção, foi associado com toxicidade em neonatos e crianças com idade inferior a 3 anos. Ao administrar Herceptin®para um paciente com sensibilidade conhecida ao álcool benzílico, Herceptin®deve ser reconstituído com água para injeção, e somente uma dose por frasco de Herceptin®deve ser usada. Eventuais sobras devem ser desprezadas.
- Gestação e lactação
Categoria de risco na gravidez: B. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término.
Herceptin®deve ser evitado durante a gravidez, a menos que os potenciais benefícios para a mãe superem os riscos potenciais para o feto. No período de pós-comercialização, foram relatados casos de problemas de crescimento renal e/ou insuficiência renal em fetos associados à oligoâmnio em mulheres grávidas que receberam Herceptin®, alguns associados com hipoplasia pulmonar fatal do feto.As mulheres em idade fértil devem ser instruídas a usar métodos contraceptivos efetivos durante o tratamento com Herceptin®e, pelo menos seis meses após o término do tratamento.As mulheres que engravidarem devem ser informadas sobre a possibilidade de dano ao feto.Se uma mulher grávida for tratada com Herceptin®, é aconselhável monitoramento cuidadoso por uma equipe multidisciplinar.Não se sabe se Herceptin®pode causar outros danos ao feto quando administrado a uma gestante ou se pode afetar a capacidade de reprodução. Os estudos de reprodução em animais não revelaram evidências de comprometimento na fertilidade ou riscos não aqui relatados para o feto (vide item "Teratogenicidade").
Lactação
Informe ao seu médico se estiver amamentando.
Um estudo realizado em macacas cinomolguslactantes, com doses 25 vezes a dose semanal humana de manutenção de Herceptin®, de 2 mg/kg, demonstrou que trastuzumabe é secretado no leite.
A presença de trastuzumabe no soro de macacos recém-nascidos não foi associada com qualquer efeito adverso no seu crescimento ou desenvolvimento desde seu nascimento até 1 mês de idade.
Não se sabe se o trastuzumabe é excretado no leite humano. Como a imunoglobulina G (IgG) humana é secretada no leite humano e o potencial de danos para os lactentes é desconhecido, a lactação deve ser evitada durante a terapia com Herceptin®.
- Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco
Pacientes idosos
Não foram realizados estudos específicos de farmacocinética em populações de idosos. Os dados existentes sugerem que a disponibilidade de Herceptin®não se altera com a idade (vide item "Farmacocinética em populações especiais"). Nos estudos clínicos, pacientes idosos não receberam doses reduzidas de Herceptin®.
Crianças
A segurança e a eficácia de Herceptin®em pacientes menores de 18 anos não foram estabelecidas.
Pacientes com insuficiência renal ou hepática
Não foram realizados estudos específicos em populações de pacientes com insuficiência hepática ou renal.
- Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas
Não foram realizados estudos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.
Pacientes que apresentam sintomas relacionados com a infusão devem ser orientados a não dirigir veículos ou operar máquinas até que os sintomas sejam resolvidos por completo.
- Teratogenicidade
Os estudos de reprodução foram realizados em macacas cinomolguscom doses de até 25 vezes a dose semanal humana de manutenção de Herceptin®, 2 mg/kg, e não revelaram evidência de diminuição da fertilidade ou danos ao feto. No entanto, em relação à avaliação do risco de toxicidade reprodutiva em humanos é importante considerar o significado do receptor HER2 dos roedores no desenvolvimento embrionário e na morte de embriões de ratos mutantes que não têm esse receptor. Foi observada transferência placentária de trastuzumabe durante o período de desenvolvimento fetal precoce (dias 20-50 de gestação) e tardio (dias 120-150 de gestação).
Até o momento não há informações de que Herceptin®(trastuzumabe) possa causar doping.
Resultados de eficácia
Câncer de mama metastático
Herceptin®como monoterapia foi utilizado em estudos clínicos para pacientes com câncer de mama metastático que apresentavam tumores com superexpressão do HER2 tratados sem sucesso com um ou mais esquemas quimioterápicos prévios para essas doenças metastáticas.1
Herceptin®também foi usado em estudos clínicos, em combinação com paclitaxel ou com uma antraciclina (doxorrubicina ou epirrubicina) mais ciclofosfamida (AC), como terapia de primeira linha para pacientes com câncer de mama metastático que apresentavam tumores com superexpressão HER2.2
Pacientes que tinham recebido previamente quimioterapia adjuvante à base de antraciclina foram tratados com paclitaxel (175 mg/m2, com infusão durante três horas) com ou sem Herceptin®. Os pacientes poderiam ser tratados com Herceptin® até a progressão da doença.
Amonoterapia comHerceptin®, utilizada no tratamento de segunda ou terceira linha de mulheres com câncer de mama metastático com superexpressão do HER2, resultou em taxa de resposta tumoral global de 15% e sobrevida mediana de 13 meses.1
A utilização de Herceptin®em combinação com paclitaxel, como tratamento de primeira linha de mulheres com câncer de mama metastático com superexpressão do HER2, prolonga significativamente o tempo mediano até a progressão da doença em comparação com paclitaxel em monoterapia. O aumento no tempo médio até a progressão da doença para os pacientes tratados com paclitaxel é de 3,9 meses (6,9 meses versus3,0 meses). A resposta tumoral e a taxa de sobrevida em um ano também aumentaram com Herceptin®em combinação com paclitaxel versuspaclitaxel isolado.2
Herceptin®também foi avaliado em estudo randomizado, controlado, em combinação com docetaxel, como tratamento de primeira linha de mulheres com câncer de mama metastático. A combinação de Herceptin®com docetaxel aumentou significativamente o índice de resposta (61% versus34%) e prolongou a mediana de tempo até a progressão da doença (em 5,6 meses), em comparação com pacientes tratados apenas com docetaxel. A sobrevida média também aumentou de forma significativa nos pacientes tratados com a combinação, em comparação com aqueles que receberam docetaxel isoladamente (31,2 meses versus22,7 meses).3
Câncer de mama inicial
No câncer de mama inicial, o uso adjuvante de Herceptin®foi investigado em um estudo (HERA) multicêntrico, randomizado, desenhado para comparar um ano de tratamento com Herceptin®a cada três semanas versusobservação em pacientes com câncer de mama inicial HER2 positivo após cirurgia, quimioterapia e radioterapia (se aplicável). Pacientes designados para Herceptin®receberam uma dose de ataque inicial de 8 mg/kg, seguida por 6 mg/kg, a cada três semanas, durante um ano.5
Os resultados de eficácia do estudo HERA estão resumidos na tabela a seguir:
Para o endpointprimário, sobrevida livre de doença, a razão de risco transforma-se em um benefício absoluto, em termos de taxa de sobrevida livre de doença durante dois anos, de 7,6 pontos percentuais (85,8% versus78,2%) favoráveis ao braço de Herceptin®.
Câncer Gástrico Avançado
Os resultados de eficácia do estudo ToGA estão resumidos na tabela 2. Os pacientes recrutados para o estudo não foram previamente tratados para adenocarcinoma localmente avançado inoperável ou metastático e/ou recorrente do estômago ou da junção gastro-esofágica, HER2 positivo, sem possibilidade de terapia curativa. O endpointprimário foi sobrevida global, a qual foi definida como o tempo a partir da data de randomização até o dia do óbito por qualquer causa. No momento da análise, um total de 349 pacientes randomizados havia morrido: 182 pacientes (62,8%) no braço controle e 167 pacientes (56,8%) no braço tratamento. A maioria dos óbitos foi devido a eventos relacionados com o câncer subjacente5.
A sobrevida global foi significativamente melhor no braço Herceptin®+ capecitabina/5-FU e cisplatina comparado ao braço capecitabina/5-FU e cisplatina (p = 0,0046, teste log-rank). O tempo médio da sobrevida foi de 11,1 meses com capecitabina/5-FU e cisplatina e 13,8 meses com Herceptin®+ capecitabina/5-FU e cisplatina. O risco de óbito diminuiu em 26% (razão de risco 0,74 IC 95% [0,60-0,91]) para pacientes no braço de Herceptin®comparado ao braço de capecitabina/5-FU 5.
Análises de subgrupo post-hocindicam que ter como alvo tumores com níveis mais elevados da proteína HER2 (IHQ 2+/FISH+ e IHQ 3+/ independente do statusFISH) resulta em um melhor efeito terapêutico. A mediana de sobrevida global para o grupo com alta expressão de HER2 foi de 11,8 meses versus16 meses, HR 0,65 (IC 95% 0,51-0,83) e a mediana de sobrevida livre de progressão foi de 5,5 meses versus7,6 meses, HR 0,64 (IC 95% 0,51-0,79) para capecitabina/5-FU e cisplatina e Herceptin®+ capecitabina/5-FU e cisplatina respectivamente.5
No estudo para a comparação do método, um alto grau de concordância ( >95%) foi observado para as técnicas de SISH e FISH na detecção da amplificação do gene HER2 em câncer gástrico.6
Referências bibliográficas
1 Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D, et al. Multinational Study of the Efficacy and Safety of Humanized Anti-HER2 Monoclonal Antibody in Women Who Have HER2-Overexpressing Metastatic Breast Cancer That Has Progressed After Chemotherapy for Metastatic Disease. Journal of Clinical Oncology; 17 (9):2639-2648, 1999.
2 Slamon DJ, Leyland-Jones B, Hak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresss HER2. The New England Journal of Medicine; 344 (11): 783, 2001.
3 Marty M, Cognetti F, Maraninchi D,et al. Efficacy and Safety of Trastuzumab Combined With Docetaxel in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Metastatic Breast Cancer Administered as First-Line Treatment: Results of a Randomized Phase II Trial by the M77001 Study Group. Journal of Clinical Oncology; 23(19): 1, 2005.
4 Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al. Trastuzumab after Adjuvant Chemotherapy in HER2-Positive Breast Cancer. The New England Journal of Medicine; 353 (16): 1659, 2005.
5 Clinical Study Report - BO18255. A randomized, open-label, multicenter, international, comparative phase III trial designed to evaluate the efficacy and safety of trastuzumabe in combination with chemotherapy in patients with inoperable locally advanced or recurrent and/or metastatic HER-2positive adenocarcinoma of the stomach or gastro-esophageal junction.
6 Method Comparison Study of CONFIRM anti-HER2/neu(4B5) Primary Antibody and INFORM HER2 DNA Probe VS Hercep Test and HER2 FISH PharmDx on human gastric cancer. Dated: 27th July 2009.
Herceptin®como monoterapia foi utilizado em estudos clínicos para pacientes com câncer de mama metastático que apresentavam tumores com superexpressão do HER2 tratados sem sucesso com um ou mais esquemas quimioterápicos prévios para essas doenças metastáticas.1
Herceptin®também foi usado em estudos clínicos, em combinação com paclitaxel ou com uma antraciclina (doxorrubicina ou epirrubicina) mais ciclofosfamida (AC), como terapia de primeira linha para pacientes com câncer de mama metastático que apresentavam tumores com superexpressão HER2.2
Pacientes que tinham recebido previamente quimioterapia adjuvante à base de antraciclina foram tratados com paclitaxel (175 mg/m2, com infusão durante três horas) com ou sem Herceptin®. Os pacientes poderiam ser tratados com Herceptin® até a progressão da doença.
Amonoterapia comHerceptin®, utilizada no tratamento de segunda ou terceira linha de mulheres com câncer de mama metastático com superexpressão do HER2, resultou em taxa de resposta tumoral global de 15% e sobrevida mediana de 13 meses.1
A utilização de Herceptin®em combinação com paclitaxel, como tratamento de primeira linha de mulheres com câncer de mama metastático com superexpressão do HER2, prolonga significativamente o tempo mediano até a progressão da doença em comparação com paclitaxel em monoterapia. O aumento no tempo médio até a progressão da doença para os pacientes tratados com paclitaxel é de 3,9 meses (6,9 meses versus3,0 meses). A resposta tumoral e a taxa de sobrevida em um ano também aumentaram com Herceptin®em combinação com paclitaxel versuspaclitaxel isolado.2
Herceptin®também foi avaliado em estudo randomizado, controlado, em combinação com docetaxel, como tratamento de primeira linha de mulheres com câncer de mama metastático. A combinação de Herceptin®com docetaxel aumentou significativamente o índice de resposta (61% versus34%) e prolongou a mediana de tempo até a progressão da doença (em 5,6 meses), em comparação com pacientes tratados apenas com docetaxel. A sobrevida média também aumentou de forma significativa nos pacientes tratados com a combinação, em comparação com aqueles que receberam docetaxel isoladamente (31,2 meses versus22,7 meses).3
Câncer de mama inicial
No câncer de mama inicial, o uso adjuvante de Herceptin®foi investigado em um estudo (HERA) multicêntrico, randomizado, desenhado para comparar um ano de tratamento com Herceptin®a cada três semanas versusobservação em pacientes com câncer de mama inicial HER2 positivo após cirurgia, quimioterapia e radioterapia (se aplicável). Pacientes designados para Herceptin®receberam uma dose de ataque inicial de 8 mg/kg, seguida por 6 mg/kg, a cada três semanas, durante um ano.5
Os resultados de eficácia do estudo HERA estão resumidos na tabela a seguir:
Para o endpointprimário, sobrevida livre de doença, a razão de risco transforma-se em um benefício absoluto, em termos de taxa de sobrevida livre de doença durante dois anos, de 7,6 pontos percentuais (85,8% versus78,2%) favoráveis ao braço de Herceptin®.
Câncer Gástrico Avançado
Os resultados de eficácia do estudo ToGA estão resumidos na tabela 2. Os pacientes recrutados para o estudo não foram previamente tratados para adenocarcinoma localmente avançado inoperável ou metastático e/ou recorrente do estômago ou da junção gastro-esofágica, HER2 positivo, sem possibilidade de terapia curativa. O endpointprimário foi sobrevida global, a qual foi definida como o tempo a partir da data de randomização até o dia do óbito por qualquer causa. No momento da análise, um total de 349 pacientes randomizados havia morrido: 182 pacientes (62,8%) no braço controle e 167 pacientes (56,8%) no braço tratamento. A maioria dos óbitos foi devido a eventos relacionados com o câncer subjacente5.
A sobrevida global foi significativamente melhor no braço Herceptin®+ capecitabina/5-FU e cisplatina comparado ao braço capecitabina/5-FU e cisplatina (p = 0,0046, teste log-rank). O tempo médio da sobrevida foi de 11,1 meses com capecitabina/5-FU e cisplatina e 13,8 meses com Herceptin®+ capecitabina/5-FU e cisplatina. O risco de óbito diminuiu em 26% (razão de risco 0,74 IC 95% [0,60-0,91]) para pacientes no braço de Herceptin®comparado ao braço de capecitabina/5-FU 5.
Análises de subgrupo post-hocindicam que ter como alvo tumores com níveis mais elevados da proteína HER2 (IHQ 2+/FISH+ e IHQ 3+/ independente do statusFISH) resulta em um melhor efeito terapêutico. A mediana de sobrevida global para o grupo com alta expressão de HER2 foi de 11,8 meses versus16 meses, HR 0,65 (IC 95% 0,51-0,83) e a mediana de sobrevida livre de progressão foi de 5,5 meses versus7,6 meses, HR 0,64 (IC 95% 0,51-0,79) para capecitabina/5-FU e cisplatina e Herceptin®+ capecitabina/5-FU e cisplatina respectivamente.5
No estudo para a comparação do método, um alto grau de concordância ( >95%) foi observado para as técnicas de SISH e FISH na detecção da amplificação do gene HER2 em câncer gástrico.6
Referências bibliográficas
1 Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D, et al. Multinational Study of the Efficacy and Safety of Humanized Anti-HER2 Monoclonal Antibody in Women Who Have HER2-Overexpressing Metastatic Breast Cancer That Has Progressed After Chemotherapy for Metastatic Disease. Journal of Clinical Oncology; 17 (9):2639-2648, 1999.
2 Slamon DJ, Leyland-Jones B, Hak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresss HER2. The New England Journal of Medicine; 344 (11): 783, 2001.
3 Marty M, Cognetti F, Maraninchi D,et al. Efficacy and Safety of Trastuzumab Combined With Docetaxel in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Metastatic Breast Cancer Administered as First-Line Treatment: Results of a Randomized Phase II Trial by the M77001 Study Group. Journal of Clinical Oncology; 23(19): 1, 2005.
4 Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al. Trastuzumab after Adjuvant Chemotherapy in HER2-Positive Breast Cancer. The New England Journal of Medicine; 353 (16): 1659, 2005.
5 Clinical Study Report - BO18255. A randomized, open-label, multicenter, international, comparative phase III trial designed to evaluate the efficacy and safety of trastuzumabe in combination with chemotherapy in patients with inoperable locally advanced or recurrent and/or metastatic HER-2positive adenocarcinoma of the stomach or gastro-esophageal junction.
6 Method Comparison Study of CONFIRM anti-HER2/neu(4B5) Primary Antibody and INFORM HER2 DNA Probe VS Hercep Test and HER2 FISH PharmDx on human gastric cancer. Dated: 27th July 2009.
Interação com outros medicamentos
Não foram realizados estudos formais sobre interações medicamentosas com o Herceptin®em humanos.
Não foram observadas interações clinicamente significativas com a medicação utilizada concomitantemente nos estudos clínicos (vide item "Farmacocinética").
A interação entre trastuzumabe e paclitaxel foi avaliada no estudo BO15935, no qual não foi observado interação entre os dois fármacos. No estudo M77004, a farmacocinética foi avaliada em mulheres com câncer de mama metastático HER2 positivo durante o tratamento com trastuzumabe e doxorrubicina mais paclitaxel, seguido por paclitaxel semanal e não foram observados interações entre trastuzumabe, paclitaxel e doxorrubicina (e seus principais metabólitos) nesse estudo. O estudo JP16003 foi um estudo de braço único de trastuzumabe e docetaxel em mulheres japonesas com câncer de mama metastático HER2 positivo. Nesse estudo, não foi observado interação fármaco-fármaco entre trastuzumabe e docetaxel.
O estudo JP19959 foi um subestudo do BO18255 conduzido em pacientes japoneses homens e mulheres com câncer gástrico avançado para avaliar as farmacocinéticas da capecitabina e cisplatina, quando utilizadas com ou sem trastuzumabe. Os resultados desse pequeno subestudo sugerem que a farmacocinética da capecitabina (e seus metabólitos) não foram afetados pelo uso concomitante com cisplatina ou cisplatina + trastuzumabe. Os dados também sugerem que a farmacocinética da cisplatina não é afetada pelo uso concomitante de capecitabina ou capecitabina + trastuzumabe. A farmacocinética de trastuzumabe não foi avaliada nesse estudo.
A administração concomitante com anastrozol não pareceu influenciar na farmacocinética de trastuzumabe.
Não foram observadas interações clinicamente significativas com a medicação utilizada concomitantemente nos estudos clínicos (vide item "Farmacocinética").
A interação entre trastuzumabe e paclitaxel foi avaliada no estudo BO15935, no qual não foi observado interação entre os dois fármacos. No estudo M77004, a farmacocinética foi avaliada em mulheres com câncer de mama metastático HER2 positivo durante o tratamento com trastuzumabe e doxorrubicina mais paclitaxel, seguido por paclitaxel semanal e não foram observados interações entre trastuzumabe, paclitaxel e doxorrubicina (e seus principais metabólitos) nesse estudo. O estudo JP16003 foi um estudo de braço único de trastuzumabe e docetaxel em mulheres japonesas com câncer de mama metastático HER2 positivo. Nesse estudo, não foi observado interação fármaco-fármaco entre trastuzumabe e docetaxel.
O estudo JP19959 foi um subestudo do BO18255 conduzido em pacientes japoneses homens e mulheres com câncer gástrico avançado para avaliar as farmacocinéticas da capecitabina e cisplatina, quando utilizadas com ou sem trastuzumabe. Os resultados desse pequeno subestudo sugerem que a farmacocinética da capecitabina (e seus metabólitos) não foram afetados pelo uso concomitante com cisplatina ou cisplatina + trastuzumabe. Os dados também sugerem que a farmacocinética da cisplatina não é afetada pelo uso concomitante de capecitabina ou capecitabina + trastuzumabe. A farmacocinética de trastuzumabe não foi avaliada nesse estudo.
A administração concomitante com anastrozol não pareceu influenciar na farmacocinética de trastuzumabe.
Cuidado de armazenamento
Antes de aberto, Herceptin®deve ser mantido em refrigerador, em temperatura entre 2 e 8 °C.
Cuidados de conservação da solução reconstituída
A solução reconstituída com a água bacteriostática para injeção fornecida para Herceptin®440 mg é estável durante 28 dias, quando conservada sob refrigeração entre 2 e 8 °C. A solução reconstituída contém conservante, por isso, ela pode ser destinada para uso múltiplo. Qualquer quantidade de solução reconstituída remanescente deve ser descartada após 28 dias.
Se for utilizada água estéril para injeção para reconstituir o conteúdo do frasco-ampola de 440 mg, a solução é estável por apenas 24 horas e, depois disso, deve ser descartada. A solução reconstituída não deve ser congelada.
Cuidados de conservação da solução para infusão com o produto reconstituído
A solução para infusão (solução para infusão de cloreto de sódio a 0,9%) com o produto reconstituído é estável física e quimicamente durante 24 horas (não conservar em temperaturas acima de 30 °C).
Do ponto de vista microbiológico, a solução para infusão de Herceptin®deve ser aplicada imediatamente. Se isso não ocorrer, o tempo e as condições de armazenamento em uso são de responsabilidade do usuário, e, normalmente não devem ultrapassar 24 horas em temperatura entre 2 e 8 °C, a menos que a reconstituição e a diluição tenham sido feitas em condições assépticas controladas e validadas.
Prazo de validade
Este medicamento possui prazo de validade de 48 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida
O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.
Após preparo, este medicamento deve ser utilizado conforme as instruções dos cuidados de conservação da solução reconstituída e da solução para infusão com o produto reconstituído.
Herceptin®em seu frasco-ampola original é um pó liofilizado que apresenta coloração branca a amarela pálida. A solução de reconstituição é um líquido límpido e incolor. A solução final é de incolor a amarelo pálido, podendo se apresentar clara a levemente opalescente.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Cuidados de conservação da solução reconstituída
A solução reconstituída com a água bacteriostática para injeção fornecida para Herceptin®440 mg é estável durante 28 dias, quando conservada sob refrigeração entre 2 e 8 °C. A solução reconstituída contém conservante, por isso, ela pode ser destinada para uso múltiplo. Qualquer quantidade de solução reconstituída remanescente deve ser descartada após 28 dias.
Se for utilizada água estéril para injeção para reconstituir o conteúdo do frasco-ampola de 440 mg, a solução é estável por apenas 24 horas e, depois disso, deve ser descartada. A solução reconstituída não deve ser congelada.
Cuidados de conservação da solução para infusão com o produto reconstituído
A solução para infusão (solução para infusão de cloreto de sódio a 0,9%) com o produto reconstituído é estável física e quimicamente durante 24 horas (não conservar em temperaturas acima de 30 °C).
Do ponto de vista microbiológico, a solução para infusão de Herceptin®deve ser aplicada imediatamente. Se isso não ocorrer, o tempo e as condições de armazenamento em uso são de responsabilidade do usuário, e, normalmente não devem ultrapassar 24 horas em temperatura entre 2 e 8 °C, a menos que a reconstituição e a diluição tenham sido feitas em condições assépticas controladas e validadas.
Prazo de validade
Este medicamento possui prazo de validade de 48 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida
O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.
Após preparo, este medicamento deve ser utilizado conforme as instruções dos cuidados de conservação da solução reconstituída e da solução para infusão com o produto reconstituído.
Herceptin®em seu frasco-ampola original é um pó liofilizado que apresenta coloração branca a amarela pálida. A solução de reconstituição é um líquido límpido e incolor. A solução final é de incolor a amarelo pálido, podendo se apresentar clara a levemente opalescente.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Superdose
Não existe experiência com superdose nos estudos clínicos em humanos. Não foram testadas doses únicas maiores que 10 mg/kg.
Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
Dizeres legais
MS - 1.0100.0552
USO RESTRITO A HOSPITAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 15/03/2012.
USO RESTRITO A HOSPITAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 15/03/2012.
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