CLORIDRATO DE IRINOTECANO
1038 | Laboratório EUROFARMA
Descrição
Composição
Cada 1 mL de solução injetável contém: Cloridrato de irinotecano tri-hidratado 20 mg*, excipientes, q.s.p1 mL. Excipientes: sorbitol, ácido lático, hidróxido de sódio e água para injetável. *Equivalente a 17,33 mg de irinotecano.
Apresentação
Solução injetável, 20 mg/mL. Embalagens contendo 1 frasco-ampola com 2 mL e/ou 1 e 10 frasco(s)-ampola com 5 mL.
USO ADULTO
Administração por infusão intravenosa.
USO ADULTO
Administração por infusão intravenosa.
Indicações
Cloridrato de irinotecano está indicado como componente de tratamento de primeira linha em pacientes com carcinoma metastático do cólon ou reto. Está também indicado para pacientes com carcinoma metastático do cólon e reto cuja moléstia tenha recorrido ou progredido após terapia anterior com 5 -fluoruracil.
Cloridrato de irinotecano também está indicado no tratamento como agente único ou combinado de pacientes com:
• Neoplasia pulmonar de células pequenas e não-pequenas
• Neoplasia de cólo de útero
• Neoplasia de ovário
• Neoplasia gástrica recorrente ou inoperável
Cloridrato de irinotecano está indicado para tratamento como agente único de pacientes com:
• Neoplasia de mama inoperável ou recorrente
• Carcinoma de células escamosas da pele
• Linfoma maligno
Cloridrato de irinotecano também está indicado no tratamento como agente único ou combinado de pacientes com:
• Neoplasia pulmonar de células pequenas e não-pequenas
• Neoplasia de cólo de útero
• Neoplasia de ovário
• Neoplasia gástrica recorrente ou inoperável
Cloridrato de irinotecano está indicado para tratamento como agente único de pacientes com:
• Neoplasia de mama inoperável ou recorrente
• Carcinoma de células escamosas da pele
• Linfoma maligno
Dosagem
Todas as doses de irinotecano devem ser administradas como uma infusão intravenosa ao longo de 30 a 90 minutos.
A) Tratamento da neoplasia colo-retal
Esquemas posológicos como agente único
Esquemas posológicos como agente único foram extensivamente estudados na neoplasia colo-retal metastática.
Dose Inicial
Esquema Posológico Semanal: a dose recomendada de início do CLORIDRATO DE IRINOTECANO como agente único é de 125 mg/ m2. Uma dose menor inicial pode ser considerada (p. ex., 100 mg/m2) para pacientes com uma das seguintes condições: idade de 65 anos ou mais, radioterapia extensa anterior, status de desempenho de 2, níveis aumentados de bilirrubina ou neoplasia gástrica. O esquema de tratamento recomendado (um ciclo terapêutico) é de 125 mg/ m2 administrados uma vez por semana durante 4 semanas, seguido de um período de descanso de 2 semanas. Em seguida, os ciclos terapêuticos adicionais podem ser repetidos a cada 6 semanas (4 semanas em terapia, seguido de 2 semanas sem terapia). Recomenda-se que as doses posteriores sejam ajustadas a um valor máximo de 150 mg/m2 ou mínimo de 50 mg/m2, com incrementos de 25 mg/m2a 50 mg/m2dependendo da tolerância individual ao tratamento de cada paciente (vide tabela a seguir). Desde que não se desenvolva uma toxicidade intolerável, o tratamento com ciclos terapêuticos adicionais de cloridrato de irinotecano pode ser continuado indefinidamente em pacientes responsivos ou em pacientes cuja doença permaneça estável. Os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente quanto à toxicidade.
Esquema Posológico de Uma Vez a Cada 2 Semanas: a dose usual recomendada de início do CLORIDRATO DE IRINOTECANO é de 250 mg/m2 a cada duas semanas por infusão intravenosa. Uma dose inicial menor pode ser considerada (p.e., 200 mg/ m2) para pacientes com qualquer das seguintes condições: idade de 65 anos ou mais, radioterapia extensa anterior, status de desempenho de 2, níveis aumentados de bilirrubina ou neoplasia gástrica.
Esquema Posológico de Uma Vez a Cada 3 Semanas: a dose inicial recomendada habitual de cloridrato de irinotecano injetável para o esquema posológico de uma dose a cada 3 semanas é 350 mg/m2 por infusão intravenosa. Para os pacientes com 65 anos ou mais ou que receberam radioterapia pélvica/abdominal anterior ou que têm um status de desempenho de 2 ou que apresentam neoplasia gástrica, a dose inicial recomendada é 300 mg/m2. Não se pode recomendar nenhuma dosagem para pacientes com bilirrubina >2 mg/dl, porque esses pacientes não foram incluídos nos estudos clínicos.
Após a instituição do tratamento com o produto, os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente quanto à toxicidade. Doses subseqüentes devem ser ajustadas para 200 mg/m2 com incrementos de 50 mg/m2, dependendo da tolerância do paciente individual ao tratamento (vide tabela a seguir).
Todas as doses devem ser administradas como infusão intravenosa durante 90 minutos (vide item "Preparo e Estabilidade da Solução para Infusão"). O esquema terapêutico recomendado (uma sessão) é uma dose a cada 3 semanas. Desde que o paciente não desenvolva um efeito tóxico intolerável, o tratamento com sessões terapêuticas adicionais de cloridrato de irinotecano pode ser mantido indefinidamente, desde que os pacientes continuem a obter um benefício clínico.
Esquemas Posológicos em Combinação
Dose Inicial
Irinotecano Combinado com 5-Fluoruracil (5-FU) e Folinato de cálcio: recomendado para uso em pacientes com neoplasia colo-retal metastática.
A dose inicial recomendada é de 125 mg/m² de CLORIDRATO DE IRINOTECANO, 500 mg/m² de 5-FU, e 20 mg/m2 de folinato de cálcio. Doses iniciais menores podem ser consideradas para o CLORIDRATO DE IRINOTECANO (p.e., 100 mg/m2) e 5-FU (p.e., 400 mg/m²) para os pacientes com 65 anos ou mais ou que receberam radioterapia pélvica/abdominal anterior ou que têm um status de desempenho de 2 ou que apresentam níveis aumentados de bilirrubina ou neoplasia gástrica. O tratamento deve ser dado em cursos repetidos a cada 6 semanas, incluindo tratamento semanal por 4 semanas, seguido de um repouso de 2 semanas.
B) Tratamento dos outros tipos de neoplasias
Esquemas posológicos como agente único
Três esquemas posológicos são recomendados para o tratamento de outros tipos de neoplasias (vide item "Indicações").
O esquema A deve ser usado no tratamento da neoplasia pulmonar de células pequenas e não pequenas, neoplasia da mama inoperável ou recorrente e carcinoma de células esquamosas da pele. Os esquemas A e B devem ser empregados no tratamento de neoplasia de cólo de útero, neoplasia de ovário, neoplasia gástrica recorrente ou inoperável e neoplasia colo-retal (recorrente ou inoperável). O esquema C deve ser usado no tratamento de linfomas malignos (linfomas não-Hodgkin).
Esquema A: administração de 100 mg/m² de CLORIDRATO DE IRINOTECANO a adultos normais, uma vez por semana, por 3 a 4 semanas, por infusão intravenosa, seguida de repouso de pelo menos 2 semanas. Esse curso da terapia é então repetido.
Esquema B: administração de 150 mg/m² de CLORIDRATO DE IRINOTECANO a adultos normais, uma vez ao dia, a cada 2 semanas, 2 ou 3 vezes, por infusão intravenosa, seguida de repouso de pelo menos 3 semanas. Esse curso da terapia é então repetido.
Esquema C: administração de 40 mg/m² de CLORIDRATO DE IRINOTECANO, uma vez ao dia, por 3 dias consecutivos, por infusão intravenosa. Repetir as administrações em ciclos semanais por 2 ou 3 semanas consecutivas, seguidas de repouso de pelo menos 2 semanas. Esse curso da terapia é então repetido.
Esquemas Posológicos em Combinação
Irinotecano em Combinação com a Cisplatina: o CLORIDRATO DE IRINOTECANO foi estudado em combinação com a cisplatina para a neoplasia de pulmão de células pequenas e não-pequenas, neoplasia cervical, neoplasia gástrica e neoplasia de esôfago. Esse regime pode ser usado no tratamento de pacientes com outros tipos de neoplasia, exceto para a neoplasia colo-retal (vide item "Indicações").
A dose recomendada para início de tratamento é de 65 mg/m2 de CLORIDRATO DE IRINOTECANO e 30 mg/m2 de cisplatina. Uma dose menor inicial de CLORIDRATO DE IRINOTECANO (p.e., 50 mg/m2) pode ser considerada para pacientes com qualquer das seguintes condições: idade de 65 anos ou mais, radioterapia pélvica/abdominal anterior, status de desempenho de 2, níveis aumentados de bilirrubina ou neoplasia gástrica. O tratamento deve ser dado em cursos repetidos a cada 6 semanas, incluindo tratamento semanal por 4 semanas, seguido de um repouso de 2 semanas.
Duração do Tratamento
Tanto para o regime de agente único como combinado, o tratamento com cursos adicionais de CLORIDRATO DE IRINOTECANO pode ser continuado indefinidamente em pacientes que obtenham uma resposta tumoral ou em pacientes cuja neoplasia permaneça estável. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados para toxicidade e devem ser retirados da terapia se ocorrer toxicidade inaceitável não responsiva à modificação da dose e cuidados rotineiros de suporte.
Recomendações para ajustes posológicos
A tabela a seguir descreve as modificações posológicas recomendadas durante um curso de tratamento e no início de cada curso subseqüente de tratamento para o esquema posológico como agente único. Essas recomendações baseiam-se nos efeitos tóxicos observados comumente com a administração desse produto. O tratamento programado semanal com cloridrato de irinotecano deve ser interrompido, quando ocorrem efeitos tóxicos intoleráveis ou de grau 3 ou 4. As modificações posológicas para efeitos tóxicos hematológicos que não a neutropenia (p.e., leucopenia, anemia ou trombocitopenia) durante uma sessão de tratamento são as mesmas recomendadas para a neutropenia. No início de uma sessão de tratamento subseqüente, a dose do produto deve ser reduzida com base no pior grau de toxicidade observada na sessão prévia. Uma nova sessão de tratamento não deve ser iniciada, até que o número de granulócitos tenha alcançado ?1.500/mm3 e o número de plaquetas tenha alcançado ?100.000/mm3 e a diarréia relacionada com o tratamento tenha se resolvido completamente. O tratamento deve ser adiado por 1 a 2 semanas, para permitir a recuperação de efeitos tóxicos relacionados com o tratamento. Se o paciente não tiver se recuperado após um adiamento de 2 semanas, deve-se considerar a interrupção do tratamento com cloridrato de irinotecano.
Recomenda-se que os pacientes recebam agentes antieméticos como pré-medicação (vide item "Precauções").
As modificações recomendadas da dose durante um curso de tratamento e no início de cada dose subseqüente de tratamento com CLORIDRATO DE IRINOTECANO, 5-FU e folinato de cálcio estão descritas na tabela a seguir.
Modificações recomendadas da dose para esquemas combinados de irinotecano/5 - fluoruracil / folinato de cálcio: Um novo curso de tratamento não deve ser iniciado até que a contagem dos granulócitos tenha alcançado ?1500 mm3 e a contagem das plaquetas, ?100.000/mm3 e diarréia relacionada ao tratamento esteja totalmente resolvida. O tratamento deve ser adiado 1 a 2 semanas para permitir recuperação das toxicidades relacionadas ao tratamento. Se o paciente não se recuperou depois de 2 semanas, deve-se considerar a descontinuação de CLORIDRATO DE IRINOTECANO.
As modificações da dose recomendada para o início de cada curso da terapia com cisplatina e CLORIDRATO DE IRINOTECANO e durante um curso de tratamento com cisplatina e CLORIDRATO DE IRINOTECANO estão descritas nas tabelas a seguir.
Modificações da dose no início de um novo ciclo do esquema combinado de cisplatina e CLORIDRATO DE IRINOTECANO (mg/m2) - Com base na pior toxicidade observada no ciclo anterior:
Um novo curso de tratamento não deve ser iniciado até que a contagem dos granulócitos tenha alcançado ? 1500 mm3 e a contagem das plaquetas, ? 100.000/mm3 e diarréia relacionada ao tratamento esteja totalmente resolvida. O tratamento deve ser adiado 1 a 2 semanas para permitir recuperação das toxicidades relacionadas ao tratamento. Se o paciente não se recuperou depois de 2 semanas, deve-se considerar a desconstinuação de CLORIDRATO DE IRINOTECANO.
Precauções no Preparo e Administração
Assim como ocorre com outros agentes antineoplásicos potencialmente tóxicos, deve-se ter cuidado no manuseio e preparo de soluções para infusão contendo cloridrato de irinotecano. Recomenda-se o uso de luvas. Caso a solução de cloridrato de irinotecano entre em contato com a pele, lave a pele imediata e cuidadosamente com água e sabão. Caso o produto entre em contato com membranas mucosas, enxágue cuidadosamente com água. Existem várias diretrizes publicadas a respeito do manuseio e descarte de agentes antineoplásicos.
Preparo e Estabilidade da Solução para Infusão
Deve-se inspecionar visualmente o conteúdo do frasco-ampola quanto à presença de material particulado e repetir essa inspeção quando da transferência da solução do frasco-ampola para a seringa.
Cloridrato de irinotecano deve ser diluído antes da infusão. O produto deve ser diluído em soro glicosado a 5% USP (de preferência) ou solução injetável de cloreto de sódio a 0,9% USP, para atingir uma concentração final de 0,12 a 2,8 mg/mL.
A solução é física e quimicamente estável por até 24 horas em temperatura ambiente (aproximadamente 25°C) e em luz fluorescente ambiental. As soluções diluídas em soro glicosado a 5% USP, mantidas sob refrigeração (aproximadamente de 2°C a 8°C) e protegidas de luz, permanecem física e quimicamente estáveis por 48 horas. Não se recomenda a refrigeração de soluções diluídas com cloreto de sódio a 0,9% USP, devido à baixa e esporádica incidência de material particulado visível. Deve-se evitar o congelamento do produto e de soluções contendo cloridrato de irinotecano, uma vez que pode ocorrer precipitação da droga. Devido à possível contaminação microbiana durante a diluição, recomenda-se o uso da solução preparada dentro de 24 horas, quando mantida sob refrigeração (2°C a 8°C), ou dentro de 6 horas, caso mantida em temperatura ambiente (15°C a 30°C). Não se deve adicionar outras drogas à solução de infusão.
Cuidados especiais de manuseio e armazenamento
O frasco-ampola de cloridrato de irinotecanoé acondicionado em berço plástico de plástico/alumínio, para protegê-lo contra quebras e vazamentos acidentais. O frasco-ampola deve ser inspecionado quanto a danos e sinais visíveis de vazamentos antes da retirada do berço. Se estiver danificado, incinere a embalagem sem abri-la.
cloridrato de irinotecano deve ser armazenado sob temperatura ambiente (15°C a 30°C), protegido da luz. Recomenda-se que o frasco-ampola e o berço permaneçam no cartucho até o momento do uso.
A) Tratamento da neoplasia colo-retal
Esquemas posológicos como agente único
Esquemas posológicos como agente único foram extensivamente estudados na neoplasia colo-retal metastática.
Dose Inicial
Esquema Posológico Semanal: a dose recomendada de início do CLORIDRATO DE IRINOTECANO como agente único é de 125 mg/ m2. Uma dose menor inicial pode ser considerada (p. ex., 100 mg/m2) para pacientes com uma das seguintes condições: idade de 65 anos ou mais, radioterapia extensa anterior, status de desempenho de 2, níveis aumentados de bilirrubina ou neoplasia gástrica. O esquema de tratamento recomendado (um ciclo terapêutico) é de 125 mg/ m2 administrados uma vez por semana durante 4 semanas, seguido de um período de descanso de 2 semanas. Em seguida, os ciclos terapêuticos adicionais podem ser repetidos a cada 6 semanas (4 semanas em terapia, seguido de 2 semanas sem terapia). Recomenda-se que as doses posteriores sejam ajustadas a um valor máximo de 150 mg/m2 ou mínimo de 50 mg/m2, com incrementos de 25 mg/m2a 50 mg/m2dependendo da tolerância individual ao tratamento de cada paciente (vide tabela a seguir). Desde que não se desenvolva uma toxicidade intolerável, o tratamento com ciclos terapêuticos adicionais de cloridrato de irinotecano pode ser continuado indefinidamente em pacientes responsivos ou em pacientes cuja doença permaneça estável. Os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente quanto à toxicidade.
Esquema Posológico de Uma Vez a Cada 2 Semanas: a dose usual recomendada de início do CLORIDRATO DE IRINOTECANO é de 250 mg/m2 a cada duas semanas por infusão intravenosa. Uma dose inicial menor pode ser considerada (p.e., 200 mg/ m2) para pacientes com qualquer das seguintes condições: idade de 65 anos ou mais, radioterapia extensa anterior, status de desempenho de 2, níveis aumentados de bilirrubina ou neoplasia gástrica.
Esquema Posológico de Uma Vez a Cada 3 Semanas: a dose inicial recomendada habitual de cloridrato de irinotecano injetável para o esquema posológico de uma dose a cada 3 semanas é 350 mg/m2 por infusão intravenosa. Para os pacientes com 65 anos ou mais ou que receberam radioterapia pélvica/abdominal anterior ou que têm um status de desempenho de 2 ou que apresentam neoplasia gástrica, a dose inicial recomendada é 300 mg/m2. Não se pode recomendar nenhuma dosagem para pacientes com bilirrubina >2 mg/dl, porque esses pacientes não foram incluídos nos estudos clínicos.
Após a instituição do tratamento com o produto, os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente quanto à toxicidade. Doses subseqüentes devem ser ajustadas para 200 mg/m2 com incrementos de 50 mg/m2, dependendo da tolerância do paciente individual ao tratamento (vide tabela a seguir).
Todas as doses devem ser administradas como infusão intravenosa durante 90 minutos (vide item "Preparo e Estabilidade da Solução para Infusão"). O esquema terapêutico recomendado (uma sessão) é uma dose a cada 3 semanas. Desde que o paciente não desenvolva um efeito tóxico intolerável, o tratamento com sessões terapêuticas adicionais de cloridrato de irinotecano pode ser mantido indefinidamente, desde que os pacientes continuem a obter um benefício clínico.
Esquemas Posológicos em Combinação
Dose Inicial
Irinotecano Combinado com 5-Fluoruracil (5-FU) e Folinato de cálcio: recomendado para uso em pacientes com neoplasia colo-retal metastática.
A dose inicial recomendada é de 125 mg/m² de CLORIDRATO DE IRINOTECANO, 500 mg/m² de 5-FU, e 20 mg/m2 de folinato de cálcio. Doses iniciais menores podem ser consideradas para o CLORIDRATO DE IRINOTECANO (p.e., 100 mg/m2) e 5-FU (p.e., 400 mg/m²) para os pacientes com 65 anos ou mais ou que receberam radioterapia pélvica/abdominal anterior ou que têm um status de desempenho de 2 ou que apresentam níveis aumentados de bilirrubina ou neoplasia gástrica. O tratamento deve ser dado em cursos repetidos a cada 6 semanas, incluindo tratamento semanal por 4 semanas, seguido de um repouso de 2 semanas.
B) Tratamento dos outros tipos de neoplasias
Esquemas posológicos como agente único
Três esquemas posológicos são recomendados para o tratamento de outros tipos de neoplasias (vide item "Indicações").
O esquema A deve ser usado no tratamento da neoplasia pulmonar de células pequenas e não pequenas, neoplasia da mama inoperável ou recorrente e carcinoma de células esquamosas da pele. Os esquemas A e B devem ser empregados no tratamento de neoplasia de cólo de útero, neoplasia de ovário, neoplasia gástrica recorrente ou inoperável e neoplasia colo-retal (recorrente ou inoperável). O esquema C deve ser usado no tratamento de linfomas malignos (linfomas não-Hodgkin).
Esquema A: administração de 100 mg/m² de CLORIDRATO DE IRINOTECANO a adultos normais, uma vez por semana, por 3 a 4 semanas, por infusão intravenosa, seguida de repouso de pelo menos 2 semanas. Esse curso da terapia é então repetido.
Esquema B: administração de 150 mg/m² de CLORIDRATO DE IRINOTECANO a adultos normais, uma vez ao dia, a cada 2 semanas, 2 ou 3 vezes, por infusão intravenosa, seguida de repouso de pelo menos 3 semanas. Esse curso da terapia é então repetido.
Esquema C: administração de 40 mg/m² de CLORIDRATO DE IRINOTECANO, uma vez ao dia, por 3 dias consecutivos, por infusão intravenosa. Repetir as administrações em ciclos semanais por 2 ou 3 semanas consecutivas, seguidas de repouso de pelo menos 2 semanas. Esse curso da terapia é então repetido.
Esquemas Posológicos em Combinação
Irinotecano em Combinação com a Cisplatina: o CLORIDRATO DE IRINOTECANO foi estudado em combinação com a cisplatina para a neoplasia de pulmão de células pequenas e não-pequenas, neoplasia cervical, neoplasia gástrica e neoplasia de esôfago. Esse regime pode ser usado no tratamento de pacientes com outros tipos de neoplasia, exceto para a neoplasia colo-retal (vide item "Indicações").
A dose recomendada para início de tratamento é de 65 mg/m2 de CLORIDRATO DE IRINOTECANO e 30 mg/m2 de cisplatina. Uma dose menor inicial de CLORIDRATO DE IRINOTECANO (p.e., 50 mg/m2) pode ser considerada para pacientes com qualquer das seguintes condições: idade de 65 anos ou mais, radioterapia pélvica/abdominal anterior, status de desempenho de 2, níveis aumentados de bilirrubina ou neoplasia gástrica. O tratamento deve ser dado em cursos repetidos a cada 6 semanas, incluindo tratamento semanal por 4 semanas, seguido de um repouso de 2 semanas.
Duração do Tratamento
Tanto para o regime de agente único como combinado, o tratamento com cursos adicionais de CLORIDRATO DE IRINOTECANO pode ser continuado indefinidamente em pacientes que obtenham uma resposta tumoral ou em pacientes cuja neoplasia permaneça estável. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados para toxicidade e devem ser retirados da terapia se ocorrer toxicidade inaceitável não responsiva à modificação da dose e cuidados rotineiros de suporte.
Recomendações para ajustes posológicos
A tabela a seguir descreve as modificações posológicas recomendadas durante um curso de tratamento e no início de cada curso subseqüente de tratamento para o esquema posológico como agente único. Essas recomendações baseiam-se nos efeitos tóxicos observados comumente com a administração desse produto. O tratamento programado semanal com cloridrato de irinotecano deve ser interrompido, quando ocorrem efeitos tóxicos intoleráveis ou de grau 3 ou 4. As modificações posológicas para efeitos tóxicos hematológicos que não a neutropenia (p.e., leucopenia, anemia ou trombocitopenia) durante uma sessão de tratamento são as mesmas recomendadas para a neutropenia. No início de uma sessão de tratamento subseqüente, a dose do produto deve ser reduzida com base no pior grau de toxicidade observada na sessão prévia. Uma nova sessão de tratamento não deve ser iniciada, até que o número de granulócitos tenha alcançado ?1.500/mm3 e o número de plaquetas tenha alcançado ?100.000/mm3 e a diarréia relacionada com o tratamento tenha se resolvido completamente. O tratamento deve ser adiado por 1 a 2 semanas, para permitir a recuperação de efeitos tóxicos relacionados com o tratamento. Se o paciente não tiver se recuperado após um adiamento de 2 semanas, deve-se considerar a interrupção do tratamento com cloridrato de irinotecano.
Recomenda-se que os pacientes recebam agentes antieméticos como pré-medicação (vide item "Precauções").
As modificações recomendadas da dose durante um curso de tratamento e no início de cada dose subseqüente de tratamento com CLORIDRATO DE IRINOTECANO, 5-FU e folinato de cálcio estão descritas na tabela a seguir.
Modificações recomendadas da dose para esquemas combinados de irinotecano/5 - fluoruracil / folinato de cálcio: Um novo curso de tratamento não deve ser iniciado até que a contagem dos granulócitos tenha alcançado ?1500 mm3 e a contagem das plaquetas, ?100.000/mm3 e diarréia relacionada ao tratamento esteja totalmente resolvida. O tratamento deve ser adiado 1 a 2 semanas para permitir recuperação das toxicidades relacionadas ao tratamento. Se o paciente não se recuperou depois de 2 semanas, deve-se considerar a descontinuação de CLORIDRATO DE IRINOTECANO.
As modificações da dose recomendada para o início de cada curso da terapia com cisplatina e CLORIDRATO DE IRINOTECANO e durante um curso de tratamento com cisplatina e CLORIDRATO DE IRINOTECANO estão descritas nas tabelas a seguir.
Modificações da dose no início de um novo ciclo do esquema combinado de cisplatina e CLORIDRATO DE IRINOTECANO (mg/m2) - Com base na pior toxicidade observada no ciclo anterior:
Um novo curso de tratamento não deve ser iniciado até que a contagem dos granulócitos tenha alcançado ? 1500 mm3 e a contagem das plaquetas, ? 100.000/mm3 e diarréia relacionada ao tratamento esteja totalmente resolvida. O tratamento deve ser adiado 1 a 2 semanas para permitir recuperação das toxicidades relacionadas ao tratamento. Se o paciente não se recuperou depois de 2 semanas, deve-se considerar a desconstinuação de CLORIDRATO DE IRINOTECANO.
Precauções no Preparo e Administração
Assim como ocorre com outros agentes antineoplásicos potencialmente tóxicos, deve-se ter cuidado no manuseio e preparo de soluções para infusão contendo cloridrato de irinotecano. Recomenda-se o uso de luvas. Caso a solução de cloridrato de irinotecano entre em contato com a pele, lave a pele imediata e cuidadosamente com água e sabão. Caso o produto entre em contato com membranas mucosas, enxágue cuidadosamente com água. Existem várias diretrizes publicadas a respeito do manuseio e descarte de agentes antineoplásicos.
Preparo e Estabilidade da Solução para Infusão
Deve-se inspecionar visualmente o conteúdo do frasco-ampola quanto à presença de material particulado e repetir essa inspeção quando da transferência da solução do frasco-ampola para a seringa.
Cloridrato de irinotecano deve ser diluído antes da infusão. O produto deve ser diluído em soro glicosado a 5% USP (de preferência) ou solução injetável de cloreto de sódio a 0,9% USP, para atingir uma concentração final de 0,12 a 2,8 mg/mL.
A solução é física e quimicamente estável por até 24 horas em temperatura ambiente (aproximadamente 25°C) e em luz fluorescente ambiental. As soluções diluídas em soro glicosado a 5% USP, mantidas sob refrigeração (aproximadamente de 2°C a 8°C) e protegidas de luz, permanecem física e quimicamente estáveis por 48 horas. Não se recomenda a refrigeração de soluções diluídas com cloreto de sódio a 0,9% USP, devido à baixa e esporádica incidência de material particulado visível. Deve-se evitar o congelamento do produto e de soluções contendo cloridrato de irinotecano, uma vez que pode ocorrer precipitação da droga. Devido à possível contaminação microbiana durante a diluição, recomenda-se o uso da solução preparada dentro de 24 horas, quando mantida sob refrigeração (2°C a 8°C), ou dentro de 6 horas, caso mantida em temperatura ambiente (15°C a 30°C). Não se deve adicionar outras drogas à solução de infusão.
Cuidados especiais de manuseio e armazenamento
O frasco-ampola de cloridrato de irinotecanoé acondicionado em berço plástico de plástico/alumínio, para protegê-lo contra quebras e vazamentos acidentais. O frasco-ampola deve ser inspecionado quanto a danos e sinais visíveis de vazamentos antes da retirada do berço. Se estiver danificado, incinere a embalagem sem abri-la.
cloridrato de irinotecano deve ser armazenado sob temperatura ambiente (15°C a 30°C), protegido da luz. Recomenda-se que o frasco-ampola e o berço permaneçam no cartucho até o momento do uso.
Contra-indicações
Cloridrato de irinotecano é contra-indicado para os pacientes com reconhecida hipersensibilidade ao fármaco e/ou demais componentes da formulação.
Reações Adversas
Dados de eventos adversos foram coletados e analisados extensivamente no programa de estudos clínicos para neoplasia colo-retal metastática recorrente ou que progrediu depois de terapia com base no 5-FU (segunda linha) e são apresentados abaixo (população de pacientes descrita abaixo). Espera-se que os eventos adversos ocorridos nas outras indicações sejam semelhantes aos ocorridos no caso de tratamento de segunda linha de neoplasia colo-retal.
Esquema de doses semanais
Em três estudos clínicos realizados nos EUA, 304 pacientes com carcinoma metastático do cólon ou reto que haviam apresentado recidiva ou avanço da doença após uma terapia baseada em 5-FU foram tratados com cloridrato de irinotecano como agente único, em um esquema de dosagem de 100 a 125 mg/m².
Dezessete desses pacientes foram a óbito dentro de um período de 30 dias após a administração do produto; em cinco casos (1,6%) as mortes foram potencialmente fármaco-dependentes. Os cinco pacientes apresentaram efeitos adversos variados, que incluíram efeitos conhecidos do produto (mielossupressão, septicemia neutropênica sem febre, obstrução de intestino delgado, acúmulo de fluido, estomatite, náusea, vômitos, diarréia e desidratação). Um desses pacientes foi a óbito por "sépsis" neutropênica sem febre. A neutropenia febril, definida como neutropenia de grau 4 pelo NCI e febre de grau 2 ou maior, ocorreu em outros nove pacientes, tendo esses pacientes se recuperado com tratamento de suporte. Cento e dezenove pacientes foram hospitalizados num total de 156 vezes devido a efeitos adversos; 81 (26,6%) pacientes foram hospitalizados devido a eventos considerados relacionados ao irinotecano. As razões principais para a hospitalização fármaco-relacionada foram diarréia, com ou sem náusea e/ou vômitos; neutropenia/leucopenia, com ou sem diarréia e/ou febre; e náuseas e/ou vômitos. Foram realizados ajustes posológicos durante o ciclo de tratamento e nos ciclos subseqüentes, com base na tolerância individual do paciente. As razões mais comuns para a redução de dose foram diarréia tardia, neutropenia e leucopenia. Treze pacientes descontinuaram o tratamento com cloridrato de irinotecano devido a eventos adversos.
Os eventos adversos (graus 1-4 NCI) relacionados à droga conforme o julgamento do investigador que foram relatados em mais de 10% dos 304 pacientes incluídos nos três estudos do esquema posológico semanal estão listados em ordem decrescente de freqüência na Tabela 1.
Esquema posológico de uma dose a cada 3 semanas
No total, 535 pacientes com neoplasia colo-retal metastática cuja doença recorreu ou progrediu após o tratamento prévio com 5-FU, participaram dos dois estudos de fase 3: 316 receberam o irinotecano, 129 receberam o 5-FU e 90 receberam o melhor tratamento de suporte. Onze pacientes tratados com o irinotecano morreram dentro de 30 dias de tratamento. Em três casos, as mortes foram potencialmente relacionadas com o tratamento com o irinotecano e foram atribuídas à infecção neutropênica, diarréia de grau 4 e astenia, respectivamente. As hospitalizações por eventos adversos sérios (a despeito deles serem relacionados, ou não, com o tratamento em estudo) ocorreram pelo menos uma vez em 60% dos pacientes que receberam o irinotecano, 63% (57/90) que receberam o melhor tratamento de suporte e 39% (50/129) que receberam o tratamento baseado na 5-FU. Oito por cento dos pacientes tratados com o irinotecano e 7% (9/129) dos pacientes tratados com o tratamento baseado na 5-FU interromperam o tratamento por eventos adversos. Dos 316 pacientes tratados com o irinotecano, os eventos adversos mais clinicamente significativos (todos os graus: 1-4) foram diarréia (84%), alopecia (72%), náuseas (70%), vômitos (62%), sintomas colinérgicos (47%) e neutropenia (30%). A tabela a seguir apresenta uma lista dos eventos adversos de grau 3 e 4, relatados nos pacientes admitidos em todos os braços de tratamento dos dois estudos clínicos descritos.
No sistema gastrintestinal, diarréia, náusea e vômito foram eventos adversos comuns após o tratamento com o produto, podendo ser graves. Tais eventos ocorreram precocemente (durante ou até 24 horas da administração do produto) ou tardiamente (mais de 24 horas após a administração). Nos estudos clínicos utilizando o esquema posológico de uma dose a cada três semanas, o tempo médio para aparecimento da diarréia tardia foi de 5 dias após a infusão de irinotecano. Nos estudos com esquema posológico semanal, o período médio até o aparecimento de diarréia tardia foi de 11 dias após a administração do produto. No caso dos pacientes que iniciaram o tratamento com a dose de 125 mg/m2, a duração média da diarréia de qualquer graduação foi de 3 dias. Entre os pacientes tratados com a dose de 125 mg/m2 que experimentaram diarréia de graus 3 ou 4, a duração média do episódio diarréico foi de 7 dias. A freqüência de diarréia tardia graus 3 e 4 foi algo superior em pacientes que iniciaram o tratamento com 125 mg/m 2 do que em pacientes que receberam uma dose inicial de 100 mg/m² (34% versus 24%). A freqüência de diarréia tardia graus 3 e 4 foi significativamente maior em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos do que em pacientes com idade inferior a 65 anos (39,8% versus 23,4%; p = 0,0025). Em um dos estudos, a freqüência de diarréia graus 3 e 4 foi significativamente maior em pacientes do sexo masculino do que do sexo feminino (43,1% versus 15,6%, p = 0,01). Não houve, entretanto, diferenças ligadas ao sexo na freqüência de diarréia tardia graus 3 e 4 nos outros 2 estudos do esquema posológico de administração semanal. Foram observadas úlceras colônicas, algumas vezes, com hemorragia gastrintestinal, em associação com a administração de cloridrato de irinotecano.
Hematologia: o produto causa comumente neutropenia, leucopenia (incluindo linfocitopenia) e anemia. A trombocitopenia séria é incomum. Quando a neutropenia foi avaliada nos estudos de administração semanal, a freqüência da neutropenia de grau 3 e 4 foi significativamente maior em pacientes que foram submetidos à irradiação pélvica/abdominal prévia que em pacientes que não se submeteram a esse tipo de tratamento (48% [13/27] versus 24% [67/277]; p = 0,04). Nesses mesmos estudos, os pacientes com níveis séricos basais de bilirrubina total de 1,0 mg/dl ou mais também apresentaram uma probabilidade significativamente maior de apresentar neutropenia de grau 3 ou 4 na primeira sessão de tratamento que os pacientes com níveis de bilirrubina inferiores a 1,0 mg/dl (50% [19/38] versus 18% [47/266]; p < 0,001). Não houve diferenças significativas na freqüência de neutropenia de grau 3 e 4 por idade ou sexo. Nos estudos clínicos que avaliaram o esquema de administração semanal, ocorreu neutropenia febril (neutropenia de grau 4 concomitante de acordo com os critérios de NCI - Instituto Nacional do Câncer - e febre de grau 2 ou mais) em 3% dos pacientes; 6% dos pacientes receberam G-CSF para o tratamento de neutropenia. Foi observada anemia de grau 3 ou 4 de acordo com os critérios de NCI em 7% dos pacientes tratados com administrações semanais; foram feitas transfusões de sangue a 10% dos pacientes nesses estudos.
Gerais: astenia, febre e dor abdominal geralmente são os eventos mais comuns desse tipo.
Sintomas colinérgicos: os pacientes podem ter sintomas colinérgicos de rinite, salivação aumentada, miose, lacrimejamento, diaforese, rubor e hiperperistaltismo intestinal que pode causar cólicas abdominais e diarréia precoce. Se esses sintomas ocorrerem, eles manifestam-se durante a infusão da droga ou imediatamente após a infusão da droga. Pensa-se que eles estejam relacionados com a atividade anticolinesterásica do composto parental de irinotecano e espera-se que eles ocorram mais freqüentemente com doses mais elevadas do irinotecano.
Hepático: nos estudos clínicos que avaliaram o esquema posológico semanal, foram observadas anormalidades de enzimas hepáticas de grau 3 ou 4 com base nos critérios do NCI em menos de 10% dos pacientes. Esses eventos ocorrem tipicamente em pacientes com metástases hepáticas comprovadas.
Dermatológico: foi relatada alopecia durante o tratamento com cloridrato de irinotecano. Também foram relatados exantemas que não levaram à interrupção do tratamento.
Respiratório: eventos pulmonares graves são infreqüentes. Nos estudos clínicos que avaliaram o esquema posológico semanal, foi relatada dispnéia de grau 3 ou 4 com base nos critérios do NCI em 4% dos pacientes. Mais da metade dos pacientes com dispnéia apresentavam metástases pulmonares: não se sabe quanto o comprometimento pulmonar maligno ou outras doenças pulmonares pré-existentes podem ter contribuído para a dispnéia nesses pacientes.
Neurológico: podem ocorrer insônia e tontura, mas habitualmente elas não são consideradas como diretamente relacionadas com a administração do produto. A tontura, algumas vezes, pode representar uma evidência sintomática de hipotensão ortostática em pacientes com desidratação.
Cardiovascular: pode ocorrer vasodilatação (rubor) durante a administração de cloridrato de irinotecano. Também pode ocorrer bradicardia, mas ela não exigiu intervenção. Esses efeitos foram atribuídos à síndrome colinérgica, observada algumas vezes durante ou imediatamente após a infusão do produto.
Estão listados nas Tabelas 3 a 5, em ordem decrescente de freqüência, os eventos adversos graus 3 ou 4 NCI relatados nos estudos clínicos do esquema posológico semanal ou a cada 3 semanas (N=620).
Os seguintes eventos adicionais relacionados à droga foram relatados nos estudos clínicos com irinotecano mas não vão de encontro aos critérios acima definidos (ocorrência >10% de eventos relacionados à droga NCI graus 1-4 ou de NCI graus 3 ou 4): rinite, salivação aumentada, miose, lacrimejamento, diaforese, eritema, bradicardia, tonturas, extravasamento, síndrome da lise tumoral e ulceração do cólon.
Efeitos observados em outros estudos clínicos
O irinotecano foi estudado em mais de 1.100 pacientes no Japão. Os pacientes desses estudos apresentavam vários tipos de tumor, incluindo neoplasia de cólon ou reto, e foram tratados com vários esquemas e doses diferentes. Em geral, os tipos de efeitos tóxicos observados foram semelhantes aos observados nos estudos realizados com o cloridrato de irinotecano nos Estados Unidos. Algumas informações relatadas nos estudos japoneses indicam que pacientes com ascite considerável ou derrames pleurais tinham um risco aumentado de neutropenia ou diarréia. Foi observada uma síndrome pulmonar que oferece potencialmente risco de vida, caracterizada por dispnéia, febre e um padrão reticulonodular à radiografia de tórax, em uma pequena porcentagem de pacientes nos primeiros estudos realizados no Japão. A contribuição do irinotecano para esses eventos preliminares foi difícil de avaliar, porque esses pacientes também tinham tumores pulmonares e alguns tinham uma doença pulmonar não-maligna pré-existente. Entretanto, em conseqüência dessas observações, os estudos clínicos realizados nos Estados Unidos admitiram poucos pacientes com comprometimento da função pulmonar, ascite significativa ou derrames pleurais.
Farmacovigilância Pós-comercialização
Casos de colite foram relatados. Em alguns casos, a colite foi complicada por íleo ou megacólon tóxico. Casos de íleo sem colite anterior também foram relatados. Reações de hipersensibilidade inclusive reações graves anafilática ou anafilactóide foram relatadas (vide item "Advertências" e "Precauções").
Esquema de doses semanais
Em três estudos clínicos realizados nos EUA, 304 pacientes com carcinoma metastático do cólon ou reto que haviam apresentado recidiva ou avanço da doença após uma terapia baseada em 5-FU foram tratados com cloridrato de irinotecano como agente único, em um esquema de dosagem de 100 a 125 mg/m².
Dezessete desses pacientes foram a óbito dentro de um período de 30 dias após a administração do produto; em cinco casos (1,6%) as mortes foram potencialmente fármaco-dependentes. Os cinco pacientes apresentaram efeitos adversos variados, que incluíram efeitos conhecidos do produto (mielossupressão, septicemia neutropênica sem febre, obstrução de intestino delgado, acúmulo de fluido, estomatite, náusea, vômitos, diarréia e desidratação). Um desses pacientes foi a óbito por "sépsis" neutropênica sem febre. A neutropenia febril, definida como neutropenia de grau 4 pelo NCI e febre de grau 2 ou maior, ocorreu em outros nove pacientes, tendo esses pacientes se recuperado com tratamento de suporte. Cento e dezenove pacientes foram hospitalizados num total de 156 vezes devido a efeitos adversos; 81 (26,6%) pacientes foram hospitalizados devido a eventos considerados relacionados ao irinotecano. As razões principais para a hospitalização fármaco-relacionada foram diarréia, com ou sem náusea e/ou vômitos; neutropenia/leucopenia, com ou sem diarréia e/ou febre; e náuseas e/ou vômitos. Foram realizados ajustes posológicos durante o ciclo de tratamento e nos ciclos subseqüentes, com base na tolerância individual do paciente. As razões mais comuns para a redução de dose foram diarréia tardia, neutropenia e leucopenia. Treze pacientes descontinuaram o tratamento com cloridrato de irinotecano devido a eventos adversos.
Os eventos adversos (graus 1-4 NCI) relacionados à droga conforme o julgamento do investigador que foram relatados em mais de 10% dos 304 pacientes incluídos nos três estudos do esquema posológico semanal estão listados em ordem decrescente de freqüência na Tabela 1.
Esquema posológico de uma dose a cada 3 semanas
No total, 535 pacientes com neoplasia colo-retal metastática cuja doença recorreu ou progrediu após o tratamento prévio com 5-FU, participaram dos dois estudos de fase 3: 316 receberam o irinotecano, 129 receberam o 5-FU e 90 receberam o melhor tratamento de suporte. Onze pacientes tratados com o irinotecano morreram dentro de 30 dias de tratamento. Em três casos, as mortes foram potencialmente relacionadas com o tratamento com o irinotecano e foram atribuídas à infecção neutropênica, diarréia de grau 4 e astenia, respectivamente. As hospitalizações por eventos adversos sérios (a despeito deles serem relacionados, ou não, com o tratamento em estudo) ocorreram pelo menos uma vez em 60% dos pacientes que receberam o irinotecano, 63% (57/90) que receberam o melhor tratamento de suporte e 39% (50/129) que receberam o tratamento baseado na 5-FU. Oito por cento dos pacientes tratados com o irinotecano e 7% (9/129) dos pacientes tratados com o tratamento baseado na 5-FU interromperam o tratamento por eventos adversos. Dos 316 pacientes tratados com o irinotecano, os eventos adversos mais clinicamente significativos (todos os graus: 1-4) foram diarréia (84%), alopecia (72%), náuseas (70%), vômitos (62%), sintomas colinérgicos (47%) e neutropenia (30%). A tabela a seguir apresenta uma lista dos eventos adversos de grau 3 e 4, relatados nos pacientes admitidos em todos os braços de tratamento dos dois estudos clínicos descritos.
No sistema gastrintestinal, diarréia, náusea e vômito foram eventos adversos comuns após o tratamento com o produto, podendo ser graves. Tais eventos ocorreram precocemente (durante ou até 24 horas da administração do produto) ou tardiamente (mais de 24 horas após a administração). Nos estudos clínicos utilizando o esquema posológico de uma dose a cada três semanas, o tempo médio para aparecimento da diarréia tardia foi de 5 dias após a infusão de irinotecano. Nos estudos com esquema posológico semanal, o período médio até o aparecimento de diarréia tardia foi de 11 dias após a administração do produto. No caso dos pacientes que iniciaram o tratamento com a dose de 125 mg/m2, a duração média da diarréia de qualquer graduação foi de 3 dias. Entre os pacientes tratados com a dose de 125 mg/m2 que experimentaram diarréia de graus 3 ou 4, a duração média do episódio diarréico foi de 7 dias. A freqüência de diarréia tardia graus 3 e 4 foi algo superior em pacientes que iniciaram o tratamento com 125 mg/m 2 do que em pacientes que receberam uma dose inicial de 100 mg/m² (34% versus 24%). A freqüência de diarréia tardia graus 3 e 4 foi significativamente maior em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos do que em pacientes com idade inferior a 65 anos (39,8% versus 23,4%; p = 0,0025). Em um dos estudos, a freqüência de diarréia graus 3 e 4 foi significativamente maior em pacientes do sexo masculino do que do sexo feminino (43,1% versus 15,6%, p = 0,01). Não houve, entretanto, diferenças ligadas ao sexo na freqüência de diarréia tardia graus 3 e 4 nos outros 2 estudos do esquema posológico de administração semanal. Foram observadas úlceras colônicas, algumas vezes, com hemorragia gastrintestinal, em associação com a administração de cloridrato de irinotecano.
Hematologia: o produto causa comumente neutropenia, leucopenia (incluindo linfocitopenia) e anemia. A trombocitopenia séria é incomum. Quando a neutropenia foi avaliada nos estudos de administração semanal, a freqüência da neutropenia de grau 3 e 4 foi significativamente maior em pacientes que foram submetidos à irradiação pélvica/abdominal prévia que em pacientes que não se submeteram a esse tipo de tratamento (48% [13/27] versus 24% [67/277]; p = 0,04). Nesses mesmos estudos, os pacientes com níveis séricos basais de bilirrubina total de 1,0 mg/dl ou mais também apresentaram uma probabilidade significativamente maior de apresentar neutropenia de grau 3 ou 4 na primeira sessão de tratamento que os pacientes com níveis de bilirrubina inferiores a 1,0 mg/dl (50% [19/38] versus 18% [47/266]; p < 0,001). Não houve diferenças significativas na freqüência de neutropenia de grau 3 e 4 por idade ou sexo. Nos estudos clínicos que avaliaram o esquema de administração semanal, ocorreu neutropenia febril (neutropenia de grau 4 concomitante de acordo com os critérios de NCI - Instituto Nacional do Câncer - e febre de grau 2 ou mais) em 3% dos pacientes; 6% dos pacientes receberam G-CSF para o tratamento de neutropenia. Foi observada anemia de grau 3 ou 4 de acordo com os critérios de NCI em 7% dos pacientes tratados com administrações semanais; foram feitas transfusões de sangue a 10% dos pacientes nesses estudos.
Gerais: astenia, febre e dor abdominal geralmente são os eventos mais comuns desse tipo.
Sintomas colinérgicos: os pacientes podem ter sintomas colinérgicos de rinite, salivação aumentada, miose, lacrimejamento, diaforese, rubor e hiperperistaltismo intestinal que pode causar cólicas abdominais e diarréia precoce. Se esses sintomas ocorrerem, eles manifestam-se durante a infusão da droga ou imediatamente após a infusão da droga. Pensa-se que eles estejam relacionados com a atividade anticolinesterásica do composto parental de irinotecano e espera-se que eles ocorram mais freqüentemente com doses mais elevadas do irinotecano.
Hepático: nos estudos clínicos que avaliaram o esquema posológico semanal, foram observadas anormalidades de enzimas hepáticas de grau 3 ou 4 com base nos critérios do NCI em menos de 10% dos pacientes. Esses eventos ocorrem tipicamente em pacientes com metástases hepáticas comprovadas.
Dermatológico: foi relatada alopecia durante o tratamento com cloridrato de irinotecano. Também foram relatados exantemas que não levaram à interrupção do tratamento.
Respiratório: eventos pulmonares graves são infreqüentes. Nos estudos clínicos que avaliaram o esquema posológico semanal, foi relatada dispnéia de grau 3 ou 4 com base nos critérios do NCI em 4% dos pacientes. Mais da metade dos pacientes com dispnéia apresentavam metástases pulmonares: não se sabe quanto o comprometimento pulmonar maligno ou outras doenças pulmonares pré-existentes podem ter contribuído para a dispnéia nesses pacientes.
Neurológico: podem ocorrer insônia e tontura, mas habitualmente elas não são consideradas como diretamente relacionadas com a administração do produto. A tontura, algumas vezes, pode representar uma evidência sintomática de hipotensão ortostática em pacientes com desidratação.
Cardiovascular: pode ocorrer vasodilatação (rubor) durante a administração de cloridrato de irinotecano. Também pode ocorrer bradicardia, mas ela não exigiu intervenção. Esses efeitos foram atribuídos à síndrome colinérgica, observada algumas vezes durante ou imediatamente após a infusão do produto.
Estão listados nas Tabelas 3 a 5, em ordem decrescente de freqüência, os eventos adversos graus 3 ou 4 NCI relatados nos estudos clínicos do esquema posológico semanal ou a cada 3 semanas (N=620).
Os seguintes eventos adicionais relacionados à droga foram relatados nos estudos clínicos com irinotecano mas não vão de encontro aos critérios acima definidos (ocorrência >10% de eventos relacionados à droga NCI graus 1-4 ou de NCI graus 3 ou 4): rinite, salivação aumentada, miose, lacrimejamento, diaforese, eritema, bradicardia, tonturas, extravasamento, síndrome da lise tumoral e ulceração do cólon.
Efeitos observados em outros estudos clínicos
O irinotecano foi estudado em mais de 1.100 pacientes no Japão. Os pacientes desses estudos apresentavam vários tipos de tumor, incluindo neoplasia de cólon ou reto, e foram tratados com vários esquemas e doses diferentes. Em geral, os tipos de efeitos tóxicos observados foram semelhantes aos observados nos estudos realizados com o cloridrato de irinotecano nos Estados Unidos. Algumas informações relatadas nos estudos japoneses indicam que pacientes com ascite considerável ou derrames pleurais tinham um risco aumentado de neutropenia ou diarréia. Foi observada uma síndrome pulmonar que oferece potencialmente risco de vida, caracterizada por dispnéia, febre e um padrão reticulonodular à radiografia de tórax, em uma pequena porcentagem de pacientes nos primeiros estudos realizados no Japão. A contribuição do irinotecano para esses eventos preliminares foi difícil de avaliar, porque esses pacientes também tinham tumores pulmonares e alguns tinham uma doença pulmonar não-maligna pré-existente. Entretanto, em conseqüência dessas observações, os estudos clínicos realizados nos Estados Unidos admitiram poucos pacientes com comprometimento da função pulmonar, ascite significativa ou derrames pleurais.
Farmacovigilância Pós-comercialização
Casos de colite foram relatados. Em alguns casos, a colite foi complicada por íleo ou megacólon tóxico. Casos de íleo sem colite anterior também foram relatados. Reações de hipersensibilidade inclusive reações graves anafilática ou anafilactóide foram relatadas (vide item "Advertências" e "Precauções").
Precauções
Cloridrato de irinotecano deve apenas ser administrado sob a supervisão de um médico com experiência no uso de agentes quimioterápicos para neoplasia. O controle apropriado de complicações somente é possível quando estiverem disponíveis os recursos adequados para diagnóstico e tratamento.
Os pacientes podem experimentar sintomas colinérgicos como rinite, salivação aumentada, miose, lacrimejamento, diaforese, vermelhidão (vasodilatação), bradicardia e aumento do peristaltismo intestinal que pode causar cólicas abdominais e diarréia. Estes sintomas podem ser observados durante ou logo depois da infusão de irinotecano, acredita-se estarem relacionados à atividade anticolinesterásica do composto-mãe de irinotecano e espera-se que ocorram mais freqüentemente com doses mais altas. A administração terapêutica e profilática de atropina deve ser considerada (a não ser que contra-indicada clinicamente) em pacientes que tenham sintomas colinérgicos (vide item "Precauções").
Cloridrato de irinotecano pode induzir tanto uma forma precoce quanto tardia de diarréia, aparentemente mediadas por mecanismos distintos. Ambas as formas podem ser graves. A diarréia precoce (ocorre dentro de 8 horas após a administração do produto) é de natureza colinérgica. Pode ser grave, mas é, geralmente, transitória. Pode ser precedida de diaforese e cólicas abdominais e pode melhorar com a administração de atropina.
A diarréia tardia (ocorre mais de 8 horas após a administração do produto) pode ser prolongada e pode levar à desidratação e desequilíbrio eletrolítico, podendo apresentar um potencial risco de vida.
Nos estudos clínicos que testaram o esquema posológico a cada 3 semanas, o tempo médio para o início da diarréia tardia foi de 5 dias após a infusão de irinotecano. Nos estudos clínicos que avaliaram o esquema posológico semanal, o tempo médio para o início da diarréia tardia foi de 11 dias depois da administração do irinotecano. Nos pacientes que começaram o tratamento com a dose semanal de 125 mg/m2, a duração média de qualquer grau de diarréia tardia foi de 3 dias. Nos pacientes tratados com a dose semanal de 125 mg/m2 que tiveram diarréia grau 3 ou 4, a duração média de todo o episódio de diarréia foi de 7 dias. A freqüência de diarréia tardia grau 3 e 4 por idade foi significativamente maior em pacientes ?65 anos do que em pacientes < 65 anos de idade. Ulceração do cólon, algumas vezes com sangramento, foi observada em associação com a diarréia induzida pelo irinotecano.
Foram relatados óbitos por "sépsis" após mielossupressão intensa em pacientes tratados com cloridrato de irinotecano. O irinotecano freqüentemente causa neutropenia, leucopenia e anemia, podendo ser grave qualquer uma delas. A trombocitopenia séria é incomum.
Nos estudos clínicos, a freqüência de neutropenia graus 3 e 4 NCI foi significativamente maior em pacientes que haviam recebido previamente irradiação pélvica/abdominal do que naqueles que não haviam recebido tal irradiação. Pacientes com níveis séricos basais de bilirrubina total de 1,0 mg/dl ou mais também tiveram uma probabilidade significativamente maior de ter neutropenia grau 3 ou 4 na primeira dose do que aqueles cujos níveis de bilirrubina eram menores do que 1,0 mg/dl. Não houve diferenças significantes na freqüência de neutropenia grau 3 ou 4 por idade ou sexo.
Neutropenia febril (neutropenia grau 4 NCI e febre grau ? 2) ocorreu em menos de 10% dos pacientes nos estudos clínicos; no entanto, mortes devido à septicemia após mielossupressão grave foram relatadas em pacientes tratados com irinotecano. A terapia com irinotecano deve ser temporariamente descontinuada caso ocorra neutropenia febril ou se a contagem absoluta de neutrófilos cair abaixo de 1.000/mm3. A dose do produto deve ser reduzida no caso de ocorrer uma diminuição clinicamente significativa na contagem total de leucócitos ( < 2.000/mm3), hemoglobina ( < 8 g/dl), ou contagem de plaquetas ( < 100.000/mm3) (vide item "Posologia e Administração"). Não é necessária a administração rotineira de fator estimulador de colônias de granulócitos (CSF), embora o ONCOLOGISTA possa querer levar em consideração o uso de CSF em pacientes que apresentem neutropenia significativa.
Reações de hipersensibilidade, inclusive reações anafilática/anafilactóide graves, foram relatadas.
Nos estudos clínicos, foram observadas em menos de 10% dos pacientes anormalidades das enzimas hepáticas de graus 3 ou 4 de acordo com os Critérios Comuns de Toxicidade do Instituto Nacional do Câncer. Estes eventos ocorrem tipicamente em pacientes com metástases hepáticas conhecidas e não estão claramente relacionados ao irinotecano.
Tonturas foram observadas e podem algumas vezes representar evidência sintomática de hipotensão ortostática em pacientes desidratados.
Observou-se dispnéia de grau 3 ou 4 NCI; não se sabe até que ponto possam ter contribuído o envolvimento pulmonar maligno ou outra moléstia pulmonar pré-existente. Uma síndrome pulmonar que potencialmente pode ameaçar a vida, consistindo de DISPNÉIA, febre e de um padrão reticulonodular na radiografia de tórax, foi observada em uma pequena percentagem de pacientes em estudos precoces no Japão. A contribuição do irinotecano a estes eventos preliminares foi difícil de ser avaliada, pois os pacientes também apresentavam tumores pulmonares e alguns, moléstia pulmonar não maligna.
Foram observados aumentos da uréia e creatinina sérica. Estes eventos em geral foram atribuídos à desidratação relacionada à náusea, vômitos ou diarréia. Raros casos de disfunção renal devido à síndrome de lise tumoral também foram relatados.
Precauções
Cloridrato de irinotecano é administrado por infusão intravenosa. Deve-se tomar cuidado para evitar extravazamento e observar o local da infusão quanto a sinais inflamatórios. Caso ocorra extravazamento, recomenda-se lavar o local com água esterilizada e aplicar gelo.
O irinotecano é emetogênico; recomenda-se, portanto, que os pacientes recebam pré-medicação com agentes antieméticos. Nos estudos clínicos, administrou-se 10 mg de dexametasona em combinação com outro tipo de agente antiemético, como bloqueadores 5-HT3 (p.e., ondansetrona ou granisetrona). Os agentes antieméticos devem ser administrados no dia do tratamento, iniciando-se, pelo menos, 30 minutos antes da administração do cloridrato de irinotecano. O ONCOLOGISTA deve também considerar tratamento antiemético para uso posterior, conforme necessário (p.e., proclorperazina).
Deve-se considerar a administração de 0,25 mg a 1 mg de atropina via intravenosa ou subcutânea (a menos que clinicamente contra-indicada) a pacientes apresentando diaforese, cólicas abdominais ou diarréia precoce.
Recomenda-se cautela ao tratar e monitorar pacientes idosos (idade igual ou superior a 65 anos), bem como aqueles que receberam previamente irradiação pélvica/abdominal (vide item "Reações Adversas").
Tanto os pacientes como os responsáveis pelo cuidado aos pacientes devem ser informados sobre os efeitos tóxicos esperados do produto, especialmente manifestações gastrintestinais como náusea, vômitos e diarréia.
Diarréia tardia deve ser imediatamente tratada com loperamida no primeiro episódio de fezes amolecidas, mal formadas ou ao primeiro aparecimento de evacuações mais freqüentes do que o normalmente esperado pelo paciente. O regime posológico recomendado para a loperamida é de 4 mg no primeiro episódio de diarréia tardia e então 2 mg a cada duas horas até que o paciente não tenha mais diarréia durante, pelo menos, 12 horas. Durante a noite, o paciente pode tomar 4 mg de loperamida a cada 4 horas. Os pacientes com diarréia grave devem ser monitorados cuidadosamente e receber reposição de líquidos e eletrólitos caso ocorra desidratação. Se ocorrer diarréia tardia nível 2, 3 ou 4, de acordo com a classificação do NCI, a administração do cloridrato de irinotecano deve ser descontinuada e a dose reduzida assim que o paciente tenha se recuperado (vide item "Posologia e Administração").
O paciente também deve ser instruído a notificar o médico caso tenha diarréia. Não se recomenda pré-medicação com loperamida.
O uso de drogas com propriedades laxativas deve ser evitado, devido ao potencial para exacerbação da diarréia. Deve-se alertar os pacientes a procurar seus médicos para discutir qualquer uso de laxativos.
Os pacientes devem consultar seu médico caso ocorram vômitos, febre ou evidências de infecção, ou caso sejam notados sintomas de desidratação tais como desmaios, atordoamento ou tonturas após a terapia com o produto.
Deve-se alertar os pacientes para a possibilidade de aparecimento de alopecia.
Testes Laboratoriais: recomenda-se um cuidadoso monitoramento da leucometria com contagens diferenciais, da hemoglobina e das plaquetas, antes de cada dose de cloridrato de irinotecano.
Carcinogênese, Mutagênese e Prejuízo à Fertilidade
Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade a longo prazo com irinotecano. Entretanto, foram realizados bioensaios com ratos recebendo por via IV doses de 2 mg/kg ou 25 mg/kg, uma vez por semana, durante 13 semanas, com um posterior período de observação de 91 semanas (em estudos separados, a dose de 25 mg/kg produziu uma Cmáxe uma área sob a curva para o irinotecano cerca de 7,0 vezes e 1,3 vezes os valores respectivos em pacientes que receberam 125 mg/m2). Nessas condições, houve um aumento linear significativo na incidência de sarcoma e pólipos do estroma uterino. O irinotecano e o SN-38 não foram mutagênicos na análise de Ames in vitro. O irinotecano foi clastogênico tanto in vitro (aberrações cromossômicas em células ovarianas de hamster chinês in vitro) quanto in vivo (análise do micronúcleo de camundongo). Não foram observados efeitos adversos significativos sobre a fertilidade e desempenho reprodutivo geral após a administração de irinotecano, por via intravenosa, em doses de até 6 mg/kg/dia em ratos e coelhos. Entretanto, observou-se atrofia dos órgãos reprodutores dos machos após doses diárias múltiplas de irinotecano tanto em roedores na dose de 20 mg/kg (que, em estudos separados, produziu uma Cmáxe uma área sob a curva para o irinotecano cerca de 5 vezes e 1 vez, respectivamente, os valores correspondentes em pacientes que receberam 125 mg/m2) quanto em cães na dose de 0,4 mg/kg (que, em estudos separados, produziu uma Cmáxe uma área sob a curva para o irinotecano cerca de metade e uma vez e meia, respectivamente, os valores correspondentes em pacientes que receberam 125 mg/m2).
Uso em pacientes pediátricos
Não foram estabelecidas a segurança e eficácia do cloridrato de irinotecano em crianças.
Uso durante a gravidez e lactação
Cloridrato de irinotecano pode causar danos ao feto quando administrado a mulheres grávidas. Estudos mostram que o irinotecano é teratogênico em ratos e coelhos, porém não foram conduzidos estudos adequados e bem controlados com mulheres grávidas. Caso a droga seja usada durante a gravidez ou caso a paciente fique grávida enquanto estiver recebendo esta droga, a paciente deve ser informada dos riscos potenciais ao feto. As mulheres em idade fértil devem ser orientadas no sentido de evitar a gravidez enquanto estiverem sendo tratadas com este produto. Dentro de 5 minutos após a administração IV de irinotecano marcado em ratas, a radioatividade detectada no leite foi concentrada por até 65 vezes em relação às concentrações plasmáticas, 4 horas após a administração. Como muitas drogas são excretadas no leite humano e devido ao potencial para reações adversas graves em crianças em fase de amamentação, recomenda-se que a amamentação seja descontinuada durante o tratamento com o produto.
Os pacientes podem experimentar sintomas colinérgicos como rinite, salivação aumentada, miose, lacrimejamento, diaforese, vermelhidão (vasodilatação), bradicardia e aumento do peristaltismo intestinal que pode causar cólicas abdominais e diarréia. Estes sintomas podem ser observados durante ou logo depois da infusão de irinotecano, acredita-se estarem relacionados à atividade anticolinesterásica do composto-mãe de irinotecano e espera-se que ocorram mais freqüentemente com doses mais altas. A administração terapêutica e profilática de atropina deve ser considerada (a não ser que contra-indicada clinicamente) em pacientes que tenham sintomas colinérgicos (vide item "Precauções").
Cloridrato de irinotecano pode induzir tanto uma forma precoce quanto tardia de diarréia, aparentemente mediadas por mecanismos distintos. Ambas as formas podem ser graves. A diarréia precoce (ocorre dentro de 8 horas após a administração do produto) é de natureza colinérgica. Pode ser grave, mas é, geralmente, transitória. Pode ser precedida de diaforese e cólicas abdominais e pode melhorar com a administração de atropina.
A diarréia tardia (ocorre mais de 8 horas após a administração do produto) pode ser prolongada e pode levar à desidratação e desequilíbrio eletrolítico, podendo apresentar um potencial risco de vida.
Nos estudos clínicos que testaram o esquema posológico a cada 3 semanas, o tempo médio para o início da diarréia tardia foi de 5 dias após a infusão de irinotecano. Nos estudos clínicos que avaliaram o esquema posológico semanal, o tempo médio para o início da diarréia tardia foi de 11 dias depois da administração do irinotecano. Nos pacientes que começaram o tratamento com a dose semanal de 125 mg/m2, a duração média de qualquer grau de diarréia tardia foi de 3 dias. Nos pacientes tratados com a dose semanal de 125 mg/m2 que tiveram diarréia grau 3 ou 4, a duração média de todo o episódio de diarréia foi de 7 dias. A freqüência de diarréia tardia grau 3 e 4 por idade foi significativamente maior em pacientes ?65 anos do que em pacientes < 65 anos de idade. Ulceração do cólon, algumas vezes com sangramento, foi observada em associação com a diarréia induzida pelo irinotecano.
Foram relatados óbitos por "sépsis" após mielossupressão intensa em pacientes tratados com cloridrato de irinotecano. O irinotecano freqüentemente causa neutropenia, leucopenia e anemia, podendo ser grave qualquer uma delas. A trombocitopenia séria é incomum.
Nos estudos clínicos, a freqüência de neutropenia graus 3 e 4 NCI foi significativamente maior em pacientes que haviam recebido previamente irradiação pélvica/abdominal do que naqueles que não haviam recebido tal irradiação. Pacientes com níveis séricos basais de bilirrubina total de 1,0 mg/dl ou mais também tiveram uma probabilidade significativamente maior de ter neutropenia grau 3 ou 4 na primeira dose do que aqueles cujos níveis de bilirrubina eram menores do que 1,0 mg/dl. Não houve diferenças significantes na freqüência de neutropenia grau 3 ou 4 por idade ou sexo.
Neutropenia febril (neutropenia grau 4 NCI e febre grau ? 2) ocorreu em menos de 10% dos pacientes nos estudos clínicos; no entanto, mortes devido à septicemia após mielossupressão grave foram relatadas em pacientes tratados com irinotecano. A terapia com irinotecano deve ser temporariamente descontinuada caso ocorra neutropenia febril ou se a contagem absoluta de neutrófilos cair abaixo de 1.000/mm3. A dose do produto deve ser reduzida no caso de ocorrer uma diminuição clinicamente significativa na contagem total de leucócitos ( < 2.000/mm3), hemoglobina ( < 8 g/dl), ou contagem de plaquetas ( < 100.000/mm3) (vide item "Posologia e Administração"). Não é necessária a administração rotineira de fator estimulador de colônias de granulócitos (CSF), embora o ONCOLOGISTA possa querer levar em consideração o uso de CSF em pacientes que apresentem neutropenia significativa.
Reações de hipersensibilidade, inclusive reações anafilática/anafilactóide graves, foram relatadas.
Nos estudos clínicos, foram observadas em menos de 10% dos pacientes anormalidades das enzimas hepáticas de graus 3 ou 4 de acordo com os Critérios Comuns de Toxicidade do Instituto Nacional do Câncer. Estes eventos ocorrem tipicamente em pacientes com metástases hepáticas conhecidas e não estão claramente relacionados ao irinotecano.
Tonturas foram observadas e podem algumas vezes representar evidência sintomática de hipotensão ortostática em pacientes desidratados.
Observou-se dispnéia de grau 3 ou 4 NCI; não se sabe até que ponto possam ter contribuído o envolvimento pulmonar maligno ou outra moléstia pulmonar pré-existente. Uma síndrome pulmonar que potencialmente pode ameaçar a vida, consistindo de DISPNÉIA, febre e de um padrão reticulonodular na radiografia de tórax, foi observada em uma pequena percentagem de pacientes em estudos precoces no Japão. A contribuição do irinotecano a estes eventos preliminares foi difícil de ser avaliada, pois os pacientes também apresentavam tumores pulmonares e alguns, moléstia pulmonar não maligna.
Foram observados aumentos da uréia e creatinina sérica. Estes eventos em geral foram atribuídos à desidratação relacionada à náusea, vômitos ou diarréia. Raros casos de disfunção renal devido à síndrome de lise tumoral também foram relatados.
Precauções
Cloridrato de irinotecano é administrado por infusão intravenosa. Deve-se tomar cuidado para evitar extravazamento e observar o local da infusão quanto a sinais inflamatórios. Caso ocorra extravazamento, recomenda-se lavar o local com água esterilizada e aplicar gelo.
O irinotecano é emetogênico; recomenda-se, portanto, que os pacientes recebam pré-medicação com agentes antieméticos. Nos estudos clínicos, administrou-se 10 mg de dexametasona em combinação com outro tipo de agente antiemético, como bloqueadores 5-HT3 (p.e., ondansetrona ou granisetrona). Os agentes antieméticos devem ser administrados no dia do tratamento, iniciando-se, pelo menos, 30 minutos antes da administração do cloridrato de irinotecano. O ONCOLOGISTA deve também considerar tratamento antiemético para uso posterior, conforme necessário (p.e., proclorperazina).
Deve-se considerar a administração de 0,25 mg a 1 mg de atropina via intravenosa ou subcutânea (a menos que clinicamente contra-indicada) a pacientes apresentando diaforese, cólicas abdominais ou diarréia precoce.
Recomenda-se cautela ao tratar e monitorar pacientes idosos (idade igual ou superior a 65 anos), bem como aqueles que receberam previamente irradiação pélvica/abdominal (vide item "Reações Adversas").
Tanto os pacientes como os responsáveis pelo cuidado aos pacientes devem ser informados sobre os efeitos tóxicos esperados do produto, especialmente manifestações gastrintestinais como náusea, vômitos e diarréia.
Diarréia tardia deve ser imediatamente tratada com loperamida no primeiro episódio de fezes amolecidas, mal formadas ou ao primeiro aparecimento de evacuações mais freqüentes do que o normalmente esperado pelo paciente. O regime posológico recomendado para a loperamida é de 4 mg no primeiro episódio de diarréia tardia e então 2 mg a cada duas horas até que o paciente não tenha mais diarréia durante, pelo menos, 12 horas. Durante a noite, o paciente pode tomar 4 mg de loperamida a cada 4 horas. Os pacientes com diarréia grave devem ser monitorados cuidadosamente e receber reposição de líquidos e eletrólitos caso ocorra desidratação. Se ocorrer diarréia tardia nível 2, 3 ou 4, de acordo com a classificação do NCI, a administração do cloridrato de irinotecano deve ser descontinuada e a dose reduzida assim que o paciente tenha se recuperado (vide item "Posologia e Administração").
O paciente também deve ser instruído a notificar o médico caso tenha diarréia. Não se recomenda pré-medicação com loperamida.
O uso de drogas com propriedades laxativas deve ser evitado, devido ao potencial para exacerbação da diarréia. Deve-se alertar os pacientes a procurar seus médicos para discutir qualquer uso de laxativos.
Os pacientes devem consultar seu médico caso ocorram vômitos, febre ou evidências de infecção, ou caso sejam notados sintomas de desidratação tais como desmaios, atordoamento ou tonturas após a terapia com o produto.
Deve-se alertar os pacientes para a possibilidade de aparecimento de alopecia.
Testes Laboratoriais: recomenda-se um cuidadoso monitoramento da leucometria com contagens diferenciais, da hemoglobina e das plaquetas, antes de cada dose de cloridrato de irinotecano.
Carcinogênese, Mutagênese e Prejuízo à Fertilidade
Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade a longo prazo com irinotecano. Entretanto, foram realizados bioensaios com ratos recebendo por via IV doses de 2 mg/kg ou 25 mg/kg, uma vez por semana, durante 13 semanas, com um posterior período de observação de 91 semanas (em estudos separados, a dose de 25 mg/kg produziu uma Cmáxe uma área sob a curva para o irinotecano cerca de 7,0 vezes e 1,3 vezes os valores respectivos em pacientes que receberam 125 mg/m2). Nessas condições, houve um aumento linear significativo na incidência de sarcoma e pólipos do estroma uterino. O irinotecano e o SN-38 não foram mutagênicos na análise de Ames in vitro. O irinotecano foi clastogênico tanto in vitro (aberrações cromossômicas em células ovarianas de hamster chinês in vitro) quanto in vivo (análise do micronúcleo de camundongo). Não foram observados efeitos adversos significativos sobre a fertilidade e desempenho reprodutivo geral após a administração de irinotecano, por via intravenosa, em doses de até 6 mg/kg/dia em ratos e coelhos. Entretanto, observou-se atrofia dos órgãos reprodutores dos machos após doses diárias múltiplas de irinotecano tanto em roedores na dose de 20 mg/kg (que, em estudos separados, produziu uma Cmáxe uma área sob a curva para o irinotecano cerca de 5 vezes e 1 vez, respectivamente, os valores correspondentes em pacientes que receberam 125 mg/m2) quanto em cães na dose de 0,4 mg/kg (que, em estudos separados, produziu uma Cmáxe uma área sob a curva para o irinotecano cerca de metade e uma vez e meia, respectivamente, os valores correspondentes em pacientes que receberam 125 mg/m2).
Uso em pacientes pediátricos
Não foram estabelecidas a segurança e eficácia do cloridrato de irinotecano em crianças.
Uso durante a gravidez e lactação
Cloridrato de irinotecano pode causar danos ao feto quando administrado a mulheres grávidas. Estudos mostram que o irinotecano é teratogênico em ratos e coelhos, porém não foram conduzidos estudos adequados e bem controlados com mulheres grávidas. Caso a droga seja usada durante a gravidez ou caso a paciente fique grávida enquanto estiver recebendo esta droga, a paciente deve ser informada dos riscos potenciais ao feto. As mulheres em idade fértil devem ser orientadas no sentido de evitar a gravidez enquanto estiverem sendo tratadas com este produto. Dentro de 5 minutos após a administração IV de irinotecano marcado em ratas, a radioatividade detectada no leite foi concentrada por até 65 vezes em relação às concentrações plasmáticas, 4 horas após a administração. Como muitas drogas são excretadas no leite humano e devido ao potencial para reações adversas graves em crianças em fase de amamentação, recomenda-se que a amamentação seja descontinuada durante o tratamento com o produto.
Interação com outros medicamentos
Eventos adversos devido ao cloridrato de irinotecano, como a mielossupressão e a diarréia, podem ser exacerbados pela associação com outros agentes antineoplásicos que causem eventos adversos semelhantes.
Pacientes que receberam previamente irradiação pélvica/abdominal tem um risco aumentado de mielossupressão grave após a administração do produto. Recomendações específicas da posologia podem ser válidas para esta população dependendo do regime empregado (vide item "Posologia e Administração").
Relatou-se linfocitopenia em pacientes em tratamento com cloridrato de irinotecano, sendo possível que a administração de dexametasona como profilaxia antiemética possa ter aumentado a probabilidade de ocorrência desse efeito. Contudo, não foram observadas infecções oportunistas graves e nenhuma complicação foi especificamente atribuída à linfocitopenia.
Foi também relatada hiperglicemia em pacientes tratados com o produto. Geralmente, tal fato foi observado em pacientes com um histórico de diabetes mellitus ou evidência de intolerância à glicose previamente à administração de cloridrato de irinotecano. É provável que a dexametasona, aplicada como profilaxia antiemética, possa ter contribuído para o surgimento de hiperglicemia em alguns pacientes.
A incidência de acatisia nos estudos clínicos foi um pouco maior (8,5%, 4/47 pacientes) quando se administrou proclorperazina no mesmo dia que cloridrato de irinotecano do que quando essas drogas foram administradas em dias separados (1,3%, 1/80 pacientes). Todavia, a incidência de 8,5% de acatisia encontra-se dentro da faixa relatada para o uso de proclorperazina, quando administrada como um pré-medicamento para outras terapias quimioterápicas. É possível que o uso de laxativos durante a terapia com cloridrato de irinotecano possa piorar a incidência ou gravidade da diarréia, mas este fato não foi ainda estudado. Tendo em vista o risco potencial de desidratação em função do vômito e/ou diarréia induzida pelo cloridrato de irinotecano, o médico pode optar por suspender o uso de diuréticos durante a administração de cloridrato de irinotecano e, certamente, durante períodos de vômito ou diarréia constante.
Espera-se que laxantes usados durante a terapia com o irinotecano piorem a incidência ou gravidade da diarréia.
Desidratação induzida pelos vômitos e/ou diarréia pode ser induzida pelo irinotecano. O médico pode querer suspender o diurético durante o tratamento com o irinotecano e durante períodos ativos de vômitos e diarréia.
Não existem interações conhecidas entre cloridrato de irinotecano e testes laboratoriais. Pacientes com neoplasia gástrica parecem ter maior possibilidade de mielossupressão e outras toxicidades quando recebem irinotecano. Uma menor dose inicial deve ser considerada nesses casos (vide item "Posologia e Administração").
Pacientes com baixo statusde desempenho estão sob risco aumentado de eventos adversos relacionados ao irinotecano. Recomendações específicas da posologia para pacientes com statusde desempenho 2, de acordo com o Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), podem ser válidas dependendo do regime usado (vide item "Posologia e Administração"). Pacientes com statusde desempenho de 3 ou 4 não devem receber o irinotecano.
Pacientes que receberam previamente irradiação pélvica/abdominal tem um risco aumentado de mielossupressão grave após a administração do produto. Recomendações específicas da posologia podem ser válidas para esta população dependendo do regime empregado (vide item "Posologia e Administração").
Relatou-se linfocitopenia em pacientes em tratamento com cloridrato de irinotecano, sendo possível que a administração de dexametasona como profilaxia antiemética possa ter aumentado a probabilidade de ocorrência desse efeito. Contudo, não foram observadas infecções oportunistas graves e nenhuma complicação foi especificamente atribuída à linfocitopenia.
Foi também relatada hiperglicemia em pacientes tratados com o produto. Geralmente, tal fato foi observado em pacientes com um histórico de diabetes mellitus ou evidência de intolerância à glicose previamente à administração de cloridrato de irinotecano. É provável que a dexametasona, aplicada como profilaxia antiemética, possa ter contribuído para o surgimento de hiperglicemia em alguns pacientes.
A incidência de acatisia nos estudos clínicos foi um pouco maior (8,5%, 4/47 pacientes) quando se administrou proclorperazina no mesmo dia que cloridrato de irinotecano do que quando essas drogas foram administradas em dias separados (1,3%, 1/80 pacientes). Todavia, a incidência de 8,5% de acatisia encontra-se dentro da faixa relatada para o uso de proclorperazina, quando administrada como um pré-medicamento para outras terapias quimioterápicas. É possível que o uso de laxativos durante a terapia com cloridrato de irinotecano possa piorar a incidência ou gravidade da diarréia, mas este fato não foi ainda estudado. Tendo em vista o risco potencial de desidratação em função do vômito e/ou diarréia induzida pelo cloridrato de irinotecano, o médico pode optar por suspender o uso de diuréticos durante a administração de cloridrato de irinotecano e, certamente, durante períodos de vômito ou diarréia constante.
Espera-se que laxantes usados durante a terapia com o irinotecano piorem a incidência ou gravidade da diarréia.
Desidratação induzida pelos vômitos e/ou diarréia pode ser induzida pelo irinotecano. O médico pode querer suspender o diurético durante o tratamento com o irinotecano e durante períodos ativos de vômitos e diarréia.
Não existem interações conhecidas entre cloridrato de irinotecano e testes laboratoriais. Pacientes com neoplasia gástrica parecem ter maior possibilidade de mielossupressão e outras toxicidades quando recebem irinotecano. Uma menor dose inicial deve ser considerada nesses casos (vide item "Posologia e Administração").
Pacientes com baixo statusde desempenho estão sob risco aumentado de eventos adversos relacionados ao irinotecano. Recomendações específicas da posologia para pacientes com statusde desempenho 2, de acordo com o Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), podem ser válidas dependendo do regime usado (vide item "Posologia e Administração"). Pacientes com statusde desempenho de 3 ou 4 não devem receber o irinotecano.
Superdose
Em estudos realizados, foram administradas doses únicas de até 750 mg/m2de CLORIDRATO DE IRINOTECANO. Os eventos adversos observados nesses pacientes foram semelhantes àqueles relatados com as doses e esquemas terapêuticos recomendados. Não se conhece um antídoto para a superdosagem do produto. Deve-se adotar medidas de suporte máximas para evitar a desidratação devido à diarréia e para tratar quaisquer complicações infecciosas.
Observou-se letalidade após doses únicas intravenosas de CLORIDRATO DE IRINOTECANO de, aproximadamente, 111 mg/kg em camundongos e de 73 mg/kg em ratos (aproximadamente 2,6 e 3,4 vezes a dose humana recomendada de 125 mg/m2, respectivamente). A morte foi precedida de cianose, tremores, dificuldade respiratória e convulsões.
PACIENTES IDOSOS
Cuidado especial no tratamento de pacientes com 65 a 70 anos ou mais, pois há um risco aumentado de diarréia tardia nesta população. Recomendações específicas da posologia podem ser válidas para esta população dependendo do regime usado (vide item "Posologia e Administração").
Aos pacientes idosos também se aplicam todas as recomendações acima descritas.
APENAS PARA USO EM INFUSÃO INTRAVENOSA.
CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO
Observou-se letalidade após doses únicas intravenosas de CLORIDRATO DE IRINOTECANO de, aproximadamente, 111 mg/kg em camundongos e de 73 mg/kg em ratos (aproximadamente 2,6 e 3,4 vezes a dose humana recomendada de 125 mg/m2, respectivamente). A morte foi precedida de cianose, tremores, dificuldade respiratória e convulsões.
PACIENTES IDOSOS
Cuidado especial no tratamento de pacientes com 65 a 70 anos ou mais, pois há um risco aumentado de diarréia tardia nesta população. Recomendações específicas da posologia podem ser válidas para esta população dependendo do regime usado (vide item "Posologia e Administração").
Aos pacientes idosos também se aplicam todas as recomendações acima descritas.
APENAS PARA USO EM INFUSÃO INTRAVENOSA.
CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO
Informação técnica
Características
Cloridrato de irinotecano é um agente antineoplásico, que contém em sua formulação o irinotecano, um derivado semi-sintético da camptotecina, um alcalóide extraído de vegetais como, por exemplo, a Camptotheca acuminata. Seu nome químico é cloridrato triidrato (4 S)-4,11-dietil-4-hidroxi-9-[(4-piperidinopiperidino) carboniloxila]-1 H pirano [3',4',6,7] indolizino [1,2- b] quinolina-3,14(4 H,12 H)diona; sua fórmula molecular é C33H38N4O6•HCl•3H2O.
O composto é moderadamente solúvel em água e solventes orgânicos.
Farmacologia clínica:
O irinotecano pertence a uma nova classe de agentes quimioterápicos citotóxicos com um mecanismo de ação singular, as camptotecinas. Estes agentes interagem especificamente com a enzima topoisomerase I, sendo conhecidos como "inibidores de topoisomerase I". As topoisomerases mantém a conformação tridimensional adequada do DNA através da remoção das super-espirais (espirais e solenóides) durante a replicação e transcrição do DNA. Os dados atuais sugerem que a citotoxicidade das camptotecinas deve-se ao dano ao DNA de cadeia dupla produzido durante a síntese do DNA (fase S), quando as enzimas de replicação do DNA colidem com um complexo ternário da droga, com o DNA e com a topoisomerase I. Este dano induzido pela droga não é corrigido de forma eficaz, resultando em apoptose.
O irinotecano é um precursor hidrossolúvel do metabólito lipofílico SN-38. Os estudos bioquímicos e análises de citotoxicidade realizados in vitro em células tumorais humanas e de roedores indicam, de forma consistente, que o SN-38 é, pelo menos, 1.000 vezes mais potente como um inibidor de topoisomerase I do que o irinotecano. O SN-38 é formado a partir do irinotecano, por clivagem da ligação de carbamato entre a fração camptotecina e a cadeia lateral dipiperidina mediada pela carboxilesterase. Tanto o irinotecano como o SN-38 ocorrem sob forma ativa de lactona e sob forma inativa como ânion hidroxiácido. Entre as duas formas há um equilíbrio pH-dependente, de tal maneira que um pH ácido promove a formação da lactona, enquanto que um pH mais básico resulta na forma aniônica do hidroxiácido.
O irinotecano apresentou uma atividade acentuada quando administrado em doses bem toleradas em roedores portadores de tumores malignos transplantados. Em vários modelos, a atividade manifestou-se através da inibição do crescimento, redução ou completa remissão dos tumores; prolongamento da sobrevida e inibição de metástases. A atividade antitumoral foi observada em camundongos portadores de tumores originários de roedores e de xeno-enxertos de carcinoma humano de tipos histológicos variados. O irinotecano também mostrou-se ativo em modelos tumorais resistentes a múltiplas drogas, que reagem de forma insuficiente aos vários agentes utilizados na clínica.
Farmacocinética
Após a infusão intravenosa do produto em seres humanos, as concentrações plasmáticas de irinotecano caem de forma multiexponencial, com uma meia-vida de cerca de 6 horas, sendo que a meia-vida do SN-38 é cerca de 10 horas. A meia-vida da forma ativa lactona do irinotecano, bem como a do SN-38, são similares àquelas observadas no irinotecano total e SN-38. A depuração sistêmica média do irinotecano é de, aproximadamente, 13 l/h/m2 para irinotecano na forma integral e 45 l/h/m2 para a forma lactona. Embora a farmacocinética do irinotecano varie amplamente entre os pacientes, apresenta-se linear com relação a dose de solução de cloridrato de irinotecano para uma faixa de dosagem de 50 a 350 mg/m2. As concentrações máximas do metabólito ativo SN-38 são atingidas geralmente dentro de 1 hora após o término de uma infusão de 90 minutos do produto. Os parâmetros farmacocinéticos para o irinotecano e para o SN-38 após infusões de cloridrato de irinotecano de 90 minutos de duração, em níveis de dosagem de 100 a 125 mg/m2, foram determinados em um estudo de fase II conduzido em pacientes com carcinoma metastático do cólon ou reto e encontram-se resumidos na tabela a seguir:
Distribuição: o irinotecano é amplamente distribuído nos tecidos corporais. As estimativas de volume de distribuição médio em estado de equilíbrio variam de 105 l/m2 a 266 l/ m2. O irinotecano apresenta moderada ligação com proteínas plasmáticas (média de 50%) na faixa de concentração atingida nos estudos clínicos. O SN-38 é altamente ligado às proteínas plasmáticas em humanos (ligação de aproximadamente 95%). A principal proteína plasmática de ligação do irinotecano e do SN-38 é a albumina.
Metabolismo: a conversão metabólica do irinotecano a SN-38 é mediada pelas enzimas carboxilesterase e ocorre principalmente no fígado. O SN-38 passa então por uma conjugação para formar um glicuronídeo (SN-38-glicuronídeo). O SN-38 mostrou-se pelo menos 1.000 vezes mais potente do que o irinotecano e 50 a 100 vezes mais potente do que o SN-38-glicuronídeo em análises de citotoxicidade, usando-se vários tipos de células de tumores de roedores e de seres humanos cultivadas in vitro.
Excreção: a eliminação do irinotecano ainda não foi completamente elucidada em seres humanos. A excreção urinária do irinotecano (11% a 20%), SN-38 ( < 1%) e SN-38- glicuronídeo (3%) é baixa. Assim, a excreção renal não representa uma via principal de eliminação para o irinotecano e para seus principais metabólitos circulantes conhecidos. A excreção urinária e biliar acumulada de irinotecano e de seus metabólitos (SN-38 e SN-38-glicuronídeo) por um período de 48 horas após a administração de cloridrato de irinotecano em dois pacientes variou de aproximadamente 25% (100 mg/m2) a 50% (300 mg/m2).
Farmacocinética em Populações Especiais
Geriátrica: a meia-vida terminal do irinotecano foi de 6,0 horas em pacientes com idades iguais ou superiores a 65 anos e de 5,5 horas em pacientes abaixo de 65 anos de idade. A área sob a curva, normalizada para a dose, para o SN-38 em pacientes com pelo menos 65 anos de idade foi 11% superior à ASC0-24 determinada em pacientes com menos de 65 anos de idade. Não é recomendada a mudança na dose inicial de irinotecano para pacientes geriátricos recebendo o esquema de dosagem semanal. A farmacocinética do irinotecano administrado uma vez a cada 3 semanas não foi estudada na população geriátrica, uma menor dose inicial é recomendada a pacientes com mais de 70 anos de idade, baseada na toxicidadade clínica com esse esquema (vide item "Posologia e Administração").
Pediátrica: a farmacocinética do irinotecano não foi estudada na população pediátrica.
Sexo: a farmacocinética do irinotecano não parece ser influenciada pelo sexo.
Etnia: a influência potencial da etnia na farmacocinética do irinotecano não foi avaliada.
Insuficiência hepática: a influência da insuficiência hepática sobre as características farmacocinéticas do irinotecano e de seus metabólitos não foi formalmente estudada. Entre os pacientes com envolvimento tumoral hepático conhecido (a maioria dos pacientes), os valores da área sob a curva para o irinotecano e o SN-38 foram algo mais elevados do que entre os pacientes sem metástases hepáticas. Não se recomendam alterações de dose e administração em pacientes com metástases hepáticas porém sem diminuição da função hepática.
Insuficiência renal: não foi avaliada a influência da insuficiência renal sobre a farmacocinética do irinotecano.
Cloridrato de irinotecano é um agente antineoplásico, que contém em sua formulação o irinotecano, um derivado semi-sintético da camptotecina, um alcalóide extraído de vegetais como, por exemplo, a Camptotheca acuminata. Seu nome químico é cloridrato triidrato (4 S)-4,11-dietil-4-hidroxi-9-[(4-piperidinopiperidino) carboniloxila]-1 H pirano [3',4',6,7] indolizino [1,2- b] quinolina-3,14(4 H,12 H)diona; sua fórmula molecular é C33H38N4O6•HCl•3H2O.
O composto é moderadamente solúvel em água e solventes orgânicos.
Farmacologia clínica:
O irinotecano pertence a uma nova classe de agentes quimioterápicos citotóxicos com um mecanismo de ação singular, as camptotecinas. Estes agentes interagem especificamente com a enzima topoisomerase I, sendo conhecidos como "inibidores de topoisomerase I". As topoisomerases mantém a conformação tridimensional adequada do DNA através da remoção das super-espirais (espirais e solenóides) durante a replicação e transcrição do DNA. Os dados atuais sugerem que a citotoxicidade das camptotecinas deve-se ao dano ao DNA de cadeia dupla produzido durante a síntese do DNA (fase S), quando as enzimas de replicação do DNA colidem com um complexo ternário da droga, com o DNA e com a topoisomerase I. Este dano induzido pela droga não é corrigido de forma eficaz, resultando em apoptose.
O irinotecano é um precursor hidrossolúvel do metabólito lipofílico SN-38. Os estudos bioquímicos e análises de citotoxicidade realizados in vitro em células tumorais humanas e de roedores indicam, de forma consistente, que o SN-38 é, pelo menos, 1.000 vezes mais potente como um inibidor de topoisomerase I do que o irinotecano. O SN-38 é formado a partir do irinotecano, por clivagem da ligação de carbamato entre a fração camptotecina e a cadeia lateral dipiperidina mediada pela carboxilesterase. Tanto o irinotecano como o SN-38 ocorrem sob forma ativa de lactona e sob forma inativa como ânion hidroxiácido. Entre as duas formas há um equilíbrio pH-dependente, de tal maneira que um pH ácido promove a formação da lactona, enquanto que um pH mais básico resulta na forma aniônica do hidroxiácido.
O irinotecano apresentou uma atividade acentuada quando administrado em doses bem toleradas em roedores portadores de tumores malignos transplantados. Em vários modelos, a atividade manifestou-se através da inibição do crescimento, redução ou completa remissão dos tumores; prolongamento da sobrevida e inibição de metástases. A atividade antitumoral foi observada em camundongos portadores de tumores originários de roedores e de xeno-enxertos de carcinoma humano de tipos histológicos variados. O irinotecano também mostrou-se ativo em modelos tumorais resistentes a múltiplas drogas, que reagem de forma insuficiente aos vários agentes utilizados na clínica.
Farmacocinética
Após a infusão intravenosa do produto em seres humanos, as concentrações plasmáticas de irinotecano caem de forma multiexponencial, com uma meia-vida de cerca de 6 horas, sendo que a meia-vida do SN-38 é cerca de 10 horas. A meia-vida da forma ativa lactona do irinotecano, bem como a do SN-38, são similares àquelas observadas no irinotecano total e SN-38. A depuração sistêmica média do irinotecano é de, aproximadamente, 13 l/h/m2 para irinotecano na forma integral e 45 l/h/m2 para a forma lactona. Embora a farmacocinética do irinotecano varie amplamente entre os pacientes, apresenta-se linear com relação a dose de solução de cloridrato de irinotecano para uma faixa de dosagem de 50 a 350 mg/m2. As concentrações máximas do metabólito ativo SN-38 são atingidas geralmente dentro de 1 hora após o término de uma infusão de 90 minutos do produto. Os parâmetros farmacocinéticos para o irinotecano e para o SN-38 após infusões de cloridrato de irinotecano de 90 minutos de duração, em níveis de dosagem de 100 a 125 mg/m2, foram determinados em um estudo de fase II conduzido em pacientes com carcinoma metastático do cólon ou reto e encontram-se resumidos na tabela a seguir:
Distribuição: o irinotecano é amplamente distribuído nos tecidos corporais. As estimativas de volume de distribuição médio em estado de equilíbrio variam de 105 l/m2 a 266 l/ m2. O irinotecano apresenta moderada ligação com proteínas plasmáticas (média de 50%) na faixa de concentração atingida nos estudos clínicos. O SN-38 é altamente ligado às proteínas plasmáticas em humanos (ligação de aproximadamente 95%). A principal proteína plasmática de ligação do irinotecano e do SN-38 é a albumina.
Metabolismo: a conversão metabólica do irinotecano a SN-38 é mediada pelas enzimas carboxilesterase e ocorre principalmente no fígado. O SN-38 passa então por uma conjugação para formar um glicuronídeo (SN-38-glicuronídeo). O SN-38 mostrou-se pelo menos 1.000 vezes mais potente do que o irinotecano e 50 a 100 vezes mais potente do que o SN-38-glicuronídeo em análises de citotoxicidade, usando-se vários tipos de células de tumores de roedores e de seres humanos cultivadas in vitro.
Excreção: a eliminação do irinotecano ainda não foi completamente elucidada em seres humanos. A excreção urinária do irinotecano (11% a 20%), SN-38 ( < 1%) e SN-38- glicuronídeo (3%) é baixa. Assim, a excreção renal não representa uma via principal de eliminação para o irinotecano e para seus principais metabólitos circulantes conhecidos. A excreção urinária e biliar acumulada de irinotecano e de seus metabólitos (SN-38 e SN-38-glicuronídeo) por um período de 48 horas após a administração de cloridrato de irinotecano em dois pacientes variou de aproximadamente 25% (100 mg/m2) a 50% (300 mg/m2).
Farmacocinética em Populações Especiais
Geriátrica: a meia-vida terminal do irinotecano foi de 6,0 horas em pacientes com idades iguais ou superiores a 65 anos e de 5,5 horas em pacientes abaixo de 65 anos de idade. A área sob a curva, normalizada para a dose, para o SN-38 em pacientes com pelo menos 65 anos de idade foi 11% superior à ASC0-24 determinada em pacientes com menos de 65 anos de idade. Não é recomendada a mudança na dose inicial de irinotecano para pacientes geriátricos recebendo o esquema de dosagem semanal. A farmacocinética do irinotecano administrado uma vez a cada 3 semanas não foi estudada na população geriátrica, uma menor dose inicial é recomendada a pacientes com mais de 70 anos de idade, baseada na toxicidadade clínica com esse esquema (vide item "Posologia e Administração").
Pediátrica: a farmacocinética do irinotecano não foi estudada na população pediátrica.
Sexo: a farmacocinética do irinotecano não parece ser influenciada pelo sexo.
Etnia: a influência potencial da etnia na farmacocinética do irinotecano não foi avaliada.
Insuficiência hepática: a influência da insuficiência hepática sobre as características farmacocinéticas do irinotecano e de seus metabólitos não foi formalmente estudada. Entre os pacientes com envolvimento tumoral hepático conhecido (a maioria dos pacientes), os valores da área sob a curva para o irinotecano e o SN-38 foram algo mais elevados do que entre os pacientes sem metástases hepáticas. Não se recomendam alterações de dose e administração em pacientes com metástases hepáticas porém sem diminuição da função hepática.
Insuficiência renal: não foi avaliada a influência da insuficiência renal sobre a farmacocinética do irinotecano.
Farmacocinética
Características
Cloridrato de irinotecano é um agente antineoplásico, que contém em sua formulação o irinotecano, um derivado semi-sintético da camptotecina, um alcalóide extraído de vegetais como, por exemplo, a Camptotheca acuminata. Seu nome químico é cloridrato triidrato (4 S)-4,11-dietil-4-hidroxi-9-[(4-piperidinopiperidino) carboniloxila]-1 H pirano [3',4',6,7] indolizino [1,2- b] quinolina-3,14(4 H,12 H)diona; sua fórmula molecular é C33H38N4O6•HCl•3H2O.
O composto é moderadamente solúvel em água e solventes orgânicos.
Farmacologia clínica:
O irinotecano pertence a uma nova classe de agentes quimioterápicos citotóxicos com um mecanismo de ação singular, as camptotecinas. Estes agentes interagem especificamente com a enzima topoisomerase I, sendo conhecidos como "inibidores de topoisomerase I". As topoisomerases mantém a conformação tridimensional adequada do DNA através da remoção das super-espirais (espirais e solenóides) durante a replicação e transcrição do DNA. Os dados atuais sugerem que a citotoxicidade das camptotecinas deve-se ao dano ao DNA de cadeia dupla produzido durante a síntese do DNA (fase S), quando as enzimas de replicação do DNA colidem com um complexo ternário da droga, com o DNA e com a topoisomerase I. Este dano induzido pela droga não é corrigido de forma eficaz, resultando em apoptose.
O irinotecano é um precursor hidrossolúvel do metabólito lipofílico SN-38. Os estudos bioquímicos e análises de citotoxicidade realizados in vitro em células tumorais humanas e de roedores indicam, de forma consistente, que o SN-38 é, pelo menos, 1.000 vezes mais potente como um inibidor de topoisomerase I do que o irinotecano. O SN-38 é formado a partir do irinotecano, por clivagem da ligação de carbamato entre a fração camptotecina e a cadeia lateral dipiperidina mediada pela carboxilesterase. Tanto o irinotecano como o SN-38 ocorrem sob forma ativa de lactona e sob forma inativa como ânion hidroxiácido. Entre as duas formas há um equilíbrio pH-dependente, de tal maneira que um pH ácido promove a formação da lactona, enquanto que um pH mais básico resulta na forma aniônica do hidroxiácido.
O irinotecano apresentou uma atividade acentuada quando administrado em doses bem toleradas em roedores portadores de tumores malignos transplantados. Em vários modelos, a atividade manifestou-se através da inibição do crescimento, redução ou completa remissão dos tumores; prolongamento da sobrevida e inibição de metástases. A atividade antitumoral foi observada em camundongos portadores de tumores originários de roedores e de xeno-enxertos de carcinoma humano de tipos histológicos variados. O irinotecano também mostrou-se ativo em modelos tumorais resistentes a múltiplas drogas, que reagem de forma insuficiente aos vários agentes utilizados na clínica.
Farmacocinética
Após a infusão intravenosa do produto em seres humanos, as concentrações plasmáticas de irinotecano caem de forma multiexponencial, com uma meia-vida de cerca de 6 horas, sendo que a meia-vida do SN-38 é cerca de 10 horas. A meia-vida da forma ativa lactona do irinotecano, bem como a do SN-38, são similares àquelas observadas no irinotecano total e SN-38. A depuração sistêmica média do irinotecano é de, aproximadamente, 13 l/h/m2 para irinotecano na forma integral e 45 l/h/m2 para a forma lactona. Embora a farmacocinética do irinotecano varie amplamente entre os pacientes, apresenta-se linear com relação a dose de solução de cloridrato de irinotecano para uma faixa de dosagem de 50 a 350 mg/m2. As concentrações máximas do metabólito ativo SN-38 são atingidas geralmente dentro de 1 hora após o término de uma infusão de 90 minutos do produto. Os parâmetros farmacocinéticos para o irinotecano e para o SN-38 após infusões de cloridrato de irinotecano de 90 minutos de duração, em níveis de dosagem de 100 a 125 mg/m2, foram determinados em um estudo de fase II conduzido em pacientes com carcinoma metastático do cólon ou reto e encontram-se resumidos na tabela a seguir:
Distribuição: o irinotecano é amplamente distribuído nos tecidos corporais. As estimativas de volume de distribuição médio em estado de equilíbrio variam de 105 l/m2 a 266 l/ m2. O irinotecano apresenta moderada ligação com proteínas plasmáticas (média de 50%) na faixa de concentração atingida nos estudos clínicos. O SN-38 é altamente ligado às proteínas plasmáticas em humanos (ligação de aproximadamente 95%). A principal proteína plasmática de ligação do irinotecano e do SN-38 é a albumina.
Metabolismo: a conversão metabólica do irinotecano a SN-38 é mediada pelas enzimas carboxilesterase e ocorre principalmente no fígado. O SN-38 passa então por uma conjugação para formar um glicuronídeo (SN-38-glicuronídeo). O SN-38 mostrou-se pelo menos 1.000 vezes mais potente do que o irinotecano e 50 a 100 vezes mais potente do que o SN-38-glicuronídeo em análises de citotoxicidade, usando-se vários tipos de células de tumores de roedores e de seres humanos cultivadas in vitro.
Excreção: a eliminação do irinotecano ainda não foi completamente elucidada em seres humanos. A excreção urinária do irinotecano (11% a 20%), SN-38 ( < 1%) e SN-38- glicuronídeo (3%) é baixa. Assim, a excreção renal não representa uma via principal de eliminação para o irinotecano e para seus principais metabólitos circulantes conhecidos. A excreção urinária e biliar acumulada de irinotecano e de seus metabólitos (SN-38 e SN-38-glicuronídeo) por um período de 48 horas após a administração de cloridrato de irinotecano em dois pacientes variou de aproximadamente 25% (100 mg/m2) a 50% (300 mg/m2).
Farmacocinética em Populações Especiais
Geriátrica: a meia-vida terminal do irinotecano foi de 6,0 horas em pacientes com idades iguais ou superiores a 65 anos e de 5,5 horas em pacientes abaixo de 65 anos de idade. A área sob a curva, normalizada para a dose, para o SN-38 em pacientes com pelo menos 65 anos de idade foi 11% superior à ASC0-24 determinada em pacientes com menos de 65 anos de idade. Não é recomendada a mudança na dose inicial de irinotecano para pacientes geriátricos recebendo o esquema de dosagem semanal. A farmacocinética do irinotecano administrado uma vez a cada 3 semanas não foi estudada na população geriátrica, uma menor dose inicial é recomendada a pacientes com mais de 70 anos de idade, baseada na toxicidadade clínica com esse esquema (vide item "Posologia e Administração").
Pediátrica: a farmacocinética do irinotecano não foi estudada na população pediátrica.
Sexo: a farmacocinética do irinotecano não parece ser influenciada pelo sexo.
Etnia: a influência potencial da etnia na farmacocinética do irinotecano não foi avaliada.
Insuficiência hepática: a influência da insuficiência hepática sobre as características farmacocinéticas do irinotecano e de seus metabólitos não foi formalmente estudada. Entre os pacientes com envolvimento tumoral hepático conhecido (a maioria dos pacientes), os valores da área sob a curva para o irinotecano e o SN-38 foram algo mais elevados do que entre os pacientes sem metástases hepáticas. Não se recomendam alterações de dose e administração em pacientes com metástases hepáticas porém sem diminuição da função hepática.
Insuficiência renal: não foi avaliada a influência da insuficiência renal sobre a farmacocinética do irinotecano.
Cloridrato de irinotecano é um agente antineoplásico, que contém em sua formulação o irinotecano, um derivado semi-sintético da camptotecina, um alcalóide extraído de vegetais como, por exemplo, a Camptotheca acuminata. Seu nome químico é cloridrato triidrato (4 S)-4,11-dietil-4-hidroxi-9-[(4-piperidinopiperidino) carboniloxila]-1 H pirano [3',4',6,7] indolizino [1,2- b] quinolina-3,14(4 H,12 H)diona; sua fórmula molecular é C33H38N4O6•HCl•3H2O.
O composto é moderadamente solúvel em água e solventes orgânicos.
Farmacologia clínica:
O irinotecano pertence a uma nova classe de agentes quimioterápicos citotóxicos com um mecanismo de ação singular, as camptotecinas. Estes agentes interagem especificamente com a enzima topoisomerase I, sendo conhecidos como "inibidores de topoisomerase I". As topoisomerases mantém a conformação tridimensional adequada do DNA através da remoção das super-espirais (espirais e solenóides) durante a replicação e transcrição do DNA. Os dados atuais sugerem que a citotoxicidade das camptotecinas deve-se ao dano ao DNA de cadeia dupla produzido durante a síntese do DNA (fase S), quando as enzimas de replicação do DNA colidem com um complexo ternário da droga, com o DNA e com a topoisomerase I. Este dano induzido pela droga não é corrigido de forma eficaz, resultando em apoptose.
O irinotecano é um precursor hidrossolúvel do metabólito lipofílico SN-38. Os estudos bioquímicos e análises de citotoxicidade realizados in vitro em células tumorais humanas e de roedores indicam, de forma consistente, que o SN-38 é, pelo menos, 1.000 vezes mais potente como um inibidor de topoisomerase I do que o irinotecano. O SN-38 é formado a partir do irinotecano, por clivagem da ligação de carbamato entre a fração camptotecina e a cadeia lateral dipiperidina mediada pela carboxilesterase. Tanto o irinotecano como o SN-38 ocorrem sob forma ativa de lactona e sob forma inativa como ânion hidroxiácido. Entre as duas formas há um equilíbrio pH-dependente, de tal maneira que um pH ácido promove a formação da lactona, enquanto que um pH mais básico resulta na forma aniônica do hidroxiácido.
O irinotecano apresentou uma atividade acentuada quando administrado em doses bem toleradas em roedores portadores de tumores malignos transplantados. Em vários modelos, a atividade manifestou-se através da inibição do crescimento, redução ou completa remissão dos tumores; prolongamento da sobrevida e inibição de metástases. A atividade antitumoral foi observada em camundongos portadores de tumores originários de roedores e de xeno-enxertos de carcinoma humano de tipos histológicos variados. O irinotecano também mostrou-se ativo em modelos tumorais resistentes a múltiplas drogas, que reagem de forma insuficiente aos vários agentes utilizados na clínica.
Farmacocinética
Após a infusão intravenosa do produto em seres humanos, as concentrações plasmáticas de irinotecano caem de forma multiexponencial, com uma meia-vida de cerca de 6 horas, sendo que a meia-vida do SN-38 é cerca de 10 horas. A meia-vida da forma ativa lactona do irinotecano, bem como a do SN-38, são similares àquelas observadas no irinotecano total e SN-38. A depuração sistêmica média do irinotecano é de, aproximadamente, 13 l/h/m2 para irinotecano na forma integral e 45 l/h/m2 para a forma lactona. Embora a farmacocinética do irinotecano varie amplamente entre os pacientes, apresenta-se linear com relação a dose de solução de cloridrato de irinotecano para uma faixa de dosagem de 50 a 350 mg/m2. As concentrações máximas do metabólito ativo SN-38 são atingidas geralmente dentro de 1 hora após o término de uma infusão de 90 minutos do produto. Os parâmetros farmacocinéticos para o irinotecano e para o SN-38 após infusões de cloridrato de irinotecano de 90 minutos de duração, em níveis de dosagem de 100 a 125 mg/m2, foram determinados em um estudo de fase II conduzido em pacientes com carcinoma metastático do cólon ou reto e encontram-se resumidos na tabela a seguir:
Distribuição: o irinotecano é amplamente distribuído nos tecidos corporais. As estimativas de volume de distribuição médio em estado de equilíbrio variam de 105 l/m2 a 266 l/ m2. O irinotecano apresenta moderada ligação com proteínas plasmáticas (média de 50%) na faixa de concentração atingida nos estudos clínicos. O SN-38 é altamente ligado às proteínas plasmáticas em humanos (ligação de aproximadamente 95%). A principal proteína plasmática de ligação do irinotecano e do SN-38 é a albumina.
Metabolismo: a conversão metabólica do irinotecano a SN-38 é mediada pelas enzimas carboxilesterase e ocorre principalmente no fígado. O SN-38 passa então por uma conjugação para formar um glicuronídeo (SN-38-glicuronídeo). O SN-38 mostrou-se pelo menos 1.000 vezes mais potente do que o irinotecano e 50 a 100 vezes mais potente do que o SN-38-glicuronídeo em análises de citotoxicidade, usando-se vários tipos de células de tumores de roedores e de seres humanos cultivadas in vitro.
Excreção: a eliminação do irinotecano ainda não foi completamente elucidada em seres humanos. A excreção urinária do irinotecano (11% a 20%), SN-38 ( < 1%) e SN-38- glicuronídeo (3%) é baixa. Assim, a excreção renal não representa uma via principal de eliminação para o irinotecano e para seus principais metabólitos circulantes conhecidos. A excreção urinária e biliar acumulada de irinotecano e de seus metabólitos (SN-38 e SN-38-glicuronídeo) por um período de 48 horas após a administração de cloridrato de irinotecano em dois pacientes variou de aproximadamente 25% (100 mg/m2) a 50% (300 mg/m2).
Farmacocinética em Populações Especiais
Geriátrica: a meia-vida terminal do irinotecano foi de 6,0 horas em pacientes com idades iguais ou superiores a 65 anos e de 5,5 horas em pacientes abaixo de 65 anos de idade. A área sob a curva, normalizada para a dose, para o SN-38 em pacientes com pelo menos 65 anos de idade foi 11% superior à ASC0-24 determinada em pacientes com menos de 65 anos de idade. Não é recomendada a mudança na dose inicial de irinotecano para pacientes geriátricos recebendo o esquema de dosagem semanal. A farmacocinética do irinotecano administrado uma vez a cada 3 semanas não foi estudada na população geriátrica, uma menor dose inicial é recomendada a pacientes com mais de 70 anos de idade, baseada na toxicidadade clínica com esse esquema (vide item "Posologia e Administração").
Pediátrica: a farmacocinética do irinotecano não foi estudada na população pediátrica.
Sexo: a farmacocinética do irinotecano não parece ser influenciada pelo sexo.
Etnia: a influência potencial da etnia na farmacocinética do irinotecano não foi avaliada.
Insuficiência hepática: a influência da insuficiência hepática sobre as características farmacocinéticas do irinotecano e de seus metabólitos não foi formalmente estudada. Entre os pacientes com envolvimento tumoral hepático conhecido (a maioria dos pacientes), os valores da área sob a curva para o irinotecano e o SN-38 foram algo mais elevados do que entre os pacientes sem metástases hepáticas. Não se recomendam alterações de dose e administração em pacientes com metástases hepáticas porém sem diminuição da função hepática.
Insuficiência renal: não foi avaliada a influência da insuficiência renal sobre a farmacocinética do irinotecano.
Dizeres legais
Venda sob Prescrição Médica.
USO RESTRITO À HOSPITAIS.
Registro MS: 1.0043.0891
USO RESTRITO À HOSPITAIS.
Registro MS: 1.0043.0891
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