PERJETA

Ação Terapêutica: Outros citostáticos

Princípio ativo:Cada frasco-ampola de uso único com 14 mL contém 420 mg de pertuzumabe. Excipientes: ácido acético, histidina, polissorbato 20, sacarose e água para injetáveis.

Solução para diluição para infusão.
Embalagem com 1 frasco-ampola de uso único com 14 mL (420 mg/14 mL).
VIA INTRAVENOSA
USO ADULTO

Perjetaestá indicado, em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) e docetaxel, para pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático ou localmente recorrente não ressecável, que não tenham recebido tratamento prévio com medicamentos anti-HER2 ou quimioterapia para doença metastática.

Perjetaé de uso único exclusivamente e deve ser administrado por infusão via intravenosa.
Pacientes que estejam recebendo Perjetadevem apresentar statustumoral positivo para HER2, definido como um escore de 3+ por IHQ ou uma razão ? 2,0 por ISH, avaliado por um teste validado.
Para garantir resultados precisos e reproduzíveis, os testes devem ser realizados em um laboratório especializado, que possa assegurar a validação dos procedimentos laboratoriais.
Para as instruções completas sobre desempenho e interpretação dos ensaios, consulte as bulas dos ensaios validados para o teste HER2.
A substituição por qualquer outro medicamento biológico exige o consentimento do médico prescritor.
Para prevenir erros na administração da medicação, é importante verificar os rótulos dos frascos para certificar que o medicamento que está sendo preparado e administrado é o Perjeta.
O tratamento com Perjetasó deverá ser administrado sob a supervisão de um profissional de saúde com experiência no tratamento de pacientes com câncer.
Perjeta deve ser diluído por um profissional de saúde e administrado por infusão via intravenosa. Não deve ser aplicado em injeção intravenosa direta ou em bolus.
Instruções para diluição
Perjeta não contém conservante antimicrobiano. Portanto, deve-se tomar cuidado para garantir a esterilidade da solução preparada para infusão e ser manipulado por um profissional da saúde.
Perjetadeve ser preparado por um profissional da saúde usando técnica asséptica.
Todo o concentrado líquido do frasco de Perjetadeve ser misturado e diluído em 250 mL de cloreto de sódio 0,9% em bolsas para infusão de PVC ou de poliolefina não PVC.
Depois da diluição, um mL da solução deverá conter aproximadamente 3,36 mg de pertuzumabe (840 mg/250 mL) para a dose inicial e 1,68 mg de pertuzumabe (420 mg/250 mL) para a dose subsequente. A concentração da solução final de Perjetadeve ser mantida em aproximadamente 3,36 mg/mL (840 mg/250 mL) para a dose inicial e 1,68 mg/mL (420 mg/250 mL) para a dose subsequente.
Não se deve usar solução de dextrose (5%) (vide "8. POSOLOGIA E MODO DE USAR - Incompatibilidades").
A bolsa deve ser invertida suavemente para misturar a solução a fim de evitar formação de espuma.
Produtos parenterais devem ser visualmente inspecionados para que sejam detectadas a presença de partículas e alterações de cor antes da aplicação. Depois de preparar a infusão, ela deve ser administrada imediatamente (vide "7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO").
Incompatibilidades
Não foram observadas incompatibilidades entre Perjetae bolsas de polivinilcloreto (PVC), polietileno ou de poliolefina não PVC.
A solução de dextrose (5%) não deve ser usada para diluir Perjetapela instabilidade química e física deste tipo de solução. Formulações diluídas de pertuzumabe em bolsas de dextrose 5% IV não mantiveram pH estável após armazenamento em temperatura ambiente (27-33°C) durante 24 horas, seguido por 24 horas em temperatura sob refrigeração (entre 2 e 8°C).
Perjetanão deve ser misturado ou diluído com outras drogas.
Posologia
Dose de Perjetaem combinação com Herceptin®(trastuzumabe) e docetaxel
A dose inicial recomendada de Perjeta é de 840 mg administrada em infusão intravenosa durante 60 minutos seguida, a cada 3 semanas a partir de então, por uma dose de 420 mg administrada em um período de 30 a 60 minutos.
Quando administrado com Perjeta, a recomendação para Herceptin® (trastuzumabe) é seguir um esquema a cada 3 semanas, administrado em infusão IV, com dose inicial de 8 mg/kg seguida, a cada 3 semanas a partir de então, por uma dose de 6 mg/kg.
Quando administrado com Perjeta, a dose inicial de docetaxel recomendada é de 75 mg/m2 administrada a cada 3 semanas. A dose pode ser escalonada até 100 mg/m2 se a dose inicial for bem tolerada.
Os medicamentos devem ser administrados sequencialmente. Perjetae Herceptin® (trastuzumabe) podem ser administrados em qualquer ordem. Quando o paciente estiver recebendo docetaxel, o docetaxel deverá ser administrado depois de Perjeta e Herceptin® (trastuzumabe). Um período de observação de 30 a 60 minutos é recomendável após cada infusão de Perjeta e antes do início de qualquer infusão subsequente de Herceptin® (trastuzumabe) ou docetaxel (vide "5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES").
Doses atrasadas ou perdidas
Se o tempo decorrido entre duas infusões sequenciais for menor que 6 semanas, a dose de 420 mg de Perjetadeve ser administrada assim que possível. Não espere até a próxima dose planejada. Se o intervalo entre duas infusões sequenciais for de 6 semanas ou mais, a dose inicial de 840 mg de Perjeta deve ser reaplicada por infusão intravenosa durante 60 minutos seguida, a cada 3 semanas a partir de então, por uma dose de 420 mg administrada em um período de 30 a 60 minutos.
Duração de tratamento
Recomenda-se que os pacientes sejam tratados com Perjetaaté a progressão da doença ou toxicidade não manejável.
Modificações de dose
Reações relacionadas à infusão:
A velocidade de infusão de Perjetapode ser diminuída ou interrompida se o paciente desenvolver uma reação relacionada à infusão. A infusão deve ser descontinuada imediatamente se o paciente apresentar uma reação de hipersensibilidade grave (vide "5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES").
Disfunção ventricular esquerda:
Suspenda a administração de Perjetae Herceptin® (trastuzumabe) durante pelo menos 3 semanas se ocorrer:
- redução na FEVE para um valor inferior a 40%
- FEVE entre 40% e 45% associada com uma redução ? 10 pontos percentuais abaixo do valor pré-tratamento Perjetae Herceptin® (trastuzumabe) podem ser reiniciados se a FEVE tiver sido recuperada para >45%, ou 40% a 45%, juntamente com queda < 10 pontos percentuais em relação ao valor (basal) pré-tratamento.
Se, depois de uma avaliação repetida dentro de aproximadamente 3 semanas, a FEVE não tiver aumentado ou tiver diminuído ainda mais, é importante avaliar seriamente a descontinuação de Perjetae Herceptin® (trastuzumabe), a menos que se considere que os benefícios para aquele determinado paciente compensem os riscos (vide "5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES").
Perjetadeve ser descontinuado se o tratamento com Herceptin® (trastuzumabe) for descontinuado.
Se docetaxel for descontinuado, o tratamento com Perjetae Herceptin® (trastuzumabe) pode continuar até a progressão da doença ou toxicidade não manejável.
Reduções de dose não são recomendadas para Perjeta.
Para Herceptin® (trastuzumabe), reduções de dose não são recomendadas: vide bula de Herceptin® (trastuzumabe) para mais informações.
Para modificações de dose de docetaxel, vide bula de docetaxel para mais informações.
Instruções especiais de dosagem
Crianças:a segurança e a eficácia de Perjeta em crianças e adolescentes menores de 18 anos de idade não foram estabelecidas.
Insuficiência renal:não há necessidade de ajustes de dose de Perjeta em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. Não é possível fazer qualquer recomendação de dose para pacientes com insuficiência renal grave devido aos dados farmacocinéticos limitados disponíveis (vide "3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Insuficiência renal").
Insuficiência hepática:a segurança e a eficácia de Perjetanão foram estudadas em pacientes com insuficiência hepática.
Idosos:estão disponíveis dados limitados sobre a segurança e eficácia de Perjetaem pacientes adultos ? 65 anos de idade. Não foram observadas diferenças aparentes na segurança e eficácia de Perjetaem pacientes adultos ? 65 anos e < 65 anos de idade.Não é necessário ajuste de dose na população idosa ? 65 anos de idade.
Dados muito limitados estão disponíveis em pacientes adultos >75 anos de idade.

Perjetaé contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao pertuzumabe ou a qualquer outro excipiente da fórmula.

Experiência em estudos clínicos
A segurança de Perjetafoi avaliada em mais de 1.400 pacientes tanto no estudo pivotal CLEOPATRA como em estudos fases I e II que incluíram pacientes com diversas doenças malignas e tratados predominantemente com Perjeta em combinação com outros agentes antineoplásicos.
A Tabela 5 resume as reações adversas à droga (RADs) a partir do estudo clínico pivotal CLEOPATRA, em que Perjetafoi administrado em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) e docetaxel vs. placebo em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) e docetaxel. Como Perjetaé usado com Herceptin® (trastuzumabe) e docetaxel, é difícil atribuir a relação causal entre a reação adversa e uma droga específica. A segurança de Perjetaem estudos fases I e II foi geralmente compatível com a observada no estudo CLEOPATRA, embora a incidência e as RADs mais comuns tenham variado se pertuzumabe foi administrado como monoterapia ou concomitantemente com os agentes antineoplásicos estudados. As RADs mais comuns ( >50%) observadas com Perjeta em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) e docetaxel foram diarreia, alopecia e neutropenia. As RADs graus 3-4 do NCI-CTCAE (versão 3) ( >10%) mais comuns foram neutropenia, neutropenia febril e leucopenia.

As seguintes RADs clinicamente relevantes foram reportadas em < 10% do braço tratado com Perjeta
Infecções e infestações:paroníquia (3,5% no braço tratado com placebo/7,1% no braço tratado com Perjeta)
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: derrame pleural (5,8% no braço tratado com placebo/5,2% no braço tratado com Perjeta)
Distúrbios cardíacos: disfunção do ventrículo esquerdo (8,3% no braço tratado com placebo/4,4% no braço tratado com Perjeta), incluindo disfunção sistólica de ventrículo esquerdo sintomática (1,8% no braço tratado com placebo/1,0% no braço tratado com Perjeta)
Distúrbios do sistema imune:
Hipersensibilidade (5,0% no braço tratado com placebo/6,4% no braço tratado com Perjeta)
Hipersensibilidade à droga (3,8% no braço tratado com placebo/4,4% no braço tratado com Perjeta)
RADs reportadas em pacientes que receberam Perjeta e Herceptin® (trastuzumabe) depois da descontinuação de docetaxel
No estudo pivotal CLEOPATRA, RADs foram reportadas menos frequentemente depois da descontinuação do tratamento com docetaxel. Depois da descontinuação de docetaxel, todas as RADs no braço de tratamento Perjetae Herceptin® (trastuzumabe) ocorreram em < 10% dos pacientes, com exceção de diarreia (19,1%), infecção de vias aéreas superiores (12,8%), erupção cutânea (11,7%), cefaleia (11,4%) e fadiga (11,1%).
Mais informações sobre reações adversas à droga selecionadas:
Neutropenia febril
No estudo pivotal CLEOPATRA, a maioria dos pacientes em ambos os grupos de tratamento tiveram pelo menos um evento leucopênico (62,4% dos pacientes do grupo tratado com Perjeta e 58,2% dos pacientes do grupo tratado com placebo), dos quais a maioria foram eventos neutropênicos. A neutropenia febril ocorreu em 13,8% dos pacientes tratados com Perjetae 7,6% dos pacientes tratados com placebo. Em ambos os grupos de tratamento, a proporção de pacientes que apresentou neutropenia febril foi superior no primeiro ciclo de tratamento e diminuiu posteriormente de forma constante. O aumento da incidência de neutropenia febril foi observado em pacientes asiáticos em ambos os grupos de tratamento em comparação com pacientes de outras raças e de outras regiões geográficas. Entre os pacientes asiáticos, a incidência de neutropenia febril foi maior no grupo tratado com Perjeta(26%) em comparação com o grupo tratado com placebo (12%).
Diarreia
No estudo pivotal CLEOPATRA, ocorreu diarreia em 66,8% dos pacientes tratados com Perjetae em 46,3% dos pacientes tratados com placebo. A maioria dos eventos foi de gravidade leve a moderada e ocorreu nos primeiros ciclos de tratamento. A incidência de diarreia de grau 3-4 NCI-CTCAE foi de 7,9% nos pacientes tratados com Perjeta vs 5,0% dos pacientes tratados com placebo. A duração média do maior episódio foi de 17 dias nos pacientes tratados com Perjetae 8 dias nos pacientes tratados com placebo. Eventos diarreicos responderam bem ao controle pró-ativo com medicamentos anti-diarreicos.
Erupção cutânea
Erupção cutânea ocorreu em 45,2% dos pacientes tratados com Perjetaem comparação com 36,0% dos pacientes tratados com placebo. A maioria dos eventos foram de gravidade de grau 1 ou 2, ocorreu nos dois primeiros ciclos e respondeu a terapias padrão, tal como tratamento tópico ou oral para acne.
Reações relacionadas à infusão, reações de hipersensibilidade/anafilaxia
Reação relacionada à infusão foi definida no estudo pivotal como qualquer RAD que ocorre durante uma infusão ou no mesmo dia da infusão. No estudo pivotal CLEOPATRA, a dose inicial de Perjetafoi administrada um dia antes da administração de Herceptin® (trastuzumabe) e docetaxel para permitir o exame das reações relacionadas ao Perjeta. No primeiro dia, quando apenas Perjetafoi administrado, a frequência total das reações relacionadas à infusão foi de 14,2% no braço tratado com placebo e 19,2% no braço tratado com Perjeta, sendo que a maioria das reações foi de leve a moderada. As reações mais comuns (? 1,5%) associadas à infusão no braço tratado com Perjetaforam náuseas, febre, diarreia, calafrios, fadiga e cefaleia.
Durante o segundo ciclo, quando todas as drogas foram administradas no mesmo dia, as reações mais comuns associadas à infusão (? 1,5%) no braço tratado com Perjetaforam alopecia, náuseas e redução do apetite, fadiga, obstipação, diarreia, estomatite e hipersensibilidade à droga.
No estudo pivotal CLEOPATRA, a frequência total de eventos de hipersensibilidade/anafilaxia foi de 9,1% nos pacientes tratados com placebo e 10,8% nos pacientes tratados com Perjeta, dos quais 2,5% e 2% foram NCI-CTCAE (versão 3) graus 3-4, respectivamente. No total, 2 pacientes no braço tratado com placebo e 4 pacientes no braço tratado com Perjetaapresentaram anafilaxia (vide "5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES").
Em geral, a maioria das reações de hipersensibilidade foi de leve a moderada em gravidade e se resolveu com tratamento. Com base nas modificações feitas no tratamento em estudo, a maioria das reações foi avaliada como secundária às infusões de docetaxel.
Alterações laboratoriais
A incidência de reduções na contagem de neutrófilos graus 3-4 do NCI-CTCAE (versão 3) foi equilibrada entre os dois grupos tratados.
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Para aumentar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome comercial do produto administrado deve estar claramente registrado (ou declarado) no prontuário médico do paciente.
Neutropenia febril
Os pacientes tratados com Perjeta, Herceptin® (trastuzumabe) e docetaxel apresentam maior risco de desenvolver neutropenia febril em comparação com pacientes tratados com placebo, Herceptin® (trastuzumabe) e docetaxel, especialmente durante os primeiros três primeiros ciclos de tratamento (vide "9. REAÇÕES ADVERSAS"). Como a menor contagem de neutrófilos obtida foi semelhante em pacientes tratados com Perjeta e com placebo, a maior incidência de neutropenia febril em pacientes tratados com Perjetapode estar associada a uma maior incidência de diarreia e mucosite nestes pacientes. Deve-se considerar tratamento sintomático para a mucosite e diarreia. No estudo pivotal CLEOPATRA, não foram relatados eventos de neutropenia febril após a interrupção do docetaxel.
Disfunção ventricular esquerda
Reduções na FEVE (fração de ejeção ventricular esquerda) foram reportadas com drogas que bloqueiam atividade HER2, incluindo Perjeta. No estudo pivotal CLEOPATRA, Perjetaem combinação com Herceptin® (trastuzumabe) e docetaxel não foi associado com aumentos na incidência de disfunção sistólica ventricular esquerda sintomática nem com reduções da FEVE, quando foi comparado com placebo em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) e docetaxel (vide "9. REAÇÕES ADVERSAS"). No entanto, pacientes que previamente receberam antraciclinas ou radioterapia torácica prévia podem estar sob maior risco de redução da FEVE.
Perjeta não foi estudado em pacientes com: FEVE basal pré-tratamento ? 50%; história prévia de insuficiência cardíaca congestiva (ICC); reduções da FEVE inferiores a 50% durante terapia adjuvante prévia com Herceptin® (trastuzumabe); condições que pudessem prejudicar a função do ventrículo esquerdo, como hipertensão não controlada, infarto do miocárdio recente, arritmia cardíaca grave com necessidade de tratamento ou exposição prévia cumulativa a antraciclinas >360 mg/m2 de doxorrubicina ou equivalente.
Avaliar a FEVE antes de introduzir Perjetae a intervalos regulares (p.ex., a cada três meses) durante o tratamento, para garantir que a FEVE esteja dentro dos limites normais da sua instituição. Se a FEVE for < 40% ou entre 40% e 45% associada com queda da FEVE ? 10 pontos percentuais em relação ao valor pré-tratamento, Perjetae Herceptin® (trastuzumabe) devem ser suspensos e deve ser realizada nova avaliação da FEVE dentro de aproximadamente 3 semanas. Se a FEVE não aumentar ou diminuir ainda mais, deve-se avaliar seriamente a descontinuação de Perjetae Herceptin® (trastuzumabe), a menos que se considere que, para aquele determinado paciente, os benefícios superam os riscos (vide "8. POSOLOGIA E MODO DE USAR").
Reações relacionadas à infusão
Pré-medicação pode ser utilizada para reduzir o risco de ocorrência de reações relacionadas à infusão.
Perjetaestá associado com reações à infusão (vide "9. REAÇÕES ADVERSAS"). Recomenda-se observação criteriosa dos pacientes durante a infusão e durante 60 minutos depois da primeira infusão. Depois das infusões subsequentes, o paciente deve ser observado durante a infusão e por 30 minutos após. Se ocorrer uma reação significativa relacionada à infusão, a velocidade de infusão deve ser diminuída ou interrompida e deve-se administrar o tratamento clínico indicado. Os pacientes devem ser avaliados e cuidadosamente monitorados até a resolução completa dos sinais e sintomas. A descontinuação definitiva deve ser considerada em pacientes com reações graves à infusão.
Essa avaliação clínica deve ser baseada na gravidade da reação precedente e resposta ao tratamento administrado para a reação adversa (vide "8. POSOLOGIA E MODO DE USAR").
Reações de hipersensibilidade / anafilaxia
Os pacientes devem ser observados cuidadosamente quanto a reações de hipersensibilidade. Hipersensibilidade grave, incluindo anafilaxia, tem sido observada em estudos clínicos com Perjeta(vide "9. REAÇÕES ADVERSAS").
Medicamentos para tratar tais reações, bem como equipamentos de emergência, devem estar disponíveis para uso imediato. Perjetaé contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao pertuzumabe ou a qualquer outro excipiente da formulação. (vide "4. CONTRAINDICAÇÕES").
Gravidez e lactação
Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Perjeta deve ser evitado durante a gravidez, a menos que o potencial benefício para a mãe supere o risco potencial para o feto. Mulheres e parceiras de pacientes do sexo masculino com possibilidade de engravidar devem usar métodos contraceptivos efetivos enquanto estiverem recebendo Perjetae nos 6 meses depois da última dose de Perjeta.
Não há nenhum estudo de Perjetaem gestantes. Perjetaadministrado a macacos cynomolgusdurante a organogênese levou a oligoidrâmnio, desenvolvimento renal retardado e óbito embrio-fetal (vide "3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Teratogenicidade").
Trabalho de parto e parto
O uso seguro de Perjetadurante o trabalho de parto e o parto não foi estabelecido.
Nutrizes
Como a IgG humana é secretada no leite materno e o potencial para absorção e prejuízo para o lactente é desconhecido, deve-se decidir entre descontinuar o aleitamento materno ou a administração da droga, considerando a importância para a mãe e a meia-vida de eliminação de pertuzumabe (vide "3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Eliminação").
Crianças
A segurança e a eficácia de Perjetaem crianças e adolescentes menores de 18 anos de idade não foram estabelecidas.
Insuficiência renal
Vide "3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Insuficiência renal".
Insuficiência hepática
A segurança e a eficácia de Perjeta não foram estabelecidas em pacientes com comprometimento hepático.
Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Não foi realizado nenhum estudo sobre os efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.
Até o momento, não há informações de que Perjetapossa causar doping.
Atenção: Este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de diabetes.

Câncer de mama metastático
Perjetaem combinação com Herceptin® (trastuzumabe) e docetaxel
CLEOPATRA1 é um estudo clínico fase III, multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado com placebo que incluiu 808 pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático ou localmente recorrente não ressecável, que não receberam tratamento prévio com medicamentos anti-HER2 ou quimioterapia para doença metastática. Foram solicitadas amostras de tumor mamário para demonstrar a superexpressão de HER2, definida como um escore de 3+ por razão de amplificação IHQ (imunohistoquímica) ou ISH (hibridização in situ) ? 2,0, conforme determinação de um laboratório central. Os pacientes foram randomizados 1:1 para receber placebo mais Herceptin® (trastuzumabe) e docetaxel ou Perjetamais Herceptin® (trastuzumabe) e docetaxel. A randomização foi estratificada por tratamento prévio (terapia de novoou terapia adjuvante/neoadjuvante prévia) e região geográfica (Europa, América do Norte, América do Sul e Ásia). Pacientes com terapia adjuvante ou neoadjuvante prévia precisavam ter um intervalo livre de doença de pelo menos 12 meses antes da inclusão no estudo.
Perjeta foi administrado por via intravenosa (IV) em dose inicial de 840 mg, seguida por uma dose de 420 mg. A administração foi feita a cada três semanas. Herceptin® (trastuzumabe) foi administrado intravenosamente em dose inicial de 8 mg/kg, seguida por 6 mg/kg, igualmente a cada três semanas. Os pacientes foram tratados com Perjetae Herceptin® (trastuzumabe) até a progressão da doença, retirada de consentimento ou toxicidade não manejável. O docetaxel foi administrado em uma dose inicial de 75 mg/m2 por infusão IV a cada 3 semanas, durante, pelo menos, 6 ciclos. A dose de docetaxel poderia ser escalonada até 100 mg/m2 a critério do investigador se a dose inicial fosse bem tolerada.
No momento da análise primária, o número médio de ciclos de tratamento em estudo recebidos foi de 16,2 no braço de tratamento com placebo e 19,9 no braço tratado com Perjeta.
O desfecho primário do estudo foi a sobrevida livre de progressão (SLP) de acordo com avaliação de um comitê de revisão independente (CRI) e definido como o tempo desde a data de randomização até a data da progressão de doença ou óbito (por qualquer causa), se ocorrer óbito dentro de 18 semanas da última avaliação tumoral. Desfechos secundários de eficácia foram sobrevida global (SG), SLP (avaliação do investigador), taxa de resposta objetiva (TRO), duração de resposta e tempo até a progressão dos sintomas de acordo com o questionário FACT B QoL.
Dados demográficos foram bem equilibrados [idade mediana de 54 anos, maioria branca (59%) e todos os pacientes do sexo feminino, com exceção de 2]. Aproximadamente metade dos pacientes em cada braço de tratamento apresentava doença positiva para receptor hormonal [definida como receptor de estrógeno (RE) positivo e/ou receptor de progesterona (RPg) positivo] e aproximadamente metade dos pacientes em cada braço de tratamento tinha recebido terapia adjuvante ou neoadjuvante prévia [192 pacientes (47,3%) no braço tratado com placebo vs.184 pacientes (45,8%) no braço tratado com Perjeta].
No momento da análise primária da sobrevida livre de progressão, um total de 242 pacientes (59%) no braço tratado com placebo e 191 pacientes (47,5%) no braço tratado com Perjetaapresentava doença progressiva confirmada pelo CRI ou morreu dentro de 18 semanas a partir da última avaliação tumoral.
O estudo CLEOPATRA demonstrou aumento estatisticamente significativo da SLP avaliada pelo CRI [razão de risco (HR) = 0,62, IC 95% = 0,51, 0,75, p < 0,0001] no braço tratado com Perjetaem comparação com o braço tratado com placebo, e um aumento de SLP mediana de 6,1 meses (SLP mediana de 12,4 meses no braço tratado com placebo vs. 18,5 meses no braço tratado com Perjeta) (vide Figura 1). Os resultados para SLP avaliada pelo investigador foram comparáveis aos observados para SLP avaliada pelo CRI (SLP mediana foi de 12,4 meses para placebo vs.18,5 meses para Perjeta) (vide Tabela 1). Resultados compatíveis foram observados entre os subgrupos de pacientes predeterminados, incluindo os subgrupos baseados em fatores de estratificação por região geográfica e terapia adjuvante/neoadjuvante prévia ou câncer de mama metastático de novo(vide Figura 2).
Os resultados de eficácia do estudo CLEOPATRA estão resumidos na Tabela 1:





Na análise primária de eficácia, uma análise interina de SG demonstrou uma forte tendência sugestiva de um benefício de sobrevida favorável ao braço tratado com Perjeta.
Em uma análise de SG realizada um ano depois da análise primária de eficácia, 267 pacientes foram a óbito, com mais óbitos ocorrendo no braço tratado com placebo em comparação com o braço tratado com Perjeta [154 óbitos (37,9%) versus113 óbitos (28,1%), respectivamente]. Um benefício de SG estatisticamente significativo favorável ao braço braço tratado com Perjeta foi demonstrado (HR 0,66, p = 0,0008 em teste de log-rank). O tempo mediano até óbito foi de 37,6 meses no braço tratado com placebo, mas ainda não tinha sido atingido no braço tratado com Perjeta(vide Tabela 1 e Figura 3).4

Não houve diferença estatisticamente significativa entre os braços de tratamento quando avaliada Qualidade de Vida Relacionada à Saúde, conforme avaliação pelo tempo até progressão de sintomas sobre a subescala FACT-B TOI-PFB, definida como uma redução de 5 pontos no escore de subescala (HR = 0,97, IC 95% 0,81; 1,16). Em uma análise exploratória, pacientes tratados com Perjetaem combinação com Herceptin® (trastuzumabe) e docetaxel apresentaram menor risco de progressão sintomática em subescala FACT-B de câncer de mama (definido como uma redução de 2 pontos no escore da subescala) em comparação com os tratados com Herceptin® (trastuzumabe) e docetaxel apenas (HR = 0,78, IC 95% = 0,65; 0,94).
BO179292
BO17929 foi um estudo não randomizado fase II de braço único com Perjetae foi conduzido incluindo pacientes com câncer de mama metastático (CMM) HER2-positivo que tinham recebido tratamento prévio com Herceptin® (trastuzumabe). O estudo foi dividido em 3 coortes.
Coortes 1 e 2:66 pacientes nas coortes 1 e 2 receberam pelo menos uma dose de Perjetae Herceptin® (trastuzumabe) (toda população tratada e todos os pacientes tinham recebido tratamento prévio para doença metastática; metade estava recebendo tratamento de segunda linha para doença metastática, enquanto que 35% estavam recebendo tratamento de terceira linha ou posterior. Além disso, 71% tinham recebido quimioterapia neoadjuvante). No momento da análise primária, a duração mediana de tratamento em estudo foi de nove ciclos (27 semanas). No momento da análise primária, TRO e TBC (taxa de benefício clínico) são apresentadas na Tabela 2. A SLP mediana e tempo para progressão (TPP) foram de 24 semanas. O tempo mediano até a resposta foi de 11 semanas e, naqueles pacientes com resposta, a duração mediana de resposta foi de 25 semanas.
Coorte 3:29 pacientes receberam pelo menos um ciclo de Perjeta. Desses 29 pacientes, 12 participaram apenas da fase de agente único e 17 prosseguiram para receber Perjetae Herceptin® (trastuzumabe) quando apresentaram progressão documentada recebendo Perjeta apenas. Todos os 29 pacientes progrediram durante terapia de primeira linha no braço metastático e 41,4% também progrediram depois da terapia de segunda linha. Todos os pacientes na Coorte 3 receberam pelo menos uma dose completa de Perjeta. Pacientes em tratamento com Perjetae Herceptin® (trastuzumabe) receberam uma mediana de 12 ciclos no total. A Tabela 2 mostra que Perjetasozinho apresentou atividade modesta em pacientes depois de falência de Herceptin® (trastuzumabe) (coluna do meio). Essas respostas ocorreram em pacientes cuja doença progrediu recentemente com cada anticorpo quando administrado separadamente. Além disso, os 3 pacientes tinham doença estável com seis meses ou mais para uma taxa de benefício clínico total de 35,3%.

Estudo clínico de suporte adicional
WO209697 (Neosphere) (Estudo neoadjuvante)3
WO209697 (Neosphere) é um estudo multinacional, multicêntrico fase II com Perjeta e foi conduzido incluindo pacientes com câncer de mama HER2 positivo localmente avançado, operável, e inflamatório elegíveis para terapia neoadjuvante. No total, 417 pacientes foram randomizados para um dos quatro braços de tratamento (Tabela 3).

O desfecho primário do estudo foi resposta patológica completa (RpC) depois de terapia neoadjuvante. Esse desfecho foi atingido (vide Tabela 4), demonstrando ganho estatisticamente significativo e clinicamente relevante de RpC em pacientes que receberam Perjeta em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) e docetaxel (Braço B) em comparação com pacientes que receberam Herceptin® (trastuzumabe) em combinação com docetaxel (Braço A) (45,8% vs. 29,0%, valor de p = 0,0141). Perjetaem combinação com Herceptin® (trastuzumabe) (Braço C) resultou em porcentagem de RpC de 16,8%. Perjetaem combinação com docetaxel (Braço D) apresentou uma porcentagem de RpC semelhante à de Herceptin® (trastuzumabe) e docetaxel (Braço A), de 24% e 29%, respectivamente. Os desfechos secundários incluem taxa de resposta clínica, taxa de cirurgia conservadora de mama, sobrevida livre de doença (SLD) e SLP.

Referências bibliográficas
1 Baselga J, Cortés J, Kim SB, Im SA, Hegg R, et al. Pertuzumab plus Trastuzumab plus Docetaxel for Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med 2012;366:109-19.
2 Clinical Study Report - BO17929; Section 3.2, Efficacy Results. June 2011. (CDS Vs 1.0)
3 Gianni L, Pienkowski T, Im YH, Roman L, et al.Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial.Lancet Oncol. 2011; 12: 236-44.
4 Swain SM, Kim SB, Cortés J, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA study): overall survival results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Published Online April 18, 2013 http://dx.doi.org/10.1016/ S1470-2045(13)70130-X.

Um subestudo que incluiu 37 pacientes do estudo pivotal CLEOPATRA demonstrou que não há evidência de interação medicamentosa entre Perjetae Herceptin® (trastuzumabe) e entre Perjetae docetaxel. Além disso, nenhuma interação farmacocinética clínica relevante de docetaxel ou Herceptin® (trastuzumabe) coadministrados com Perjetafoi evidenciada com base na análise de farmacocinética populacional.
Quatro estudos avaliaram os efeitos de Perjetasobre a farmacocinética de agentes citotóxicos coadministrados, docetaxel, gencitabina, erlotinibe e capecitabina, respectivamente. Não houve evidência de nenhuma interação farmacocinética entre Perjetae qualquer desses agentes. A farmacocinética de Perjetanesses estudos foi comparável à observada em estudos com monoterapia.

Perjetaem frasco-ampola deve ser conservado sob refrigeração (entre 2 e 8°C).
Manter o frasco dentro de sua embalagem original para proteger da luz.
NÃO CONGELE. NÃO AGITE.
Prazo de validade
Este medicamento possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Após preparo, a solução diluída deve ser utilizada imediatamente.
Perjetanão contém conservante antimicrobiano; portanto, deve-se tomar cuidado para garantir a esterilidade da solução preparada. A solução para infusão de Perjetadiluída em bolsas de polivinilcloreto (PVC) ou de poliolefina não PVC que contêm cloreto de sódio 0,9% injetável, Farmacopeia US (USP), pode ser armazenada em temperaturas entre 2 e 8°C por até 24 horas antes do uso.
A solução dePerjetaapresenta coloração incolor a castanho claro e é clara a levemente opalescente.
Descarte de medicamentos não usados/vencidos
A liberação de produtos farmacêuticos no meio ambiente deve ser reduzida. Os medicamentos não devem ser desprezados no esgoto e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Use o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Não há nenhuma experiência com superdose em estudos clínicos humanos. Doses únicas acima de 25 mg/kg (1.727 mg) não foram testadas.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

MS-1.0100.0657.001-4
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
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