ARACYTIN

Princípio ativo: Citarabina,
Ação Terapêutica: Antimetabólitos

Cada frasco-ampola de Aracytin® 100 mg contém o equivalente a 100 mg de citarabina. Excipientes: ácido clorídricoa, hidróxido de sódioa, água para injetáveisb e nitrogênioc. A solução diluente contém álcool benzílico e água para injetáveis e nitrogênioc. a = utilizado para ajuste de pH. b = removida durante o processo. c = atmosfera inerte.

Aracytin® pó liofilizado 100 mg em embalagem contendo 1 frasco-ampola + 1 ampola com 5 mL de solução diluente (20 mg/mL).
USO ADULTO E PEDIÁTRICO
USO INJETÁVEL POR VIA INTRAVENOSA, SUBCUTÂNEA, INTRATECAL OU INFUSÃO INTRAVENOSA (vide "Posologia").
CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO

Aracytin® (citarabina) tem sua indicação principal na indução e manutenção da remissão de leucemias não-linfocíticias agudas em adultos e crianças. É também útil no tratamento de outras leucemias, como leucemia linfocítica aguda e leucemia mielocítica crônica (fase blástica). Aracytin® pode ser utilizado sozinho ou em combinação com outros agentes antineoplásicos. Freqüentemente, os melhores resultados são obtidos na terapia combinada.

Aracytin® não é ativo por via oral. A posologia e o método de administração variam de acordo com o esquema terapêutico a ser utilizado. Aracytin® pode ser administrado por infusão intravenosa ou injeção intravenosa, subcutânea ou intratecal. Em alguns pacientes ocorreu tromboflebite no local da injeção ou da infusão; raramente relatou-se dor e inflamação nos locais da injeção subcutânea. Na maioria dos casos, a medicação foi bem tolerada. A administração subcutânea é satisfatória para manutenção das remissões; o valor da terapia de indução por essa via é incerto.
Os pacientes podem tolerar doses totais maiores quando recebem o fármaco por injeção intravenosa rápida do que quando o recebem por infusão lenta. Esse fenômeno está relacionado com a rápida inativação da citarabina e com a curta exposição das células normais e neoplásicas susceptíveis a níveis significativos do fármaco após injeção rápida. Células normais e neoplásicas respondem aparentemente de modo paralelo a esses diferentes modos de administração; nenhuma vantagem clínica expressiva foi demonstrada para qualquer um deles. Têm sido curtas as remissões induzidas pela citarabina e não acompanhadas por terapia de manutenção.
Na terapia de indução de leucemia não-linfocítica aguda, a dose habitual da citarabina em combinação com outros agentes quimioterápicos antineoplásicos é de 100 mg/m2/dia por infusão intravenosa contínua (dias 1-7) ou 100 mg/m2 IV a cada 12 horas (dias 1-7).
Deve-se consultar a literatura para as recomendações atuais quanto ao uso em leucemia linfocítica aguda.
A experiência clínica acumulada até agora sugere que o sucesso com Aracytin® depende mais da competência em modificar, dia a dia, a dosagem para obter o máximo de extermínio das células leucêmicas com toxicidade tolerável, do que no esquema terapêutico básico escolhido no início da terapia. Quase sempre ocorre toxicidade, exigindo alteração da dosagem. Alguns esquemas terapêuticos relativamente bem sucedidos, prevendo esta alteração, fornecem ao fármaco na dose máxima tolerada, durante 5 dias, a cada duas semanas, e permitindo que os 9 dias intermediários sirvam para descanso e recuperação. Os estudos em animais, nos quais esses esquemas são baseados, indicam que os maiores índices de respostas favoráveis apresentam-se quando o tratamento é feito com ciclos múltiplos de administração de quantidades concentradas, resultam da capacidade do animal portador de tolerar a maior dose total do fármaco com um extermínio mais completo das células leucêmicas.
Se empregado por via intratecal, Aracytin® 100 mg não deve ser diluído com o diluente que acompanha a embalagem e nem com outros contendo conservantes. A reconstituição com cloreto de sódio a 0,9% sem conservantes é muito empregada, devendo a solução ser utilizada imediatamente, com descarte imediato do excedente.
Uso em Crianças
Similar ao uso em adultos
Uso em Idosos
Não são conhecidas até o momento recomendações especiais para os pacientes idosos, aplicando-se as informações técnicas já descritas.
Preparação da solução para infusão e estabilidade
Tal como com todos os agentes antineoplásicos, a preparação das soluções de citarabina deve ser efetuada por pessoal treinado, numa área reservada para isso (preferencialmente, uma câmara de fluxo laminar para citotóxicos). Durante a administração da citarabina devem ser utilizadas: bata protetora, máscara, luvas e proteção adequada dos olhos. No caso de contato acidental da solução com a pele ou mucosas, a área atingida deve ser imediatamente lavada com água e sabão. Não é recomendável a manipulação de agentes citotóxicos por mulheres grávidas.
As soluções reconstituídas com o diluente que acompanha a embalagem apresentam pH de aproximadamente 5 e podem ser armazenadas em temperatura ambiente durante 48 horas. Descartar qualquer solução que desenvolva turbidez.
Estudos de estabilidade com Aracytin® demonstraram que a citarabina, na concentração de 0,5 mg/mL, é estável por 7 dias em temperatura ambiente quando misturada com soluções de água para injetáveis, glicose 5% ou cloreto de sódio 0,9%. Também é estável por 7 dias em temperatura ambiente, a -20°C e 4°C, quando misturada nas concentrações de 8 - 32 mg/mL, em solução de glicose 5%, solução de glicose 5% em cloreto de sódio a 0,2 % e solução de cloreto de sódio 0,9%. A citarabina é estável em temperatura ambiente, na concentração de 2 mg/mL, quando na presença de KCl equivalente a 50 meq/500 mL em glicose 5% em água e cloreto de sódio 0,9%, por até 8 dias.
A citarabina também é estável em temperatura ambiente e a 8°C por 7 dias nas concentrações de 0,2 a 1,0 mg/mL, quando em presença de bicarbonato de sódio equivalente a 50 meq/L em glicose 5% em água ou glicose 5% em cloreto de sódio 0,2%.
Compatibilidades e Incompatibilidades
Aracytin® é compatível com a maioria das soluções fisiológicas, incluindo solução de cloreto de sódio a 0,9% e solução de glicose a 5%. A citarabina é estável por 8 horas, nas seguintes combinações com concentrações específicas, em glicose 5% em água: citarabina 0,8 mg/mL e cefalotina sódica 1,0 mg/mL; citarabina 0,4 mg/mL e fosfato sódico de prednisolona 0,2 mg/mL; citarabina 16 mcg/mL e sulfato de vincristina 4 mcg/mL.
A citarabina é fisicamente incompatível com heparina, insulina, 5-fluoruracila, penicilinas como oxacilina e penicilina-G, nafcilina sódica e succinato sódico de metilprednisolona.
Aracytin® não deve ser misturado com outros produtos, exceto os compatíveis mencionados anteriormente. A compatibilidade deve ser assegurada antes de misturar Aracytin® com qualquer outra substância.

Aracytin®(citarabina) é contra-indicado a pacientes hipersensíveis à citarabina ou a qualquer componente do produto.Pacientes com supressão da medula óssea induzida por medicamentos não deverão receber citarabina, a menos que o médico julgue o tratamento vital para o paciente (vide "Advertências e Precauções").

Reações esperadas: como a citarabina é uma supressora da medula óssea, podem ocorrer anemia, leucopenia, trombocitopenia, megaloblastose e redução de reticulócitos como resultado de sua administração. A gravidade dessas reações depende da dose e do esquema terapêutico empregados. Pode-se esperar, também, a ocorrência de alterações celulares na morfologia em esfregaços de medula óssea e de sangue periférico.
Após infusões constantes por 5 dias ou injeções agudas de 50 mg/m2 a 600 mg/m2, a depressão das células brancas segue um curso bifásico. Independente da contagem inicial, nível de dosagem ou esquema terapêutico, existe uma queda inicial nas primeiras 24 horas, com nadir nos dias 7-9. Segue-se uma ligeira elevação que atinge seu pico próximo ao décimo segundo dia. Uma segunda e mais profunda queda atinge seu nadir nos dias 15-24. Ocorre, então, uma rápida elevação acima da linha de base nos 10 dias seguintes. A depressão plaquetária é notada em 5 dias, com o pico de depressão ocorrendo entre os dias 12-15. A partir daí, uma rápida elevação acima dos valores basais ocorre nos 10 dias seguintes.
Complicações infecciosas:infecções virais, bacterianas, fúngicas ou parasitárias, em qualquer local do corpo, podem estar associadas ao uso de Aracytin® (citarabina) sozinho ou combinado com outros agentes imunossupressores após doses imunossupressoras que afetem a imunidade celular ou humoral. Essas infecções podem ser leves, mas também graves e até fatais.
Síndrome da Citarabina:Castleberry (1981) descreveu uma síndrome da citarabina. Essa caracteriza-se por febre, mialgia, dor óssea, ocasionalmente dor torácica, rashmaculopapular, conjuntivite e mal-estar. Geralmente ocorre 6-12 horas após a administração do fármaco. Os corticosteróides mostraram ser benéficos no tratamento ou prevenção dessa síndrome. Se os sintomas forem considerados tratáveis, o uso de corticosteróides deve ser considerado, assim como a continuação da terapia com Aracytin®.
Reações adversas mais freqüentes:náuseas, anorexia, vômitos, diarréia, disfunção hepática, febre, erupções, tromboflebite, inflamação ou ulceração oral e anal, sangramento. Náuseas e vômitos são mais freqüentes após a administração por injeção intravenosa rápida.
Reações adversas menos freqüentes:sepse, disfunção renal, dor abdominal, celulite no local da injeção, pneumonia, neurite ou neurotoxicidade, esofagite, dor torácica, dores articulares, dor de garganta, ulcerações cutânea e da mucosa, retenção urinária, ulceração esofágica, pericardite, necrose intestinal, pancreatite, cefaléia, urticária, sardas, icterícia, conjuntivite (pode ocorrer com erupções), tonturas, alopecia, anafilaxia, edema alérgico, prurido, dispnéia (vide "Advertências e Precauções").
Também foi relatado falta de ar e reação no local da injeção.
Dez pacientes tratados com doses experimentais intermediárias de citarabina (1 g/m2) com e sem outros agentes quimioterápicos (meta-AMSA, daunorrubicina, VP-16) desenvolveram pneumonite intersticial difusa, sem causa evidente, que pode ter sido relacionada à citarabina.
Relatou-se uma síndrome de angústia respiratória súbita rapidamente progredindo para edema pulmonar e cardiomegalia radiologicamente pronunciada, após a administração experimental de citarabina em altas doses, utilizada em uma instituição no tratamento de recidiva de leucemia. O efeito foi observado em 16 de 72 pacientes. Em um caso, o resultado dessa síndrome foi fatal.

Geral
Aracytin® deve ser utilizado apenas sob a supervisão de médicos experientes em quimioterapia antineoplásica.
Na terapia de indução, devem estar à disposição do paciente e da equipe médica recursos laboratoriais e de suporte adequados para monitorar a tolerabilidade ao fármaco, proteger e manter pacientes comprometidos pela toxicidade da medicação. O principal efeito tóxico da citarabina é supressão da medula óssea, com leucopenia, trombocitopenia e anemia. A toxicidade menos grave inclui náuseas, vômitos, diarréia e dor abdominal, ulceração oral e disfunção hepática.
Para avaliar a adequação da terapia com Aracytin®, o médico deve considerar os possíveis benefícios ao paciente em relação aos conhecidos efeitos tóxicos da citarabina. Antes de decidir quanto à terapia ou iniciar o tratamento, o médico deve se familiarizar com as informações seguintes:
Aracytin® é um potente supressor da medula óssea, e o grau de supressão depende da dose e do esquema terapêutico adotado. A terapia deve ser iniciada com cautela em pacientes com supressão da medula óssea preexistente induzida por fármacos. Pacientes que receberem este fármaco deverão estar sob rigorosa supervisão médica e, durante a terapia de indução, a contagem de leucócitos e plaquetas deverá ser feita diariamente. Devem ser realizados, freqüentemente, exames da medula óssea após o desaparecimento dos blastos da circulação periférica. Deve-se considerar a suspensão ou modificação do tratamento se a depressão da medula óssea induzida por medicamento resultar em contagem plaquetária inferior a 50.000, ou se a contagem dos granulócitos polimorfonucleares chegar a níveis inferiores a 1.000/mm3. As contagens de elementos figurados do sangue podem continuar diminuindo após a suspensão do medicamento e alcançar valores mais baixos após períodos de 12 a 24 dias da interrupção do tratamento. Se for indicado, reiniciar a terapia quando aparecerem sinais definitivos de recuperação medular. Deverão estar à disposição do paciente os recursos para o tratamento de eventuais complicações, possivelmente fatais, advindas da supressão da medula óssea (infecção resultante da granulocitopenia e outras defesas orgânicas prejudicadas, bem como hemorragia devido à trombocitopenia). Ocorreram reações anafiláticas durante o tratamento com citarabina. Relatou-se um caso de anafilaxia que resultou em parada cardiopulmonar aguda e exigiu ressuscitação. Esse fato ocorreu imediatamente após a administração intravenosa de Aracytin®.
Após terapia com altas doses de citarabina (2-3 g/m2) relatou-se toxicidade pulmonar, gastrintestinal e do sistema nervoso central, grave, e por vezes fatal, diferente daquela observada com os regimes terapêuticos convencionais de citarabina(vide "Reações Adversas"). Essas reações incluem toxicidade reversível de córnea e conjuntivite hemorrágica, que podem ser evitadas ou diminuídas através da administração profilática de colírio de corticosteróide; disfunção cerebral e cerebelar, geralmente reversível, incluindo alterações de personalidade, sonolência e coma; ulceração gastrintestinal grave, incluindo pneumatose cistóide intestinal levando à peritonite, sepse e abscesso hepático; edema pulmonar; lesão hepática com hiperbilirrubinemia aumentada; necrose de alças intestinais e colite necrosante. Ocorreram casos graves e alguns fatais de toxicidade pulmonar, síndrome da angústia respiratória em adultos e edema pulmonar com esquemas terapêuticos com altas doses de citarabina. Foi observada uma síndrome de angústia respiratória súbita, que progrediu rapidamente a edema pulmonar com cardiomegalia pronunciada radiologicamente após terapia experimental com altas doses de citarabina empregada no tratamento da recaída de leucemia.
Casos de cardiomiopatia com morte subsequente foram relatados após terapia experimental com altas doses de citarabina em combinação com ciclofosfamida, na preparação para transplante de medula óssea. Isso pode ser dependente do esquema posológico.
Ocorreram neuropatias periféricas motoras e sensoriais após a combinação de altas doses de citarabina, daunorrubicina e asparaginase em pacientes adultos com leucemia não-linfocítica aguda. Deve-se observar o surgimento de neuropatias em pacientes tratados com altas doses de citarabina, uma vez que alterações no esquema terapêutico podem ser necessárias para evitar disfunções neurológicas irreversíveis.
Dois pacientes tratados com doses convencionais de Aracytin® e daunomicina desenvolveram dor abdominal (peritonite) e colite guáiaco-positiva. Os dois pacientes mostraram neutropenia e trombocitopenia e estavam recebendo diversos outros fármacos; ambos responderam a medidas terapêuticas não cirúrgicas. Dois pacientes com leucemia infantil mielogênica aguda que receberam Aracytin® nas doses convencionais por vias intratecal e intravenosa, além de diversos outros fármacos concomitantemente, desenvolveram paralisia ascendente progressiva tardia, ocorrendo morte de um desses pacientes.
Raramente, rashcutâneo grave levando à descamação foi relatado. Alopecia total é mais comumente observada com terapia de altas doses do que com esquemas convencionais de tratamento com Aracytin®.
O diluente que acompanha Aracytin® 100 mg contém álcool benzílico. Não utilizar o diluente com álcool benzílico em terapias com altas doses. O álcool benzílico tem sido associado à síndrome de gaspingem prematuros.
Se empregado por via intratecal, Aracytin® 100 mg não deve ser diluído com o diluente que acompanha a embalagem e nem com outros contendo conservantes. A reconstituição com cloreto de sódio a 0,9% sem conservantes é muito empregada, devendo a solução ser utilizada imediatamente, com descarte imediato do excedente.
Quando o fármaco é administrado rapidamente em altas doses por via intravenosa, os pacientes frequentemente sentem náuseas e podem vomitar por várias horas após a injeção. Esse problema tende a ser menos grave quando o fármaco é administrado por infusão.
O fígado humano, aparentemente, metaboliza parte substancial da dose administrada. Especialmente pacientes com função renal ou hepática prejudicada podem apresentar uma probabilidade mais alta de toxicidade do sistema nervoso central após tratamento com altas doses. Aracytin® deve ser utilizado com cautela e, se possível, em doses reduzidas, nos pacientes com função hepática ou renal prejudicada.
Devem-se realizar avaliações periódicas das funções medular, hepática e renal em pacientes sob tratamento com o produto.
Como outros fármacos citotóxicos, a citarabina pode induzir hiperuricemia secundária à rápida lise de células neoplásicas. O clínico deve monitorar os níveis sangüíneos de ácido úrico em seu paciente e estar alerta para o uso das medidas de suporte e farmacológicas necessárias para contornar o problema.
Foi relatada pancreatite aguda em pacientes tratados com Aracytin® em combinação com outros fármacos.
A administração de vacinas com antígenos vivos ou atenuados em pacientes imunocomprometidos por agentes quimioterápicos, incluindo citarabina, pode resultar em infecções graves ou fatais. A vacinação com antígenos vivos deve ser evitada em pacientes recebendo citarabina. Vacinas com antígenos mortos ou inativos podem ser administradas; no entanto, a resposta à vacina pode estar diminuída.
Uso em Crianças
As advertências e precauções para as crianças são as mesmas daquelas descritas para pacientes adultos.
Carcinogenicidade, Mutagênese e Prejuízo à Fertilidade:A principal toxicidade dose-limitante da citarabina observada nas espécies testadas foi mielossupressão, manifestada por megaloblastose, reticulocitopenia, leucopenia e trombocitopenia. Outros órgãos afetados foram o fígado, os rins e o cérebro.
Relatou-se que a citarabina produziu dano cromossômico extenso, incluindo rupturas das cromátides e transformações malignas em culturas de células de roedores.
A citarabina é embriotóxica, teratogênica e apresentou toxidade peri e pós-natal em várias espécies. Nenhum estudo formal de fertilidade foi reportado, entretanto, anormalidades na cabeça dos espermatozóides foram observadas durante o tratamento com citarabina em camundongos.
Uso durante a Gravidez
Não existem estudos sobre o uso de citarabina em mulheres grávidas. A citarabina é teratogênica em algumas espécies animais (vide item 3. Carcinogenicidade, Mutagênese e Prejuízo à Fertilidade). O uso do medicamento em mulheres que estão grávidas ou podem engravidar deve ser realizado apenas após serem considerados o benefício potencial e os danos potenciais tanto para mãe quanto para o feto. Mulheres potencialmente férteis devem ser orientadas para evitar a gravidez.
Filhos de mães expostas a citarabina durante a gravidez (monoterapia ou em combinação com outros medicamentos) nasceram normais; alguns deles nasceram prematuros ou com baixo peso. Algumas das crianças normais foram acompanhadas desde a 6ª semana até 7 anos após a exposição, não mostrando qualquer anormalidade. Uma criança aparentemente normal faleceu aos 90 dias de vida devido à gastroenterite.
Anormalidades congênitas foram relatadas, particularmente em casos nos quais o feto foi exposto à citarabina durante o primeiro trimestre da gravidez. Isso inclui defeitos nos membros distais superior e inferior e deformidades nas extremidades e nas orelhas.
Relatos de pancitopenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, anormalidades nos eletrólitos, eosinofilia transitória, aumento nos níveis de IgM e hiperpirexia, sepse e morte ocorreram durante o período neonatal com crianças expostas à citarabina in útero. Algumas destas crianças também eram prematuras.
Foram realizados abortos terapêuticos em mulheres em terapia com citarabina. Foram relatados casos de fetos normais e de fetos com baço aumentado e trissomia de cromossomo C no tecido coriônico.
Devido ao perigo potencial de ocorrer anomalias durante a terapia citotóxica, principalmente durante o primeiro trimestre de gravidez, a paciente que estiver grávida ou engravidar durante o tratamento com Aracytin® deve ser orientada quanto ao risco potencial para o feto e a conveniência da continuidade da gravidez. Existe um risco definido, embora consideravelmente reduzido, se o tratamento é iniciado durante o segundo ou terceiro trimestre da gravidez. Embora tenham nascido crianças normais de pacientes tratadas com Aracytin® durante os três trimestres de gravidez, recomenda-se o acompanhamento dessas crianças.
Uso durante a Lactação
Não é conhecido se a citarabina é excretada no leite materno. Como muitos fármacos são excretados no leite materno e devido ao risco potencial de reações adversas graves devido à citarabina em lactentes, deve-se decidir entre descontinuar a amamentação ou a medicação, levando-se em conta a importância da medicação para a mãe.
Efeito na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas
O efeito de Aracytin® na habilidade de dirigir ou operar máquinas não foi avaliado sistematicamente.

- Digoxina:foram observados decréscimos reversíveis nas concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio de digoxina e na excreção renal de glicosídeos em pacientes recebendo beta-acetildigoxina e esquemas quimioterápicos contendo ciclofosfamida, vincristina e prednisona com ou sem citarabina ou procarbazina. Não houve alterações aparentes nas concentrações plasmáticas de digitoxina no estado de equilíbrio. Portanto, recomenda-se o monitoramento dos níveis plasmáticos de digoxina em pacientes recebendo esquemas quimioterápicos combinados similares ao acima descrito. A utilização de digitoxina por tais pacientes pode ser uma alternativa.
- Gentamicina:um estudo de interação in vitroentre gentamicina e citarabina mostrou um antagonismo relacionado à citarabina quanto à susceptibilidade de cepas de K. pneumoniae. Esse estudo sugere que, em pacientes tratados com citarabina e recebendo gentamicina devido a uma infecção por K. pneumoniae, a ausência de uma resposta terapêutica imediata pode indicar a necessidade de uma reavaliação do tratamento antibacteriano.
- Fluorocitosina:evidências clínicas mostraram uma possível inibição da eficácia da terapia com fluorocitosina pela citarabina, possivelmente devido a potencial inibição competitiva de sua captação.
Vide informações adicionais em "Compatibilidades e Incompatibilidades".

Não existe antídoto para uma superdosagem de citarabina.
A administração de 12 doses de 4,5 g/m2, por infusão intravenosa, durante 1 hora, a cada 12 horas, causou um aumento inaceitável na toxicidade irreversível do sistema nervoso central e morte.

USO RESTRITO A HOSPITAIS
Este produto é de uso restrito a hospitais ou ambulatórios especializados, com emprego específico em neoplasias malignas e deve ser manipulado apenas por pessoal treinado. As informações ao paciente serão fornecidas pelo médico assistente, conforme necessário.
Este medicamento deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz. As soluções reconstituídas podem ser armazenadas a temperatura ambiente durante 48 horas. As soluções reconstituídas sem conservantes devem ser utilizadas imediatamente após a reconstituição.
O prazo de validade está indicado na embalagem externa do produto; não utilize medicamento com o prazo de validade vencido, pode ser perigoso à saúde.
Características físicas e organolépticas do produto antes da reconstituição: massa branca a quase branca.

Farmacologia
A citarabina, 4-amino-1-beta-D-arabinofuranosil-2-1H-pirimidinona, é um agente antineoplásico citotóxico para uma grande variedade de células proliferativas de mamíferos. A citarabina apresenta especificidade de fase celular, destruindo inicialmente as células que realizam síntese de DNA (fase S) e, sob certas condições, bloqueando a progressão das células da fase G1 para a fase S. Embora o mecanismo de ação não seja completamente conhecido, a citarabina parece agir através da inibição da DNA polimerase.
Relatou-se também uma incorporação limitada, mas significativa, da citarabina no DNA e no RNA. A citarabina produziu dano cromossômico extenso, incluindo quebras cromatoides e transformação maligna de células de roedores in vitro.
A deoxicitidina evita ou retarda (mas não reverte) a atividade citotóxica. Estudos em culturas de células mostraram um efeito antiviral. Entretanto, a eficácia contra herpes zoster ou varíola não foi demonstrada em estudos clínicos controlados.
Resistência celular e sensibilidade:a citarabina é metabolizada através da deoxicitidinaquinase e outras quinases para nucleotídeo trifosfato, um inibidor eficaz da DNA polimerase; é inativada por uma desaminase pirimidina-nucleosídeo, que a converte ao derivado uracil não-tóxico. O balanço entre os níveis de quinase e desaminase, pode ser um importante fator na determinação da sensibilidade ou resistência da célula à citarabina.
Estudos em animais:em estudos experimentais com tumores de camundongo, a citarabina foi mais eficaz em tumores com alta fração de crescimento. O efeito foi dependente do esquema de tratamento; os efeitos ótimos foram alcançados quando o esquema terapêutico favoreceu o contato do fármaco com as células tumorais quando o número máximo de células estava na Fase S susceptível. Os melhores resultados foram obtidos quando os ciclos terapêuticos foram separados por intervalos suficientes para permitir a recuperação adequada do hospedeiro.
Toxicologia animal:a toxicidade e a atividade da citarabina em animais experimentais são fortemente influenciadas pelo esquema de administração. Por exemplo, em camundongos, a DL10 na administração intraperitoneal única de citarabina é superior a 6.000 mg/m2. Quando a citarabina é administrada em 8 doses, separadas por 3 horas, a DL10 é inferior à dose total de 750 mg/m2. Da mesma maneira, embora uma dose total de 1.920 mg/m2 administrada em 12 injeções com 6 horas de intervalo tenha sido letal a cães beagle (hipoplasia severa da medula óssea com evidência de dano renal e hepático), cães recebendo a mesma dose total administrada em 8 injeções (com intervalos de 6 horas) por um período de 48 horas sobreviveram com sinais mínimos de toxicidade. A observação mais consistente nos cães sobreviventes foi a presença de níveis elevados de transaminase. Em todas as espécies experimentais, o efeito tóxico limitante principal foi supressão da medula óssea com leucopenia. Além disso, a citarabina causa desenvolvimento cerebelar anormal no hamster recém-nascido e é teratogênica para o feto do rato.
Farmacologia humana: a citarabina é rapidamente metabolizada e não é eficaz por via oral; menos de 20% da dose administrada por via oral é absorvida pelo trato gastrintestinal. Após a injeção intravenosa rápida de citarabina marcada com trítio, o desaparecimento no plasma é bifásico. Há uma fase inicial de distribuição com uma meia-vida de cerca de 10 minutos, seguida por uma segunda fase de eliminação com uma meia-vida de cerca de 1 a 3 horas. Após a fase de distribuição, mais que 80% da radioatividade plasmática pode ser representada pelo metabólito inativo 1-beta-D-arabinofuranosiluracil (ara-U). Dentro do período de 24 horas, cerca de 80% da radioatividade administrada pode ser recuperada na urina, da qual aproximadamente 90% é excretada como ara-U. Níveis plasmáticos relativamente constantes podem ser alcançados por infusão intravenosa contínua. Após a administração subcutânea ou intramuscular de citarabina marcada com trítio, os picos plasmáticos de radioatividade são alcançados cerca de 20 a 60 minutos após a injeção e são consideravelmente mais baixos que aqueles obtidos após administração intravenosa.
Os níveis de citarabina no líquido cefalorraquidiano são baixos em comparação com os níveis plasmáticos após uma injeção intravenosa única.
Entretanto, na determinação dos níveis do fármaco no líquido cefalorraquidiano em um paciente após 2 horas de infusão intravenosa constante, os níveis se aproximaram de 40% do nível plasmático no estado de equilíbrio.
Atividade imunossupressora:a citarabina é capaz de inibir a resposta imunológica no homem durante a administração, acompanhada de pequena ou nenhuma toxicidade. Demonstrou-se supressão de resposta de anticorpo ao antígeno E-coli-VI e toxóide tetânico. Essa supressão foi obtida durante respostas de anticorpo primária e secundária. A citarabina também suprimiu o desenvolvimento da resposta imune mediada por células, como a reação cutânea de hipersensibilidade tardia ao dinitroclorobenzeno. Entretanto, não houve efeito sobre as reações de hipersensibilidade tardia já estabelecidas. Após ciclos de 5 dias de tratamento intensivo com citarabina, a resposta imune foi suprimida, como indicam os seguintes parâmetros: ingresso de macrófagos em reações cutâneas; resposta de anticorpos circulantes após estímulo antigênico primário; blastogênese de linfócitos com fito-hemaglutinina. Poucos dias após o término da terapia, houve um rápido retorno à normalidade.

Farmacologia
A citarabina, 4-amino-1-beta-D-arabinofuranosil-2-1H-pirimidinona, é um agente antineoplásico citotóxico para uma grande variedade de células proliferativas de mamíferos. A citarabina apresenta especificidade de fase celular, destruindo inicialmente as células que realizam síntese de DNA (fase S) e, sob certas condições, bloqueando a progressão das células da fase G1 para a fase S. Embora o mecanismo de ação não seja completamente conhecido, a citarabina parece agir através da inibição da DNA polimerase.
Relatou-se também uma incorporação limitada, mas significativa, da citarabina no DNA e no RNA. A citarabina produziu dano cromossômico extenso, incluindo quebras cromatoides e transformação maligna de células de roedores in vitro.
A deoxicitidina evita ou retarda (mas não reverte) a atividade citotóxica. Estudos em culturas de células mostraram um efeito antiviral. Entretanto, a eficácia contra herpes zoster ou varíola não foi demonstrada em estudos clínicos controlados.
Resistência celular e sensibilidade:a citarabina é metabolizada através da deoxicitidinaquinase e outras quinases para nucleotídeo trifosfato, um inibidor eficaz da DNA polimerase; é inativada por uma desaminase pirimidina-nucleosídeo, que a converte ao derivado uracil não-tóxico. O balanço entre os níveis de quinase e desaminase, pode ser um importante fator na determinação da sensibilidade ou resistência da célula à citarabina.
Estudos em animais:em estudos experimentais com tumores de camundongo, a citarabina foi mais eficaz em tumores com alta fração de crescimento. O efeito foi dependente do esquema de tratamento; os efeitos ótimos foram alcançados quando o esquema terapêutico favoreceu o contato do fármaco com as células tumorais quando o número máximo de células estava na Fase S susceptível. Os melhores resultados foram obtidos quando os ciclos terapêuticos foram separados por intervalos suficientes para permitir a recuperação adequada do hospedeiro.
Toxicologia animal:a toxicidade e a atividade da citarabina em animais experimentais são fortemente influenciadas pelo esquema de administração. Por exemplo, em camundongos, a DL10 na administração intraperitoneal única de citarabina é superior a 6.000 mg/m2. Quando a citarabina é administrada em 8 doses, separadas por 3 horas, a DL10 é inferior à dose total de 750 mg/m2. Da mesma maneira, embora uma dose total de 1.920 mg/m2 administrada em 12 injeções com 6 horas de intervalo tenha sido letal a cães beagle (hipoplasia severa da medula óssea com evidência de dano renal e hepático), cães recebendo a mesma dose total administrada em 8 injeções (com intervalos de 6 horas) por um período de 48 horas sobreviveram com sinais mínimos de toxicidade. A observação mais consistente nos cães sobreviventes foi a presença de níveis elevados de transaminase. Em todas as espécies experimentais, o efeito tóxico limitante principal foi supressão da medula óssea com leucopenia. Além disso, a citarabina causa desenvolvimento cerebelar anormal no hamster recém-nascido e é teratogênica para o feto do rato.
Farmacologia humana: a citarabina é rapidamente metabolizada e não é eficaz por via oral; menos de 20% da dose administrada por via oral é absorvida pelo trato gastrintestinal. Após a injeção intravenosa rápida de citarabina marcada com trítio, o desaparecimento no plasma é bifásico. Há uma fase inicial de distribuição com uma meia-vida de cerca de 10 minutos, seguida por uma segunda fase de eliminação com uma meia-vida de cerca de 1 a 3 horas. Após a fase de distribuição, mais que 80% da radioatividade plasmática pode ser representada pelo metabólito inativo 1-beta-D-arabinofuranosiluracil (ara-U). Dentro do período de 24 horas, cerca de 80% da radioatividade administrada pode ser recuperada na urina, da qual aproximadamente 90% é excretada como ara-U. Níveis plasmáticos relativamente constantes podem ser alcançados por infusão intravenosa contínua. Após a administração subcutânea ou intramuscular de citarabina marcada com trítio, os picos plasmáticos de radioatividade são alcançados cerca de 20 a 60 minutos após a injeção e são consideravelmente mais baixos que aqueles obtidos após administração intravenosa.
Os níveis de citarabina no líquido cefalorraquidiano são baixos em comparação com os níveis plasmáticos após uma injeção intravenosa única.
Entretanto, na determinação dos níveis do fármaco no líquido cefalorraquidiano em um paciente após 2 horas de infusão intravenosa constante, os níveis se aproximaram de 40% do nível plasmático no estado de equilíbrio.
Atividade imunossupressora:a citarabina é capaz de inibir a resposta imunológica no homem durante a administração, acompanhada de pequena ou nenhuma toxicidade. Demonstrou-se supressão de resposta de anticorpo ao antígeno E-coli-VI e toxóide tetânico. Essa supressão foi obtida durante respostas de anticorpo primária e secundária. A citarabina também suprimiu o desenvolvimento da resposta imune mediada por células, como a reação cutânea de hipersensibilidade tardia ao dinitroclorobenzeno. Entretanto, não houve efeito sobre as reações de hipersensibilidade tardia já estabelecidas. Após ciclos de 5 dias de tratamento intensivo com citarabina, a resposta imune foi suprimida, como indicam os seguintes parâmetros: ingresso de macrófagos em reações cutâneas; resposta de anticorpos circulantes após estímulo antigênico primário; blastogênese de linfócitos com fito-hemaglutinina. Poucos dias após o término da terapia, houve um rápido retorno à normalidade.

MS - 1.0216.0143
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
USO RESTRITO A HOSPITAIS.
CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO.