DACOGEN

Princípio ativo: Decitabina,
Ação Terapêutica: Outros citostáticos

Cada frasco-ampola de pó liofilizado contém 50 mg de decitabina. Excipientes: fosfato de potássio monobásico, hidróxido de sódio. Após reconstituição asséptica com 10 mL de água estéril para injeção, cada mL do concentrado da solução contém 5 mg de decitabina.

Pó liofilizado para solução injetável intravenosa em frasco-ampola de uso único. Embalagem com 1 frasco-ampola.
USO INTRAVENOSO
USO ADULTO

DACOGEN™ é indicado para o tratamento de pacientes com síndromes mielodisplásicas (SMD), tratados e não tratados previamente, SMD de novoe secundárias de todos os subtipos da classificação FAB (Franco-Americano-Britânica) e grupos Intermediário-1, Intermediário-2 e de Alto Risco do Sistema de Escore Prognóstico Internacional (IPSS).

Devem ser adotados os procedimentos-padrões de manuseio de agentes antineoplásicos, bem como o uso de luvas protetoras para evitar o contato da solução com a pele.
DACOGEN™deve ser reconstituído assepticamente com 10 mL de água estéril para injeção. Após a reconstituição, cada mL contém aproximadamente 5,0 mg de decitabina em pH entre 6,7 e 7,3.
Imediatamente após a reconstituição, a solução deve ser diluída com solução de cloreto de sódio a 0,9% injetável, solução de glicose a 5% injetável ou solução de Ringer Lactato injetável, até uma concentração final do fármaco de 0,1 a 1,0 mg/mL.
Quando não usada dentro de 15 minutos após a reconstituição, a solução deve ser preparada usando fluidos de infusão frios (2°C a 8°C) e guardada entre 2°C e 8°C por no máximo 7 horas até a administração.
Qualquer produto não utilizado ou resíduo deve ser eliminado de acordo com os requerimentos locais.
DACOGEN™não é um medicamento vesicante ou irritante. Se ocorrer extravasamento de DACOGEN™, os protocolos da Instituição para o manejo de drogas de administração intravenosa devem ser seguidos
Incompatibilidades
Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos. DACOGEN™não deve ser infundido com outros medicamentos através do mesmo acesso intravenoso.
POSOLOGIA
DACOGEN™deve ser administrado sob a supervisão de médicos com experiência no tratamento das síndromes mielodisplásicas (SMD).
DACOGEN™ é administrado por infusão intravenosa. Não é necessário cateter venoso central. DACOGEN™deve ser reconstituído com 10 mL de água estéril para injeção. A solução reconstituída é diluída ainda mais numa solução de Cloreto de Sódio 0,9%, de Glicose 5% ou Ringer Lactato.
Pré-medicação para a prevenção de náuseas e vômitos não é recomendada rotineiramente, mas pode ser administrada se necessário.
Esquema posológico de 3 dias
Recomenda-se que os pacientes sejam tratados por no mínimo 4 ciclos. Entretanto, a resposta completa ou parcial pode levar mais do que 4 ciclos. No estudo de Fase III, o tempo mediano para a resposta (resposta parcial ou completa), de acordo com os critérios do International Working Group(IWG 2000) que inclui independência transfusional, foi de três ciclos de tratamento. Uma vez obtida a resposta completa, devem ser administrados no mínimo 2 ciclos adicionais. Existe experiência clínica limitada com mais de 8 ciclos de tratamento usando este regime de 3 dias.
Em um único ciclo de tratamento, DACOGEN™deve ser administrado numa dose fixa de 15 mg/m2 de superfície corpórea, durante um período de 3 horas, a cada oito horas, durante 3 dias consecutivos (ou seja, um total de 9 doses por ciclo). Este ciclo é repetido aproximadamente a cada 6 semanas, dependendo da resposta clínica do paciente e da toxicidade observada. A dose total diária não deve ultrapassar 45 mg/m2 e a dose total por ciclo de tratamento não pode ultrapassar 135 g/m2. Se uma dose é omitida, o tratamento deve ser retomado o mais rapidamente possível.
Se após 4 ciclos os valores hematológicos do paciente (por exemplo, contagem de plaquetas ou contagem absoluta de neutrófilos) não retornarem aos valores pré-tratamento ou se ocorrer progressão da doença (contagens crescentes de blastos periféricos ou medulares), o paciente pode ser considerado um não-respondedor e opções terapêuticas alternativas ao DACOGEN™devem ser consideradas.
• Modificação da dose
Se a recuperação hematológica ultrapassar 6 semanas, o próximo ciclo de tratamento de DACOGEN™deve ser retardado por até 2 semanas e a dose deve ser reduzida como segue:
- Se o período de recuperação hematológica for inferior a 8 semanas, então a dose de DACOGEN™deve ser reduzida para 11 mg/m2 a cada 8 horas por 3 dias consecutivos (ou seja, 33 mg/m2/dia durante 3 dias) no próximo ciclo.
- Se o período de recuperação hematológica ultrapassar 8 semanas, os pacientes devem ser avaliados com relação à progressão da doença. Na ausência de progressão da doença (ou seja, com uma avaliação de remissão completa [RC], remissão parcial [RP], melhora hematológica [MH] ou doença estável [DE] em resposta ao tratamento com DACOGEN™), a dose de DACOGEN™deve ser reduzida para 11 mg/m2 a cada 8 horas por 3 dias consecutivos (ou seja, 33 mg/m2/dia por 3 dias) no próximo ciclo.
• Se ocorrerem as seguintes anormalidades bioquímicas, o próximo ciclo de DACOGEN™NÃOdeve ser aplicado até que os níveis retornem à faixa normal ou à linha de base:
- Creatinina sérica maior ou igual a 2 mg/dL. Transaminase glutâmico-pirúvica sérica (SGPT) ou alanina aminotransferase (ALT) ou bilirrubina total maior ou igual a 2 vezes o limite superior da normalidade.
Esquema de Dose Modificada de 5 dias para paciente ambulatorial
A decitabina pode ser administrada em uma posologia de 20 mg/m2 com infusão IV de 1 hora, diariamente por 5 dias consecutivos. A quantidade total por curso é de 100 mg/m2. Não haverá escalonamento de dose para a decitabina. Os ciclos serão administrados a cada 4 semanas.
A dose total diária não deverá exceder 20 mg/m2 e a dose total por ciclo de tratamento não deve exceder 100 mg/m2. Em alguns casos, a resposta à decitabina é somente observada após múltiplos cursos de tratamento. Portanto, para maximizar a possibilidade de resposta ao tratamento, recomenda-se que os pacientes sejam tratados por um mínimo de 4 ciclos. Entretanto, a resposta completa ou parcial pode levar mais de 4 ciclos. O tratamento pode ser continuado enquanto o paciente se beneficiar, isto é, na ausência evidente de progressão da doença ou de toxicidade intolerável.
Antes de cada dose de decitabina, o paciente poderá ser avaliado em relação a possíveis toxicidades que possam ter ocorrido após as doses anteriores e que são pelo menos possivelmente relacionadas, na opinião do médico. Todas as toxicidades estabelecidas previamente ou novas toxicidades observadas a qualquer momento podem ser gerenciadas conforme se segue:
A dose de decitabina pode ser atrasada se qualquer uma das seguintes toxicidades estiverem presentes; o tratamento com a decitabina não deve ser reiniciado até que a toxicidade tenha melhorado ou resolvido:
• Complicação associada à mielossupressão grave (infecções que não são resolvidas com terapia anti-infecciosa adequada, sangramento não resolvido com tratamento adequado);
• Creatinina sérica >1,5 X o limite superior da normalidade;
• Aspartato transaminase >2,5 X e bilirrubina total >1,5 X o limite superior da normalidade;
• Toxicidade não-mielossupressiva de Graus 3-4.
A dose será descontinuada se a recuperação hematológica de um ciclo de tratamento anterior com a decitabina, com citopenia(s) persistente(s) sendo considerada(s) relacionada(s) à adminstração da droga, necessitar mais de 8 semanas. O paciente deve ser avaliado quanto a progressão da doença (por aspirados de medula óssea) dentro de 7 dias após o término das 8 semanas. Entretanto, para os pacientes que receberam tratamento por pelo menos 6 ciclos e que continuaram a obter benefícios da terapia, um atraso prolongado além de 8 semanas poder ser permitido, na ausência de progressão da doença, a critério do médico.

DACOGEN™ é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida à decitabina ou a qualquer componente da fórmula, em mulheres grávidas e durante a amamentação.

As reações adversas mais importantes e frequentes são mielossupressão e aquelas que ocorrem em consequência da mielossupressão.
Dados de ensaios clínicos
A segurança da decitabina foi avaliada seguindo uma dose intravenosa de 15 mg/m2 de superfície corpórea por um período de 3 horas com intervalos de 8 horas por 3 dias consecutivos (um total de 9 doses por ciclo de 6 semanas) em 170 pacientes com síndrome mielodisplásica que participaram de um ensaio clínico de Fase III, randomizado, aberto, D0007.

Outras reações adversas que ocorreram em pacientes tratados com decitabina em todos os ensaios clínicos para síndrome mielodisplásica e malignidades hematológicas e não hematológicas são relacionadas abaixo na Tabela 5.

A segurança da decitabina foi avaliada seguindo uma dose intravenosa de 20 mg/m2 de superfície corpórea por um período de 1 hora, uma vez ao dia, por 5 dias consecutivos (primeiros 5 dias de cada ciclo de 4 semanas) em 99 pacientes com síndrome mielodisplásica em estágio avançado que participaram de um ensaio clínico de Fase II, de braço único, aberto, DACO-020. O número mediano de ciclos administrados neste estudo foi 5, variando de 1 a 27 ciclos. Em geral, este regime posológico teve um perfil de segurança similar quando comparado ao regime posológico de 3 dias (veja a Tabela 2). Com o regime posológico de 5 dias, um número inferior de neutropenia, neutropenia febril, trombocitopenia e anemia foram relatados como eventos adversos emergentes do tratamento. A incidência de infecções foi levemente menor. Houve também uma menor incidência de eventos adversos gastrintestinais.
As reações adversas relatadas neste estudo por ? 5% dos pacientes tratados com DACOGEN™, estão indicadas na Tabela 6.

Atenção: Este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer.Neste caso, informe seu médico.

A mielossupressão e suas complicações, que ocorrem em pacientes com SMD, podem ser exacerbadas pelo tratamento com DACOGEN™. A mielossupressão causada pelo DACOGEN™é reversível. Hemograma completo e contagem de plaquetas devem ser realizados regularmente, quando indicados clinicamente e antes de cada ciclo de tratamento. Na presença de mielossupressão ou de suas complicações, o tratamento com DACOGEN™pode ser interrompido ou a dose reduzida como recomendado na posologia.
O uso de DACOGEN™ em pacientes com insuficiência renal ou hepática não foi estabelecido. Deve-se ter cuidado ao administrar DACOGEN™a pacientes com insuficiência renal ou hepática e os pacientes devem ser monitorados de perto com relação a sinais de toxicidade.
DACOGEN™ e Vacinação
Qualquer agente terapêutico mielossupressor anticâncer pode impactar na resposta da vacinação.
Os efeitos da decitabina na metilação do DNA permanece por pelo menos 2 semanas após a dose. Como o existe risco da interação durante este período, a aplicação de vacinas bacterianas atenuadas deve ocorrer após 2 semanas ou mais a fim de minimizar tal risco.
Gravidez (Categoria: D) e lactação
Dados da Literatura em animais indicam que a decitabina apresenta efeitos adversos em todos aspectos do ciclo reprodutivo, incluindo fertilidade, desenvolvimento embrio-fetal e desenvolvimento pós-natal.
Gravidez
Mulheres com potencial de engravidar devem ser aconselhadas a fazer uso de medidas contraceptivas e evitar a gestação enquanto estiverem sendo tratadas com DACOGEN™. A decitabina é teratogênica em camundongos e ratos.
Não existem estudos adequados e controlados sobre o uso de DACOGEN™em mulheres grávidas. DACOGEN™ é contraindicado durante a gravidez. Se uma mulher engravidar enquanto estiver recebendo DACOGEN™, o tratamento deve ser descontinuado imediatamente e a paciente deve ser avisada sobre o potencial dano ao feto.
Lactação
Não é conhecido se a decitabina ou seus metabólitos são excretados no leite materno. DACOGEN™é contraindicado durante a lactação. Portanto, se o tratamento com DACOGEN™for necessário, a amamentação deve ser descontinuada.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Uso em homens
Os homens devem ser aconselhados a não conceber enquanto estiverem recebendo DACOGEN™. A decitabina altera a fertilidade masculina e é mutagênica. Por isto, homens tratados com DACOGEN™são aconselhados a não conceber durante os tratamentos. Por causa da possibilidade de infertilidade como consequência do tratamento com DACOGEN™, os homens devem procurar se aconselhar sobre conservação de esperma antes de qualquer tratamento.
Efeitos na capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas
Não foram realizados estudos sobre os efeitos do DACOGEN™na capacidade de dirigir ou usar máquinas. Se o paciente apresentar astenia, fadiga, tontura ou anemia, deve ter cuidado ao dirigir veículos ou operar máquinas.
USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Pacientes idosos:donúmero total de pacientes tratados com DACOGEN™em um estudo de fase III, 61 dos 83 pacientes tinham idade igual ou superior a 65 anos, e 21 dos 83 pacientes eram maiores de 75 anos. Nenhuma diferença global, em segurança ou eficácia, foi observada entre estes pacientes e pacientes mais jovens. Outros relatos de estudos clínicos também não identificaram diferenças de resposta entre pacientes mais idosos e mais jovens, mas uma maior sensibilidade em alguns indivíduos mais idosos não pode ser descartada.
Pacientes pediátricos:A segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
Insuficiência hepática:A necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática não foi avaliada.
Insuficiência renal: A necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal não foi avaliada.

- Estudo de Fase II (DACO-020): Esquema posológico de 5 dias
Um estudo multicêntrico, aberto, de braço único (DACO-020) foi conduzido para avaliar a eficácia de DACOGEN™em pacientes com SMD com qualquer subtipo FAB. Neste estudo, 99 pacientes com escore prognóstico IPSS Intermediário-1, intermediário-2 ou de alto risco receberam DACOGEN no regime de 5 dias, na dose de 20 mg/m2 diariamente por infusão intravenosa de 1 hora nos Dias 1 a 5, a cada 4 semanas (1 ciclo). Os resultados foram consistentes com os resultados do estudo de Fase 3 e resumidos na Tabela 2.

- Estudo de Fase III (D-0007): Esquema posológico de 3 dias
Um estudo multicêntrico, aberto, randomizado, controlado (D-0007) avaliou DACOGEN™ em 170 indivíduos com SMD atendendo os critérios de classificação FAB e IPSS de alto risco, Intermediário-2 e Intermediário-1. DACOGEN™ foi administrado no esquema de 3 dias, na dose de 15 mg/m2, por infusão intravenosa contínua durante 3 horas, repetida a cada 8 horas por 3 dias consecutivos, a cada ciclo de 6 semanas.
No estudo clínico de Fase III, remissões completas (RC) e parciais (RP) foram observadas em todos os subgrupos do Sistema de Escore de Prognóstico Internacional (IPSS). Entretanto, um efeito superior foi ainda mais evidente nos subgrupos de pacientes classificados como Intermediário-2 (Int-2) e Alto Risco, veja Tabela 3.

Efeitos de medicamentos co-administrados sobre a decitabina
Deslocamento da decitabina de sua ligação a proteínas plasmáticas por medicamentos co-administrados é improvável, tendo em vista ser mínima a ligação da decitabina às proteínas plasmáticas ( < 1%).
Existe o potencial para uma interação farmacocinética droga-droga com outros agentes, como a citarabina, que também são ativados por fosforilação sequencial (via atividade de fosfoquinase intracelular) e/ou metabolizados por enzimas envolvidas na inativação da decitabina (por exemplo: citidina desaminase).
Dados in vitroindicam que a decitabina é um substrato P-glicoproteína (P-gp) fraco e, portanto, não propensa a interagir com inibidores de P-gp.
Efeitos da decitabina sobre medicamentos co-administrados
Tendo em vista a sua baixa ligação a proteínas plasmáticas in vitro( < 1%), é improvável que a decitabina desloque medicamentos co-administrados de suas ligações a proteínas plasmáticas.
A decitabina é um inibidor fraco das principais enzimas do citocromo P450 humano (CYP): os valores de CI₅₀in vitropara a inibição da CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4 estavam acima de 5700 ng/mL. Em cada caso, estes valores de CI50 são muito maiores do que as concentrações plasmáticas máximas da decitabina alcançadas em pacientes tratados de acordo com a posologia (valores de C_máxplasmáticos < 100 ng/mL).
Do mesmo modo, a decitabina não induz as principais CYPs (CYP1A2, 2B6, 2C9 e 3A4/5) in vitro,em concentrações de decitabina de até 2280 ng/mL, ou seja, uma concentração que é substancialmente maior do que os valores de C_máxplasmáticos na dose clínica proposta.
A decitabina, em concentrações de até 2280 ng/mL, também se mostrou um inibidor fraco do transporte mediado por P-gp in vitroe, portanto, não se supõe que afete o transporte mediado por P-gp de medicamentos co-administrados.

Conservar os frascos-ampola sob refrigeração (2°C a 8°C).
Após reconstituição:quando não usada dentro de 15 minutos após a reconstituição, a solução deve ser preparada usando fluidos de infusão frios (2°C a 8°C) e guardada entre 2°C e 8°C por no máximo 7 horas até a administração.

Não há experiência direta de superdose humana e nenhum antídoto específico. Entretanto, dados de estudos clínicos iniciais e publicados na Literatura com doses maiores do que as atuais doses terapêuticas relataram aumento da mielossupressão, incluindo neutropenia e trombocitopenia prolongadas. A toxicidade provavelmente irá se manifestar como exacerbações de reações adversas, principalmente mielossupressão. O tratamento da superdose deve ser de suporte.

MS - 1.1236.3390
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
USO RESTRITO A HOSPITAIS