CLORIDRATO DE GENCITABINA

Princípio ativo: Gencitabina,
Ação Terapêutica: Outros citostáticos

Cada frasco ampola contém: cloridrato de gencitabina 227,7 mg*,excipiente q.s.p. 1 frasco-ampola. Excipiente: manitol. *Cada 227,7 mg de cloridrato de gencitabina equivalem a 200 mg de gencitabina base. Cada frasco ampola contém: cloridrato de gencitabina 1.1385 g*, excipiente q.s.p. 1 frasco-ampola. Excipiente: manitol. *Cada 1.1385 g de cloridrato de gencitabina equivalem a 1 g de gencitabina base.

Cartuchos com 1 frasco-ampola ou 10 frascos-ampola contendo 200 mg ou 1 g de gencitabina sob a forma de pó liofilizado para solução injetável.
USO ADULTO
Uso intravenoso

Cloridrato de gencitabina é indicada para o tratamento de pacientes com câncer de bexiga e adenocarcinoma do pâncreas localmente avançado ou metastático. É também indicado para pacientes com câncer pancreático refratário ao 5-FU. Cloridrato de gencitabina isolado ou em combinação com a cisplatina é indicado como tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de pulmão de células não-pequenas localmente avançado ou metastático.
A monoterapia com cloridrato de gencitabina é indicada para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático ou câncer de mama irressecável, metastático ou localmente recorrente, após quimioterapia para doença metastática. O tratamento quimioterápico prévio deve ter incluído uma antraciclina, a menos que esta tenha sido clinicamente contraindicada.
Cloridrato de gencitabina em combinação ao paclitaxel é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama irressecável, metastático ou localmente recorrente, que recidivou após quimioterapia adjuvante/neoadjuvante. O tratamento quimioterápico prévio deve ter incluído uma antraciclina, a menos que esta tenha sido clinicamente contraindicada.
Outras Atividades Terapêuticas:cloridrato de gencitabina isolado ou em combinações demonstrou atividade para câncer renal, câncer do trato biliar, câncer da vesícula biliar e câncer ovariano. Cloridrato de gencitabina demonstrou atividade para o tratamento do câncer de pulmão de pequenas células e do câncer testicular avançado refratário.
Em combinação com a cisplatina e/ou radioterapia, a gencitabina mostrou atividade em câncer cervical.

Cuidados de conservação:Cloridrato de gencitabina deve ser armazenado em temperatura ambiente controlada (15 a 30°C). Não refrigerar.
As soluções reconstituídas de gencitabina podem ser mantidas em temperatura ambiente (15 a 30°C) e devem ser administradas dentro de 24 horas. Desprezar a porção não usada. As soluções reconstituídas de gencitabina não devem ser refrigeradas, uma vez que pode ocorrer cristalização.
Instruções de Uso/Manuseio:O medicamento é de uso exclusivamente intravenoso.
O único diluente aprovado para reconstituição da gencitabina estéril é a solução de cloreto de sódio 0,9%, sem conservantes. Não foram estudadas incompatibilidades; portanto, não é recomendado misturar gencitabina com outras drogas quando reconstituída. Devido às considerações de solubilidade, a concentração máxima de gencitabina após a reconstituição é de 40 mg/mL. A reconstituição em concentrações maiores do que 40 mg/mL pode resultar em dissolução incompleta e deve ser evitada.
Para reconstituir, adicionar no mínimo 5 mL da solução de cloreto de sódio 0,9% ao frasco de 200 mg ou no mínimo 25 mL ao frasco de 1 g. Agitar para dissolver.
A retirada completa do conteúdo do frasco fornecerá 200 mg ou 1 g de gencitabina, respectivamente. A quantidade adequada da droga pode ser administrada como preparada ou com subsequente diluição com solução de cloreto de sódio 0,9% para injeção, em volume suficiente para infusão intravenosa de 30 minutos. As drogas parenterais devem ser inspecionadas visualmente quanto a partículas e descoloração, antes da administração, sempre que a solução e recipiente permitirem.
Deve-se ter cuidado com a manipulação e preparação das soluções de cloridrato de gencitabina. É recomendado o uso de luvas na manipulação de cloridrato de gencitabina. Caso as soluções de cloridrato de gencitabina entrem em contato com a pele ou mucosa, lavar imediatamente a pele com água e sabão ou enxaguar a mucosa com quantidades abundantes de água. Embora irritação cutânea aguda não tenha sido observada em estudos com animais, 2 dos 3 coelhos exibiram toxicidades sistêmicas relacionadas à droga (morte, hipoatividade, descarga nasal, respiração superficial) devido à absorção cutânea.
Devem ser considerados os procedimentos adequados para manuseio e descarte de drogas anticâncer. Foram publicadas várias normas sobre este assunto. Não há concordância geral que todos os procedimentos recomendados são necessários ou apropriados.
POSOLOGIA
Câncer de pulmão de células não-pequenas
Uso isolado
Adultos: A dose recomendada de gencitabina é de 1.000 mg/m2 administrada por infusão intravenosa de 30 minutos e deve ser repetida uma vez por semana durante três semanas, seguido por um período de descanso de uma semana. Este ciclo de quatro semanas é então repetido. A redução da dose em cada ciclo ou dentro do ciclo pode ser aplicada baseada na toxicidade experimentada pelo paciente.
Uso combinado
Adultos: A gencitabina em combinação com a cisplatina foi investigada usando dois regimes de dose. Um regime usou um esquema de três semanas e o outro de quatro semanas.
O esquema de três semanas usou gencitabina 1.250 mg/m2, administrada por infusão intravenosa de 30 minutos, nos Dias 1 e 8 de cada ciclo de 21 dias. O esquema de quatro semanas usou gencitabina 1.000 mg/m2, administrada por infusão intravenosa de 30 minutos, nos Dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 28 dias. Em ambos os esquemas, a redução da dose em cada ciclo ou dentro do ciclo pode ser aplicada baseada na toxicidade experimentada pelo paciente.
Câncer pancreático
Adultos: A dose recomendada de gencitabina é de 1.000 mg/m2 administrada por infusão intravenosa de 30 minutos e deve ser repetida uma vez por semana, até sete semanas, seguido por um período de descanso de uma semana. Ciclos subsequentes devem consistir de injeções semanais por três semanas consecutivas, seguidas de uma semana de descanso. A redução da dose em cada ciclo ou dentro do ciclo pode ser aplicada baseada na toxicidade experimentada pelo paciente.
Câncer de bexiga
Uso isolado
Adultos: A dose recomendada de gencitabina é de 1.250 mg/m2, administrada por infusão intravenosa de 30 minutos, nos Dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 28 dias. Este ciclo de quatro semanas é então repetido. A redução da dose em cada ciclo ou dentro do ciclo pode ser aplicada baseada na toxicidade experimentada pelo paciente.
Uso combinado
Adultos: A dose recomendada de gencitabina é de 1.000 mg/m2, administrada por infusão intravenosa de 30 minutos, nos Dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 28 dias em combinação com cisplatina. A cisplatina é administrada na dose recomendada de 70 mg/m2 no Dia 1 após a gencitabina ou Dia 2 de cada ciclo de 28 dias. Este ciclo de quatro semanas é então repetido. A redução da dose em cada ciclo ou dentro do ciclo pode ser aplicada baseada na toxicidade experimentada pelo paciente. Um estudo clínico mostrou maior mielossupressão quando a cisplatina foi usada na dose de 100 mg/m2.
Câncer de mama
Uso isolado
Adultos: A dose recomendada de gencitabina é de 1.000-1.200 mg/m2, administrada por infusão intravenosa de 30 minutos, nos Dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 28 dias. Este ciclo de quatro semanas é então repetido. A redução da dose em cada ciclo ou dentro do ciclo pode ser aplicada baseada na toxicidade experimentada pelo paciente.
Uso combinado
Adultos: Gencitabina em combinação ao paclitaxel é recomendado usando-se paclitaxel 175 mg/m2, administrado no Dia 1 por infusão intravenosa de aproximadamente 3 horas, seguido pela gencitabina 1.250 mg/m2, por infusão intravenosa de 30 minutos nos Dias 1 e 8 de cada ciclo de 21 dias. A redução da dose em cada ciclo ou dentro do ciclo pode ser aplicada baseada na toxicidade experimentada pelo paciente. Os pacientes devem ter contagem absoluta de granulócitos de no mínimo 1.500 (x 106/L) antes do início da combinação de gencitabina e paclitaxel.
Métodos de tratamento, Monitoramento, Ajustes de dose ou Titulação
Os pacientes recebendo gencitabina devem ser monitorados antes de cada dose quanto à contagem de plaquetas, leucócitos e granulócitos e, se necessário, a dose de gencitabina pode ser reduzida ou suspensa na presença de toxicidade hematológica, de acordo com a seguinte escala:

Devem ser feitos exames físicos e verificações periódicas das funções hepática e renal para detectar toxicidade não hematológica. A redução da dose em cada ciclo ou dentro do ciclo pode ser aplicada baseada na toxicidade experimentada pelo paciente. As doses devem ser mantidas até que a toxicidade seja resolvida, na opinião do médico.

A GENCITABINA É CONTRAINDICADA NAQUELES PACIENTES COM HIPERSENSIBILIDADE CONHECIDA À DROGA.

SISTEMA HEMATOLÓGICO E LINFÁTICO- DEVIDO À GENCITABINA SER UM SUPRESSOR DA MEDULA ÓSSEA, PODEM OCORRER ANEMIA, LEUCOPENIA E TROMBOCITOPENIA COMO RESULTADO DA ADMINISTRAÇÃO. NEUTROPENIA FEBRIL TAMBÉM É COMUMENTE RELATADA.
SISTEMA GASTROINTESTINAL- ANORMALIDADES NOS TESTES DE FUNÇÃO HEPÁTICA SÃO BASTANTE COMUNS, PORÉM SÃO USUALMENTE LEVES, NÃO PROGRESSIVAS E RARAMENTE REQUEREM INTERRUPÇÃO DO TRATAMENTO. NÁUSEAS ACOMPANHADAS DE VÔMITOS SÃO MUITO COMUNS. ESTA REAÇÃO ADVERSA É RARAMENTE DOSE-LIMITANTE E É FACILMENTE CONTORNÁVEL COM ANTI-EMÉTICOS ATUALMENTE EM USO CLÍNICO. DIARRÉIA E ESTOMATITE SÃO TAMBÉM COMUMENTE RELATADAS. FORAM RARAMENTE RELATADAS ALTERAÇÕES DA FUNÇÃO HEPÁTICA, INCLUINDO ELEVAÇÃO DOS NÍVEIS DE ASPARTATO AMINOTRANSFERASE (AST), ALANINA AMINOTRANSFERASE (ALT), GAMA-GLUTAMIL TRANSFERASE (GGT), FOSFATASE ALCALINA E BILURRUBINA.
SISTEMA GENITURINÁRIO- HEMATÚRIA E PROTEINÚRIA LEVES SÃO MUITO COMUNS. ACHADOS CLÍNICOS CONSISTENTES COM SÍNDROME HEMOLÍTICOURÊMICA (SHU) FORAM RARAMENTE RELATADOS EM PACIENTES RECEBENDO GENCITABINA. ESTA DROGA DEVE SER DESCONTINUADA AOS PRIMEIROS SINAIS DE EVIDÊNCIA DE ANEMIA HEMOLÍTICA MICROANGIOPÁTICA, TAIS COMO QUEDA RÁPIDA DE HEMOGLOBINA COM TROMBOCITOPENIA CONCOMITANTE, ELEVAÇÃO DE BILIRRUBINA SÉRICA, CREATININA SÉRICA, NITROGÊNIO URÉICO NO SANGUE OU HDL-COLESTEROL. INSUFICIÊNCIA RENAL PODE NÃO SER REVERSÍVEL MESMO COM A INTERRUPÇÃO DA TERAPIA E DIÁLISE PODE SER NECESSÁRIA.
SISTEMA RESPIRATÓRIO- DISPNÉIA É FREQUENTEMENTE RELATADA. BRONCOESPASMO APÓS INFUSÃO DE GENCITABINA É INFREQUENTEMENTE RELATADO. GENCITABINA NÃO DEVE SER ADMINISTRADA A PACIENTES COM HIPERSENSIBILIDADE CONHECIDA À DROGA. PNEUMONITE INTERSTICIAL FOI RELATADA INFREQUENTEMENTE. EFEITOS PULMONARES, ALGUMAS VEZES GRAVES [TAIS COMO EDEMA PULMONAR, PNEUMONITE INTERSTICIAL OU SÍNDROME DA ANGÚSTIA RESPIRATÓRIA DO ADULTO (SARA)] FORAM RARAMENTE RELATADOS EM ASSOCIAÇÃO COM A GENCITABINA. A ETIOLOGIA DESTES EFEITOS É DESCONHECIDA. SE TAIS EFEITOS APARECEREM, DEVE-SE CONSIDERAR A DESCONTINUAÇÃO DA TERAPIA COM GENCITABINA. A ADOÇÃO IMEDIATA DE MEDIDAS DE SUPORTE PODE AJUDAR A MELHORAR A CONDIÇÃO DO PACIENTE.
PELE E ANEXOS- ERUPÇÃO CUTÂNEA É COMUMENTE OBSERVADA E FREQUENTEMENTE ESTÁ ASSOCIADA AO PRURIDO. A ERUPÇÃO É USUALMENTE LEVE. ALOPECIA (USUALMENTE PERDA MÍNIMA DE CABELO) É TAMBÉM COMUMENTE RELATADA. FORAM RELATADAS MUITO RARAMENTE REAÇÕES GRAVES NA PELE, TAIS COMO DESCAMAÇÃO E ERUPÇÕES CUTÂNEAS BOLHOSAS.
HIPERSENSIBILIDADE- REAÇÃO ANAFILACTÓIDE FOI RARAMENTE RELATADA.
SINTOMAS DE GRIPE- SINTOMATOLOGIA SEMELHANTE À DA GRIPE É MUITO COMUM. OS SINTOMAS MAIS COMUMENTE RELATADOS SÃO FEBRE, DOR DE CABEÇA, CALAFRIOS, MIALGIA, ASTENIA E ANOREXIA. TOSSE, RINITE, MALESTAR E SUDORESE TAMBÉM SÃO COMUMENTE RELATADOS. FEBRE E ASTENIA SÃO TAMBÉM FREQUENTEMENTE RELATADAS COMO SINTOMAS ISOLADOS.
SISTEMA CARDIOVASCULAR- EDEMA E EDEMA PERIFÉRICO FORAM COMUMENTE RELATADOS. POUCOS CASOS DE HIPOTENSÃO FORAM RELATADOS. INSUFICIÊNCIA CARDÍACA FOI MUITO RARAMENTE RELATADA. ARRITMIAS, PREDOMINANTEMENTE DE NATUREZA SUPRAVENTRICULAR, FORAM RELATADAS. SINAIS CLÍNICOS DE VASCULITE PERIFÉRICA E GANGRENA FORAM RELATADOS MUITO RARAMENTE.
LESÕES, INTOXICAÇÕES E COMPLICAÇÕES NOS PROCEDIMENTOS- FORAM RELATADAS REAÇÕES DEVIDO À READMINISTRAÇÃO DE RADIAÇÃO.
TOXICIDADE À RADIAÇÃO- VER INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS.

ADVERTÊNCIAS
O AUMENTO DO TEMPO DE INFUSÃO E O AUMENTO DA FREQUÊNCIA DAS DOSES MOSTRARAM AUMENTO DE TOXICIDADE. A GENCITABINA PODE SUPRIMIR A FUNÇÃO DA MEDULA ÓSSEA, MANIFESTADA POR LEUCOPENIA, TROMBOCITOPENIA E ANEMIA.
TESTES DE LABORATÓRIO- OS PACIENTES RECEBENDO GENCITABINA DEVEM SER MONITORADOS ANTES DE CADA DOSE QUANTO À CONTAGEM DE PLAQUETAS, LEUCÓCITOS E GRANULÓCITOS. DEVE-SE CONSIDERAR A SUSPENSÃO OU MODIFICAÇÃO DO TRATAMENTO QUANDO FOR DETECTADA DEPRESSÃO DA MEDULA ÓSSEA INDUZIDA PELA DROGA (VER POSOLOGIA). TESTES LABORATORIAIS DA FUNÇÃO HEPÁTICA E RENAL DEVEM SER REALIZADOS PERIODICAMENTE. A ADMINISTRAÇÃO DE GENCITABINA EM PACIENTES APRESENTANDO CONCOMITANTEMENTE METÁSTASE HEPÁTICA E HISTÓRICO MÉDICO DE HEPATITE, ALCOOLISMO OU CIRROSE HEPÁTICA PRÉ-EXISTENTES PODE EXACERBAR A INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA DE BASE.
CARCINOGÊNESE, MUTAGÊNESE E DANOS À FERTILIDADE- DANO CITOGENÉTICO FOI PRODUZIDO PELA GENCITABINA NUM ESTUDO IN VIVO. GENCITABINA INDUZIU UMA MUTAÇÃO PRECOCE IN VITRONUM ENSAIO DE LINFOMA DE CAMUNDONGO (L5178Y). A GENCITABINA CAUSA HIPOESPERMATOGÊNESE REVERSÍVEL DEPENDENDO DA DOSE E DA POSOLOGIA EM CAMUNDONGOS MACHOS. EMBORA ESTUDOS TENHAM MOSTRADO UM EFEITO DA GENCITABINA SOBRE A FERTILIDADE EM ANIMAIS MACHOS, NENHUM EFEITO FOI DEMONSTRADO SOBRE A FERTILIDADE EM ANIMAIS FÊMEAS. NÃO FORAM REALIZADOS ESTUDOS DE LONGA DURAÇÃO EM ANIMAIS PARA AVALIAR O POTENCIAL CARCINOGÊNICO DA GENCITABINA.
USO DURANTE A GRAVIDEZ E AMAMENTAÇÃO: GRAVIDEZ CATEGORIA D- O USO DA GENCITABINA DEVE SER EVITADO EM MULHERES GRÁVIDAS OU AMAMENTANDO, DEVIDO AO POTENCIAL DE DANOS AO FETO OU AO BEBÊ. A AVALIAÇÃO DE ESTUDOS EXPERIMENTAIS EM ANIMAIS DEMONSTROU TOXICIDADE REPRODUTIVA, POR EXEMPLO, DEFEITOS CONGÊNITOS OU OUTROS EFEITOS SOBRE O DESENVOLVIMENTO DO EMBRIÃO OU DO FETO, PERÍODO DE GESTAÇÃO OU DESENVOLVIMENTO PERI E PÓS-NATAL.
EFEITOS SOBRE A CAPACIDADE DE DIRIGIR E USAR MÁQUINAS- FOI RELATADO QUE A GENCITABINA CAUSA SONOLÊNCIA LEVE A MODERADA. OS PACIENTES DEVEM SER ALERTADOS PARA NÃO DIRIGIREM OU OPERAREM MÁQUINAS ATÉ QUE SE ESTABELEÇA QUE NÃO FICAM SONOLENTOS.
AJUSTE DE DOSE PARA GRUPOS DE RISCO
PACIENTES IDOSOS- NÃO HÁ EVIDÊNCIAS QUE SUGIRAM QUE UM AJUSTE DE DOSE DIFERENTE DAQUELE RECOMENDADO PARA TODOS OS PACIENTES SEJA NECESSÁRIO PARA PACIENTES IDOSOS, EMBORA O CLEARANCEE A MEIA-VIDA DA GENCITABINA SEJAM AFETADOS PELA IDADE.
INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA E RENAL- A GENCITABINA DEVE SER USADA COM CUIDADO EM PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA OU RENAL, POIS NÃO HÁ ESTUDOS EM PACIENTES NESSAS CONDIÇÕES. INSUFICIÊNCIA RENAL LEVE A MODERADA (TAXA DE FILTRAÇÃO GLOMERULAR DE 30 mL/min A 80 mL/min) NÃO TEM EFEITO CONSISTENTE E SIGNIFICANTE NA FARMACOCINÉTICA DA GENCITABINA.
USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
USO EM CRIANÇAS- A GENCITABINA FOI AVALIADA EM ALGUNS ESTUDOS DE FASES I E II EM CRIANÇAS COM VÁRIOS TIPOS DE TUMORES. ESTES ESTUDOS NÃO FORNECERAM DADOS SUFICIENTES PARA ESTABELECER A EFICÁCIA E SEGURANÇA DO USO DA GENCITABINA EM CRIANÇAS.
PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA RENAL E HEPÁTICA- A GENCITABINA DEVE SER USADA COM CUIDADO EM PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA RENAL OU HEPÁTICA, DEVIDO ÀS INFORMAÇÕES DOS ESTUDOS CLÍNICOS SEREM INSUFICIENTES PARA PERMITIR UMA RECOMENDAÇÃO CLARA DE DOSE PARA ESTA POPULAÇÃO.

Câncer de Pulmão de Células Não-Pequenas (CPCNP)- Dados de 2 estudos clínicos randomizados (657 pacientes) suportam o uso de cloridrato de gencitabina em combinação com a cisplatina para o tratamento de primeira linha de pacientes com CPCNPlocalmente avançado ou metastático.
Cloridrato de gencitabina mais cisplatina versuscisplatina: Este estudo foi conduzido na Europa, nos Estados Unidos e no Canadá em 522 pacientes com CPCNPEstágios IIIA e IIIB inoperáveis ou IV que não tinham recebido quimioterapia prévia. Cloridrato de gencitabina 1.000 mg/m2 foi administrado nos Dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 28 dias com cisplatina 100 mg/m2 administrada no Dia 1 de cada ciclo.
Cisplatina 100 mg/m2 como agente isolado foi administrada no Dia 1 a cada ciclo de 28 dias. O objetivo primário foi a sobrevida. Foi observado um desequilíbrio com relação a histologia em 48% dos pacientes no grupo de cisplatina e, em 37% dos pacientes no grupo de cloridrato de gencitabina mais cisplatina, a histologia era adenocarcinoma.
O tempo de sobrevida mediano no grupo de cloridrato de gencitabina mais cisplatina foi de 9,0 meses, comparado a 7,6 meses do grupo de cisplatina como agente isolado. O tempo mediano para a progressão da doença foi de 5,2 meses no grupo de cloridrato de gencitabina mais cisplatina comparado a 3,7 meses no grupo da cisplatina. A taxa de resposta objetiva no grupo de cloridrato de gencitabina mais cisplatina foi de 26%, comparada a 10% com cisplatina. Não foi observada nenhuma diferença entre os grupos de tratamento com relação à duração de resposta.
Qualidade de vida (QOL): QOL foi um objetivo secundário para ambos os estudos randomizados. No estudo de cloridrato de gencitabina mais cisplatina versuscisplatina, a QOL foi medida usando-se o FACT-L, que avalia o bem-estar físico, social, emocional e funcional e os sintomas de câncer de pulmão. No estudo de cloridrato de gencitabina mais cisplatina versus etoposídeo mais cisplatina, a QOL foi medida usando-se EORTC QLQ-C30 e LC13, que avaliaram o funcionamento físico e psicológico e os sintomas relacionados ao câncer de pulmão e ao seu tratamento. Nenhuma diferença significante na QOL foi observada em ambos os estudos entre o grupo de cloridrato de gencitabina mais cisplatina e o grupo comparador.
Câncer pancreático- Dados de 2 estudos clínicos avaliaram o uso de cloridrato de gencitabina em pacientes com câncer pancreático localmente avançado ou metastático. O primeiro estudo comparou cloridrato de gencitabina ao 5-Fluorouracil (5-FU) em pacientes que não receberam nenhuma quimioterapia prévia. O segundo estudou o uso de cloridrato de gencitabina em pacientes com câncer pancreático previamente tratados com 5-FU ou com um regime contendo 5-FU. Em ambos os estudos, o primeiro ciclo de cloridrato de gencitabina foi administrado intravenosamente na dose de 1.000 mg/m2 por 30 minutos uma vez por semana por até 7 semanas (ou até que a toxicidade tornasse necessária a suspensão da droga) seguida por uma semana de descanso do tratamento com cloridrato de gencitabina. Ciclos subsequentes consistiram de injeções semanais por 3 semanas consecutivas seguidas de uma semana de descanso a cada 4 semanas.
O parâmetro de eficácia primária nesses estudos foi o "benefício clínico", que é uma medida de melhora clínica baseada no consumo de analgésicos, intensidade de dor, condição clínica e alteração de peso. Definições para a melhora dessas variáveis foram formuladas prospectivamente durante o escopo dos 2 estudos. Um paciente foi considerado como clinicamente beneficiado se:
- o paciente apresentou redução na intensidade da dor (Cartão de avaliação de dor memorial) ou no consumo de analgésico ? 50% ou melhora da condição clínica (Escala de Karnofsky) de 20 pontos ou mais por um período de no mínimo 4 semanas consecutivas, sem apresentar piora assistida em qualquer dos outros parâmetros. A piora assistida foi definida como 4 semanas consecutivas com qualquer aumento na intensidade da dor ou no consumo de analgésicos ou uma diminuição de 20 pontos na condição clínica ocorrida durante as 12 primeiras semanas de tratamento, ou;
- o paciente ficou estável em todos os parâmetros não mencionados e apresentou ganho de peso característico assistido (aumento ? 7% mantido por ? 4 semanas) não devido ao acúmulo de fluido.
O primeiro foi um estudo comparativo multicêntrico (17 centros nos EUA e Canadá), prospectivo, simples-cego, dois braços, randomizados para cloridrato de gencitabina ou 5-FU em pacientes com câncer pancreático localmente avançado ou metastático que receberam tratamento prévio com quimioterapia. A 5-FU foi administrada intravenosamente na dose semanal de 600 mg/m2 por 30 minutos. Pacientes tratados com cloridrato de gencitabina tiveram aumentos estatisticamente significativos de benefício clínico, sobrevida e período de progressão da doença comparado ao 5-FU. Não foram observadas respostas objetivas tumorais não confirmadas com ambos tratamentos.
O benefício clínico foi atingido por 14 pacientes tratados com cloridrato de gencitabina e por 3 pacientes tratados com 5-FU. Um paciente do grupo de cloridrato de gencitabina apresentou melhora em todos os 3 parâmetros primários (intensidade da dor, consumo de analgésicos e condição clínica). Onze pacientes do grupo de cloridrato de gencitabina e 2 pacientes do grupo do 5-FU apresentaram melhora no consumo de analgésicos e/ou na intensidade da dor, com condição clínica estável. Dois pacientes do grupo de cloridrato de gencitabina apresentaram melhora no consumo de analgésicos ou intensidade da dor, com melhora da condição clínica. Um paciente do braço do 5-FU ficou estável com relação à intensidade da dor e consumo de analgésicos com melhora da condição clínica. Nenhum paciente atingiu o benefício clínico baseado no ganho de peso em ambos os tratamentos.
Outro estudo aberto, multicêntrico (17 centros nos EUA e Canadá) utilizou cloridrato de gencitabina em 63 pacientes com câncer pancreático avançado tratado previamente com 5-FU ou com um regime contendo 5-FU. Este estudo mostrou taxa de benefício clínico de 27% e sobrevida mediana de 3,9 meses.
Câncer de bexiga- Estudos clínicos comprovam a eficácia de cloridrato de gencitabina neste tipo de tumor.
Cloridrato de gencitabina em monoterapia - A gencitabina foi estudada como droga isolada para o tratamento do câncer de bexiga. A atividade da droga foi testada em um estudo de Fase 1 e em outros três estudos de Fase 2 em câncer de bexiga avançado ou metastático. Assim, os estudos realizados demonstraram que os índices de resposta com gencitabina isolada variaram entre 24% a 28%. Além disso, foram observados índices de resposta de 23% a 27% com gencitabina isolada em pacientes previamente tratados com quimioterapia para doença metastática.
Cloridrato de gencitabina em associação a outro quimioterápico - cloridrato de gencitabina também foi combinado a outras drogas. Graças a seu mecanismo de ação, a gencitabina tem o potencial de ser sinérgica com a cisplatina. Estudos realizados in vivoe in vitrodemonstraram esse sinergismo.
Foram realizados estudos de gencitabina combinada com cisplatina para câncer de bexiga, usando o esquema posológico de três semanas, com índice de resposta total de 41%. Os três estudos de Fase II combinando gencitabina e cisplatina mostraram índices significativos de resposta completa de 11,8%, 23,5% e 27,7% que, supostamente aumentaria o número de pacientes livres da doença e o total de sobreviventes. Esses resultados compararam-se favoravelmente aos índices de resposta de 10% a 20% observados com outros regimes com cisplatina.
Câncer de mama- cloridrato de gencitabina foi estudado como agente isolado ou combinado a outros agentes quimioterápicos para o tratamento do câncer de mama avançado ou metastático. Como agente isolado, foram observadas taxas de resposta de 14 a 42% em pacientes previamente tratados ou não. Quando combinado a outros agentes com atividade comprovada no câncer de mama, foram observadas taxas de resposta de 22 a 92%. A atividade da gencitabina foi validada através de estudos clínicos randomizados, comprovando que gencitabina combinada aos taxanes é mais eficaz que os taxanes isolados. Esta eficácia se traduziu em melhor índice de resposta tumoral e duração de resposta.
Outros estudos clínicos- Foi observada toxicidade aumentada quando cloridrato de gencitabina foi administrado mais frequentemente que uma vez por semana ou com infusões mais longas que 60 minutos. Os resultados de um estudo de Fase I com cloridrato de gencitabina para avaliar a máxima dose tolerada (MDT) diariamente x 5 esquemas mostraram que os pacientes desenvolveram hipotensão significante e sintomas graves semelhantes aos da gripe, que foram intoleráveis em doses acima de 10 mg/m2. A incidência e a gravidade desses eventos estavam relacionados à dose. Outros estudos de Fase I usando o esquema de duas vezes por semana atingiram MDT de apenas 65 mg/m2 (30 minutos de infusão) e 150 mg/m2 (bolus em 5 minutos). As toxicidades dose-limitantes foram trombocitopenia e sintomas semelhantes aos da gripe, particularmente astenia. Em um estudo de Fase I para avaliar o tempo máximo tolerado de infusão, foi verificada toxicidade clinicamente significante, definida como mielossupressão, com doses semanais de 300 mg/m2 ou com tempo de infusão de até ou acima de 270 minutos. A meia-vida da gencitabina é influenciada pela duração da infusão e a toxicidade parece estar aumentada se cloridrato de gencitabina for administrado mais frequentemente que uma vez por semana ou com infusões em tempo maior que 60 minutos.

RADIOTERAPIA
USO CONCOMITANTE (USO SIMULTÂNEO OU EM CICLO ? 7 DIAS)- A TOXICIDADE ASSOCIADA A ESTA TERAPIA MULTIMODAL DEPENDE DE MUITOS FATORES DIFERENTES, INCLUINDO A DOSE E A FREQUÊNCIA DA ADMINISTRAÇÃO DE GENCITABINA, A DOSE DA RADIAÇÃO E SUA TÉCNICA DE PLANEJAMENTO, O TECIDO E O VOLUME ALVO. OS ESTUDOS PRÉ-CLÍNICOS E CLÍNICOS DEMONSTRARAM QUE A GENCITABINA TEM ATIVIDADE RADIOSENSITIVA. EM UM ESTUDO NO QUAL FOI ADMINISTRADA CONCOMITANTEMENTE GENCITABINA (NA DOSE DE 1000 mg/m2) E RADIAÇÃO TORÁCICA EM DOSES TERAPÊUTICAS (POR ATÉ 6 SEMANAS CONSECUTIVAS EM PACIENTES COM CÂNCER PULMONAR DE CÉLULAS NÃO PEQUENAS - CPCNP), FOI OBSERVADA TOXICIDADE SIGNIFICATIVA, NA FORMA DE MUCOSITE GRAVE E POTENCIALMENTE FATAL, ESPECIALMENTE ESOFAGITES E PNEUMONITES, PARTICULARMENTE EM PACIENTES RECEBENDO ALTAS DOSES DE RADIOTERAPIA (QUANTIDADE MÉDIA DE 4,795 cm3). ESTUDOS POSTERIORES SUGEREM QUE É POSSÍVEL ADMINISTRAR GENCITABINA EM DOSES MENORES, CONCOMITANTEMENTE COM A RADIOTERAPIA, COM TOXICIDADE PREVISÍVEL (EX.: ESTUDO DE FASE II EM CÂNCER DE PULMÃO DE CÉLULAS NÃO PEQUENAS). DURANTE 6 SEMANAS FOI ADMINISTRADA RADIOTERAPIA TORÁCICA (DOSE DE 66 Gy), GENCITABINA (4 DOSES DE 600 mg/m2) E CISPLATINA (2 DOSES DE 80 mg/m2). VÁRIOS ESTUDOS DE FASES I E II DEMONSTRARAM QUE O USO ISOLADO DA GENCITABINA NA DOSE DE 300 mg/m2/SEMANA É POSSÍVEL DE SER REALIZADA COM A RADIOTERAPIA PARA CPCNP E PARA CÂNCER PANCREÁTICO. AINDA NÃO FOI DEFINIDO O REGIME ÓTIMO PARA A ADMINISTRAÇÃO SEGURA DA GENCITABINA COM DOSES TERAPÊUTICAS DE RADIOTERAPIA.
USO ISOLADO (ADMINISTRAÇÃO EM CICLOS >7 DIAS)- A ANÁLISE DOS DADOS NÃO INDICA AUMENTO DA TOXICIDADE QUANDO A GENCITABINA É ADMINISTRADA MAIS DE 7 DIAS ANTES OU DEPOIS DA RADIAÇÃO. OS DADOS SUGEREM QUE A TERAPIA COM GENCITABINA PODE SER INICIADA APÓS O TÉRMINO DOS EFEITOS AGUDOS DA RADIOTERAPIA OU PELO MENOS APÓS UMA SEMANA DO TÉRMINO DA RADIAÇÃO. FORAM RELATADAS LESÕES DEVIDO À RADIAÇÃO SOBRE OS TECIDOS-ALVO (EX.: ESOFAGITE, COLITE E PNEUMONITE) EM ASSOCIAÇÃO COM O USO ISOLADO OU COMBINADO DA GENCITABINA.

Cloridrato de gencitabina deve ser armazenado em temperatura ambiente (15 a 30°C).
NÃO REFRIGERAR.

Não há antídoto para superdose de gencitabina. Doses únicas de 5,7 g/m2 foram administradas por infusão IV durante 30 minutos a cada 2 semanas com toxicidade clinicamente aceitável. No caso de suspeita de superdose, o paciente deve ser monitorado em relação à contagem adequada de células sanguíneas e deve receber terapia de suporte, se necessário.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
USO RESTRITO EM HOSPITAIS.
Registro MS - 1.0043.1007