FARMORUBICINA RD
2172 | Laboratório PFIZER
Descrição
Composição
Cada frasco-ampola de Farmorubicina* RD (Rápida Dissolução)10 mg ou 50 mg contém 10 mg ou 50 mg de cloridrato de epirrubicina, respectivamente.
Excipientes: lactose monoidratada e metilparabeno.
Excipientes: lactose monoidratada e metilparabeno.
Apresentação
Farmorubicina* RD pó liofilizado para uso injetável de 10 mg ou 50 mg em embalagens contendo 1 frasco-ampola.
USO ADULTO
USO INJETÁVEL POR VIA INTRAVENOSA OU INTRAVESICAL (vide "Posologia")
CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO
USO ADULTO
USO INJETÁVEL POR VIA INTRAVENOSA OU INTRAVESICAL (vide "Posologia")
CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO
Indicações
Farmorubicina* RD (cloridrato de epirrubicina)apresenta resposta terapêutica significativa em várias neoplasias, entre elas: carcinoma da mama, linfomas malignos, sarcomas de partes moles, carcinoma gástrico, carcinoma hepático, câncer do pâncreas, carcinoma do reto-sigmoide, carcinoma da região cérvico-facial, carcinoma pulmonar, carcinoma ovariano e leucemias.
Farmorubicina* RD por instilação intravesical é indicada no tratamento dos carcinomas superficiais da bexiga (de células transicionais, carcinoma in situ)e na profilaxia das recidivas após resseção transuretral.
Farmorubicina* RD por instilação intravesical é indicada no tratamento dos carcinomas superficiais da bexiga (de células transicionais, carcinoma in situ)e na profilaxia das recidivas após resseção transuretral.
Dosagem
A Farmorubicina* RD (cloridrato de epirrubicina) é um fármaco citotóxico normalmente administrado por via intravenosa. No entanto, a administração intravesical mostrou-se benéfica no tratamento de câncer superficial de bexiga, bem como na profilaxia de recidiva de tumor após ressecção transuretral (vide "Advertências e Precauções - Advertências e Precauções Adicionais para Outras Vias de Administração").
Farmorubicina* RD não é ativa quando administrada por via oral e não deve ser injetada por via intramuscular ou intratecal.
Administração intravenosa (IV)
Normalmente, a dose é calculada com base na área de superfície corpórea (mg/ m2). A dose total de Farmorubicina* RD por ciclo a ser administrada pode variar de acordo com o uso, dentro de um esquema de tratamento específico (por exemplo, administrada como agente único ou em combinação com outros fármacos citotóxicos) e de acordo com a indicação terapêutica (por exemplo, no tratamento de câncer de pulmão, a epirrubicina também é utilizada em doses mais altas que as convencionais).
A epirrubicina deve ser administrada através de catéter de uma infusão intravenosa correndo livremente (solução fisiológica 0,9% ou solução de glicose 5%). Para minimizar o risco de trombose ou extravasamento perivenoso, os períodos de infusão usuais variam entre 3 e 20 minutos dependendo da dose e volume da solução de infusão. Não se recomenda uma injeção direta devido ao risco de extravasamento, o qual pode ocorrer
mesmo na presença de retorno adequado de sangue mediante aspiração com a agulha (vide "Advertências e Precauções").
Regime de Dose Inicial Padrão
Como agente único, a dose inicial padrão recomendada de Farmorubicina* RD por ciclo em adultos é 60 a 120 mg/ m2 da área de superfície corpórea. A dose inicial padrão recomendada de Farmorubicina* RD quando usada como componente da terapia adjuvante em pacientes com câncer de mama nódulo-axilar positivo é 100 a 120 mg/ m2. A dose total inicial padrão por ciclo deve ser administrada como dose única ou dividida em 2 a 3 dias sucessivos. Sob condições de cura normal da toxicidade fármaco-induzida (particularmente depressão da medula óssea e estomatite), cada tratamento do ciclo pode ser repetido a cada 3 a 4 semanas. Se Farmorubicina* RD for utilizada em combinação com outros medicamentos citotóxicos com toxicidade potencialmente somatórias, a dose recomendada por ciclo deve ser reduzida adequadamente.
Regime de Altas Doses Iniciais
Elevadas doses de Farmorubicina* RD podem ser utilizadas no tratamento do câncer de mama e de pulmão. Como agente único a dose recomendada por ciclo em adultos é de até 135 mg/m2 e deve ser administrada no primeiro dia ou em doses divididas nos dias 1, 2, 3, a cada 3 a 4 semanas. Na terapia combinada, a dose máxima recomendada de início é de até 120 mg/ m2 e deve ser administrada no dia 1, a cada 3 ou 4 semanas.
Modificação da Dose
Disfunção Renal
Embora nenhuma recomendação específica de dosagem possa ser feita baseada nos dados limitados disponíveis de pacientes com insuficiência renal, doses iniciais mais baixas devem ser consideradas em pacientes com insuficiência renal grave (creatinina sérica >5 mg/dL).
Disfunção Hepática
Como a principal via de eliminação da epirrubicina é o sistema hepatobiliar, a dose deve ser reduzida em pacientes com função hepática comprometida para evitar aumento da toxicidade geral. Normalmente, as diretrizes utilizadas para redução da dose na função hepática comprometida são baseadas nos níveis de bilirrubina sérica e da TGO conforme segue:
Outras Populações Especiais
Doses iniciais baixas ou longos intervalos entre os ciclos devem ser considerados para pacientes obesos pré-tratados ou para pacientes com infiltração neoplásica da medula óssea (vide "Advertências e Precauções"). O regime e dose inicial padrão é utilizado para pacientes idosos.
Administração intravesical
A Farmorubicina* RD deve ser instilada usando um cateter e o instilado deve ser retido na bexiga por 1 hora. Durante a instilação, o paciente deve ser rotacionado para garantir contato mais amplo possível da solução com a mucosa vesical da pélvis. Para evitar diluição indevida pela urina, o paciente deve ser orientado a não ingerir qualquer tipo de líquido nas 12 horas antes da instilação. O paciente deve ser instruído a urinar no final da instilação. Administração intravesical não é apropriada para o tratamento de tumores invasivos que tenham penetrado na camada muscular da parede da bexiga.
Carcinoma Superficial da Bexiga
Instilação Única
É recomendada uma instilação única de 80 a 100 mg imediatamente após a ressecção transuretral (RTU).
Ciclo de 4 a 8 Semanas Seguida por Instilação Mensal
Recomendam-se instilações semanais de 50 mg (em 25-50 mL de solução salina) por 8 semanas, iniciando-se 2 a 7 dias após a RTU. No caso de toxicidade local (cistite química), é aconselhável redução da dose para 30 mg. Os pacientes podem receber administrações semanais de 50 mg por 4 semanas, seguidas de instilações mensais por 11 meses na mesma dose.
Reconstituição e estabilidade
Para a reconstituição do conteúdo do frasco-ampola deve ser utilizada água para injeções ou solução fisiológica (5 mL para o frasco-ampola de 10 mg e 25 mL para o frasco-ampola de 50 mg). A formulação RD (Rápida Dissolução) facilita a reconstituição. Após adicionar o diluente ao frasco-ampola, agitar até dissolução completa. O conteúdo do frasco-ampola encontra-se sob pressão negativa. Para minimizar a formação de aerossol durante a reconstituição, a agulha deve ser inserida cuidadosamente. A inalação do aerossol durante a reconstituição deve ser evitada.
A solução reconstituída é quimicamente estável por 24 horas à temperatura ambiente ou por 48 horas se armazenada sob refrigeração (entre 2 e 8°C). De qualquer maneira, recomenda-se que, de acordo com as boas práticas farmacêuticas, a solução não seja normalmente estocada por mais de 24 horas entre 2 e 8°C. Evitar a exposição do produto à luz solar ou luz direta. Descartar devidamente qualquer solução não utilizada após a reconstituição.
Farmorubicina* RD deve ser usada dentro de 24 horas após a primeira perfuração da tampa de borracha. Descarte qualquer solução não usada.
Incompatibilidades
Farmorubicina* RD não deve ser misturada com outros fármacos. O contato com qualquer outra solução de pH alcalino deve ser evitado, pois isso resultará em hidrólise da epirrubicina.
Farmorubicina* RD não deve ser misturada com heparina devido à incompatibilidade química que pode resultar em precipitação. Farmorubicina* RD pode ser utilizada em associação a outros agentes antitumorais, mas não se recomenda que seja misturada com outros fármacos na mesma seringa (vide "Interações Medicamentosas").
Medidas de proteção
As seguintes recomendações de proteção devem ser seguidas devido à natureza tóxica desta substância:
- o pessoal deve ser treinado quanto às boas práticas para reconstituição e manipulação;
- as profissionais grávidas não devem trabalhar com este medicamento;
- o pessoal que manipula Farmorubicina* RDdeve utilizar vestuário de proteção: óculos, avental, luvas e máscaras descartáveis;
- uma área designada deve ser definida para reconstituição (preferivelmente sob sistema de fluxo laminar). A superfície de trabalho deve ser protegida por papel absorvente descartável, com base de plástico;
- todos os itens utilizados para reconstituição, administração ou limpeza, incluindo as luvas, devem ser colocados em sacos de lixo descartáveis, de alto risco, para incineração em temperatura elevada;
- derramamento ou vazamento deve ser tratado com solução de hipoclorito de sódio diluída (solução a 1%), de preferência por imersão, e depois com água;
- todos os materiais de limpeza devem ser descartados conforme indicado anteriormente.
- o contato acidental com a pele deve ser tratado imediatamente com lavagem abundante com água e sabão, ou solução de bicarbonato de sódio, mas não se deve esfregar a pele com escovas; nestes casos, deve-se procurar cuidados médicos;
- em caso de contato com o(s) olho(s), segure e mantenha levantada a pálpebra do(s) olho(s) afetado(s) e lave com jato de água em quantidade abundante por, pelo menos, 15 minutos; procure, então, avaliação médica;
- sempre lave as mãos após a remoção das luvas.
Farmorubicina* RD não é ativa quando administrada por via oral e não deve ser injetada por via intramuscular ou intratecal.
Administração intravenosa (IV)
Normalmente, a dose é calculada com base na área de superfície corpórea (mg/ m2). A dose total de Farmorubicina* RD por ciclo a ser administrada pode variar de acordo com o uso, dentro de um esquema de tratamento específico (por exemplo, administrada como agente único ou em combinação com outros fármacos citotóxicos) e de acordo com a indicação terapêutica (por exemplo, no tratamento de câncer de pulmão, a epirrubicina também é utilizada em doses mais altas que as convencionais).
A epirrubicina deve ser administrada através de catéter de uma infusão intravenosa correndo livremente (solução fisiológica 0,9% ou solução de glicose 5%). Para minimizar o risco de trombose ou extravasamento perivenoso, os períodos de infusão usuais variam entre 3 e 20 minutos dependendo da dose e volume da solução de infusão. Não se recomenda uma injeção direta devido ao risco de extravasamento, o qual pode ocorrer
mesmo na presença de retorno adequado de sangue mediante aspiração com a agulha (vide "Advertências e Precauções").
Regime de Dose Inicial Padrão
Como agente único, a dose inicial padrão recomendada de Farmorubicina* RD por ciclo em adultos é 60 a 120 mg/ m2 da área de superfície corpórea. A dose inicial padrão recomendada de Farmorubicina* RD quando usada como componente da terapia adjuvante em pacientes com câncer de mama nódulo-axilar positivo é 100 a 120 mg/ m2. A dose total inicial padrão por ciclo deve ser administrada como dose única ou dividida em 2 a 3 dias sucessivos. Sob condições de cura normal da toxicidade fármaco-induzida (particularmente depressão da medula óssea e estomatite), cada tratamento do ciclo pode ser repetido a cada 3 a 4 semanas. Se Farmorubicina* RD for utilizada em combinação com outros medicamentos citotóxicos com toxicidade potencialmente somatórias, a dose recomendada por ciclo deve ser reduzida adequadamente.
Regime de Altas Doses Iniciais
Elevadas doses de Farmorubicina* RD podem ser utilizadas no tratamento do câncer de mama e de pulmão. Como agente único a dose recomendada por ciclo em adultos é de até 135 mg/m2 e deve ser administrada no primeiro dia ou em doses divididas nos dias 1, 2, 3, a cada 3 a 4 semanas. Na terapia combinada, a dose máxima recomendada de início é de até 120 mg/ m2 e deve ser administrada no dia 1, a cada 3 ou 4 semanas.
Modificação da Dose
Disfunção Renal
Embora nenhuma recomendação específica de dosagem possa ser feita baseada nos dados limitados disponíveis de pacientes com insuficiência renal, doses iniciais mais baixas devem ser consideradas em pacientes com insuficiência renal grave (creatinina sérica >5 mg/dL).
Disfunção Hepática
Como a principal via de eliminação da epirrubicina é o sistema hepatobiliar, a dose deve ser reduzida em pacientes com função hepática comprometida para evitar aumento da toxicidade geral. Normalmente, as diretrizes utilizadas para redução da dose na função hepática comprometida são baseadas nos níveis de bilirrubina sérica e da TGO conforme segue:
Outras Populações Especiais
Doses iniciais baixas ou longos intervalos entre os ciclos devem ser considerados para pacientes obesos pré-tratados ou para pacientes com infiltração neoplásica da medula óssea (vide "Advertências e Precauções"). O regime e dose inicial padrão é utilizado para pacientes idosos.
Administração intravesical
A Farmorubicina* RD deve ser instilada usando um cateter e o instilado deve ser retido na bexiga por 1 hora. Durante a instilação, o paciente deve ser rotacionado para garantir contato mais amplo possível da solução com a mucosa vesical da pélvis. Para evitar diluição indevida pela urina, o paciente deve ser orientado a não ingerir qualquer tipo de líquido nas 12 horas antes da instilação. O paciente deve ser instruído a urinar no final da instilação. Administração intravesical não é apropriada para o tratamento de tumores invasivos que tenham penetrado na camada muscular da parede da bexiga.
Carcinoma Superficial da Bexiga
Instilação Única
É recomendada uma instilação única de 80 a 100 mg imediatamente após a ressecção transuretral (RTU).
Ciclo de 4 a 8 Semanas Seguida por Instilação Mensal
Recomendam-se instilações semanais de 50 mg (em 25-50 mL de solução salina) por 8 semanas, iniciando-se 2 a 7 dias após a RTU. No caso de toxicidade local (cistite química), é aconselhável redução da dose para 30 mg. Os pacientes podem receber administrações semanais de 50 mg por 4 semanas, seguidas de instilações mensais por 11 meses na mesma dose.
Reconstituição e estabilidade
Para a reconstituição do conteúdo do frasco-ampola deve ser utilizada água para injeções ou solução fisiológica (5 mL para o frasco-ampola de 10 mg e 25 mL para o frasco-ampola de 50 mg). A formulação RD (Rápida Dissolução) facilita a reconstituição. Após adicionar o diluente ao frasco-ampola, agitar até dissolução completa. O conteúdo do frasco-ampola encontra-se sob pressão negativa. Para minimizar a formação de aerossol durante a reconstituição, a agulha deve ser inserida cuidadosamente. A inalação do aerossol durante a reconstituição deve ser evitada.
A solução reconstituída é quimicamente estável por 24 horas à temperatura ambiente ou por 48 horas se armazenada sob refrigeração (entre 2 e 8°C). De qualquer maneira, recomenda-se que, de acordo com as boas práticas farmacêuticas, a solução não seja normalmente estocada por mais de 24 horas entre 2 e 8°C. Evitar a exposição do produto à luz solar ou luz direta. Descartar devidamente qualquer solução não utilizada após a reconstituição.
Farmorubicina* RD deve ser usada dentro de 24 horas após a primeira perfuração da tampa de borracha. Descarte qualquer solução não usada.
Incompatibilidades
Farmorubicina* RD não deve ser misturada com outros fármacos. O contato com qualquer outra solução de pH alcalino deve ser evitado, pois isso resultará em hidrólise da epirrubicina.
Farmorubicina* RD não deve ser misturada com heparina devido à incompatibilidade química que pode resultar em precipitação. Farmorubicina* RD pode ser utilizada em associação a outros agentes antitumorais, mas não se recomenda que seja misturada com outros fármacos na mesma seringa (vide "Interações Medicamentosas").
Medidas de proteção
As seguintes recomendações de proteção devem ser seguidas devido à natureza tóxica desta substância:
- o pessoal deve ser treinado quanto às boas práticas para reconstituição e manipulação;
- as profissionais grávidas não devem trabalhar com este medicamento;
- o pessoal que manipula Farmorubicina* RDdeve utilizar vestuário de proteção: óculos, avental, luvas e máscaras descartáveis;
- uma área designada deve ser definida para reconstituição (preferivelmente sob sistema de fluxo laminar). A superfície de trabalho deve ser protegida por papel absorvente descartável, com base de plástico;
- todos os itens utilizados para reconstituição, administração ou limpeza, incluindo as luvas, devem ser colocados em sacos de lixo descartáveis, de alto risco, para incineração em temperatura elevada;
- derramamento ou vazamento deve ser tratado com solução de hipoclorito de sódio diluída (solução a 1%), de preferência por imersão, e depois com água;
- todos os materiais de limpeza devem ser descartados conforme indicado anteriormente.
- o contato acidental com a pele deve ser tratado imediatamente com lavagem abundante com água e sabão, ou solução de bicarbonato de sódio, mas não se deve esfregar a pele com escovas; nestes casos, deve-se procurar cuidados médicos;
- em caso de contato com o(s) olho(s), segure e mantenha levantada a pálpebra do(s) olho(s) afetado(s) e lave com jato de água em quantidade abundante por, pelo menos, 15 minutos; procure, então, avaliação médica;
- sempre lave as mãos após a remoção das luvas.
Contra-indicações
Farmorubicina* RD (cloridrato de epirrubicina) é contraindicada a pacientes que apresentam hipersensibilidade à epirrubicina ou a qualquer outro componente da fórmula, outras antraciclinas ou antracenedionas.
Farmorubicina* RDtambém é contraindicada nas seguintes situações:
Uso intravenoso
Mielossupressão persistente ou estomatite grave de tratamentos citotóxicos anteriores, presença de infecções generalizadas, insuficiência hepática grave, histórico atual ou anterior de arritmias graves oumiocardiopatia, infarto do miocárdio recente, tratamentos prévios com doses cumulativas máximas de epirrubicina e/ou outras antraciclinas e antracenedionas (vide "Advertências e Precauções"), gravidez e lactação.
Uso intravesical
Infecções no trato urinário, inflamação da bexiga, hematúria, problemas de cateterização.
Farmorubicina* RDtambém é contraindicada nas seguintes situações:
Uso intravenoso
Mielossupressão persistente ou estomatite grave de tratamentos citotóxicos anteriores, presença de infecções generalizadas, insuficiência hepática grave, histórico atual ou anterior de arritmias graves oumiocardiopatia, infarto do miocárdio recente, tratamentos prévios com doses cumulativas máximas de epirrubicina e/ou outras antraciclinas e antracenedionas (vide "Advertências e Precauções"), gravidez e lactação.
Uso intravesical
Infecções no trato urinário, inflamação da bexiga, hematúria, problemas de cateterização.
Reações Adversas
Estudos Clínicos
Foram feitos muitos estudos clínicos com Farmorubicina* RD (cloridrato de epirrubicina), administrada convencionalmente e em altas doses em diferentes indicações. Estão listadas a seguir reações adversas sérias relatadas durante os estudos:
Infecções e infestações: infecções.
Neoplasma benigno e maligno: leucemia linfocítica e mielogênica agudas.
Distúrbios sanguíneo e linfático:anemia, trombocitopenia, neutropenia febril, neutropenia, leucopenia.
Distúrbios metabólico e nutricional: anorexia.
Distúrbios oculares: conjuntivite/queratite.
Distúrbios cardíacos: insuficiência cardíaca congestiva, taquicardia ventricular, bloqueio AV, bloqueio de ramo, bradicardia.
Distúrbios vasculares: ondas de calor, tromboembolismo.
Distúrbios gastrintestinais: náusea/vômito, mucosite/estomatite, diarreia.
Distúrbios da pelee tecido subcutâneo: alopecia, toxicidade local, rash/coceira, alterações na pele.
Distúrbios do sistema reprodutivo e mamários:amenorreia.
Distúrbios gerais e condições no local da administração: mal estar/astenia, febre.
Laboratoriais: reduções assintomáticas na fração da ejeção ventricular, alteração no nível da transaminase.
Experiência Pós-Comercialização
Infecções e infestações: sepse, pneumonia.
Distúrbios do sistema imunológico: anafilaxia
Distúrbios metabólico e nutricional:desidratação, hiperuricemia
Distúrbios vasculares:choque, hemorragia, embolia arterial, flebite, tromboflebite.
Distúrbios respiratórios, toráxicos e do mediastino: embolia pulmonar.
Distúrbios gastrintestinais:erosões, ulcerações, sensação de dor ou queimação, sangramento, hiperpigmentação da mucosa oral
Distúrbios da pelee tecido subcutâneo: eritema, rubor, hiperpigmentação da pele e unhas, fotossensibilidade, hipersensibilidade da pele irradiada (radiation-recall reaction), urticária.
Distúrbios renais e urinários:coloração avermelhada da urina por 1 a 2 dias após a administração.
Distúrbios gerais e condições no local da administração: febre, calafrios.
Injúria, envenenamento e complicações dos procedimentos: cistite química (após administração intravesical).
Foram feitos muitos estudos clínicos com Farmorubicina* RD (cloridrato de epirrubicina), administrada convencionalmente e em altas doses em diferentes indicações. Estão listadas a seguir reações adversas sérias relatadas durante os estudos:
Infecções e infestações: infecções.
Neoplasma benigno e maligno: leucemia linfocítica e mielogênica agudas.
Distúrbios sanguíneo e linfático:anemia, trombocitopenia, neutropenia febril, neutropenia, leucopenia.
Distúrbios metabólico e nutricional: anorexia.
Distúrbios oculares: conjuntivite/queratite.
Distúrbios cardíacos: insuficiência cardíaca congestiva, taquicardia ventricular, bloqueio AV, bloqueio de ramo, bradicardia.
Distúrbios vasculares: ondas de calor, tromboembolismo.
Distúrbios gastrintestinais: náusea/vômito, mucosite/estomatite, diarreia.
Distúrbios da pelee tecido subcutâneo: alopecia, toxicidade local, rash/coceira, alterações na pele.
Distúrbios do sistema reprodutivo e mamários:amenorreia.
Distúrbios gerais e condições no local da administração: mal estar/astenia, febre.
Laboratoriais: reduções assintomáticas na fração da ejeção ventricular, alteração no nível da transaminase.
Experiência Pós-Comercialização
Infecções e infestações: sepse, pneumonia.
Distúrbios do sistema imunológico: anafilaxia
Distúrbios metabólico e nutricional:desidratação, hiperuricemia
Distúrbios vasculares:choque, hemorragia, embolia arterial, flebite, tromboflebite.
Distúrbios respiratórios, toráxicos e do mediastino: embolia pulmonar.
Distúrbios gastrintestinais:erosões, ulcerações, sensação de dor ou queimação, sangramento, hiperpigmentação da mucosa oral
Distúrbios da pelee tecido subcutâneo: eritema, rubor, hiperpigmentação da pele e unhas, fotossensibilidade, hipersensibilidade da pele irradiada (radiation-recall reaction), urticária.
Distúrbios renais e urinários:coloração avermelhada da urina por 1 a 2 dias após a administração.
Distúrbios gerais e condições no local da administração: febre, calafrios.
Injúria, envenenamento e complicações dos procedimentos: cistite química (após administração intravesical).
Precauções
Gerais
A Farmorubicina* RD (cloridrato de epirrubicina) deve ser administrada apenas sob supervisão de médicos especialistas com experiência em terapia citotóxica.
O tratamento inicial com a epirrubicina deve ser precedido por monitoração cuidadosa no período basal de vários parâmetros laboratoriais, bem como da função cardíaca. Os pacientes devem recuperar-se das toxicidades agudas (como estomatite, neutropenia, trombocitopenia e infecções generalizadas) de tratamentos citotóxicos prévios antes de iniciar o tratamento com epirrubicina.
Embora o tratamento com altas doses de epirrubicina (? 90 mg/ m2 a cada 3 a 4 semanas) cause efeitos adversos semelhantes àqueles vistos com doses padrão ( < 90 mg/ m2 a cada 3 a 4 semanas), a gravidade da neutropenia e da estomatite/mucosite pode aumentar. O tratamento com altas doses de epirrubicina requer atenção especial para possíveis complicações clínicas devido a mielossupressão profunda.
Durante cada ciclo do tratamento, os pacientes devem ser monitorados cuidadosa e frequentemente.
Função Cardíaca
O risco de cardiotoxicidade no tratamento das antraciclinas pode ser manifestado por eventos precoces (agudos) e tardios.
Eventos precoces
Cardiotoxicidade precoce da Farmorubicina* RD consiste principalmente em taquicardia sinusal e/ou anormalidades no eletrocardiograma (ECG) como alterações na onda ST-T não específica. Também foram relatadas taquiarritmias, incluindo contração prematura ventricular, taquicardia ventricular e bradicardia, assim como bloqueio atrioventricular e bundle-branch. Esses efeitos geralmente não predizem subsequente desenvolvimento de cardiotoxicidade tardia; são raramente de importância clínica e não são geralmente considerados na descontinuação do tratamento da Farmorubicina* RD.
Eventos tardios
Cardiotoxicidade tardia, geralmente desenvolve-se no final do tratamento com Farmorubicina* RD ou 2 a 3 meses após o término do tratamento, mas eventos tardios (muitos meses ou anos após o término do tratamento) também foram relatados. Cardiomiopatia tardia manifesta-se pela redução da ejeção da fração ventricular esquerda (LVEF) e/ou sinais ou sintomas de Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC) como dispneia, edema pulmonar, edema dependente, cardiomegalia e hepatomegalia, oligúria, ascite, efusão pleural, e ritmo de galope. Risco de vida por ICC é mais grave por cardiomiopatia induzida por antraciclinas e representa a toxicidade dose limitante cumulativa do fármaco.
O risco de desenvolvimento de ICC aumenta rapidamente com o aumento da dose cumulativa total em excesso de 900 mg/m² de epirrubicina; esta dose só deve ser excedida com extrema cautela (vide "Propriedades Farmacodinâmicas - Estudos Clínicos").
A função cardíaca deve ser avaliada antes do tratamento e deve ser cuidadosamente monitorada durante a terapia para minimizar o risco de ocorrência de ICC grave. Recomenda-se que seja realizado um ECG antes e após cada ciclo de tratamento. Alterações no traçado do ECG, como achatamento ou inversão da onda P, depressão do segmento ST ou início de arritmias, são geralmente indicações de toxicidade aguda, porém transitória (reversível) e não precisam, necessariamente, ser consideradas indicações para a interrupção do tratamento. No entanto, a redução persistente da voltagem QRS e o prolongamento, além dos limites normais do intervalo sistólico, são frequentemente associados com cardiomiopatia induzida por antraciclinas. A redução da fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE), conforme verificado por ecocardiograma (ECO) ou por angiografia com radionucleotídeo (MUGA), é o evento mais preditivo de cardiomiopatia tardia cumulativa dose-dependente. Quando uma avaliação pré-tratamento (fase basal) da FEVE estiver disponível, este parâmetro pode ser utilizado como indicador da função cardíaca durante o tratamento com epirrubicina. Como regra geral, em pacientes com valor de FEVE basal normal (50%), redução absoluta de 10% ou declínio abaixo do nível limite de 50%, são indicativos de comprometimento da função cardíaca e a continuação do tratamento com a epirrubicina em tais circunstâncias deve ser cuidadosamente avaliada. O risco potencial de cardiotoxicidade pode ser aumentado em pacientes que tenham recebido radioterapia anterior ou concomitante à área pericárdica mediastinal, em pacientes tratados anteriormente com outras antraciclinas e/ou antracenedionas ou em pacientes com histórico anterior de doença cardíaca. No estabelecimento das doses cumulativas máximas de epirrubicina, a administração de qualquer terapia concomitante com agentes potencialmente cardiotóxicos, deve ser levada em consideração.
O monitoramento da função cardíaca deve ser particularmente rigoroso em pacientes em recebendo altas doses cumulativas e naqueles com fatores de risco. Entretanto, a cardiotoxicidade com epirrubicina pode ocorrer com baixas doses cumulativas se houver ou não fatores de risco cardíacos.
É provável que a toxicidade da epirrubicina e outras antraciclinas e antracenedionas seja aditivo.
Os fatores de risco para cardiotoxicidade incluem doença cardiovascular ativa ou latente, antecedente ou concomitante com radioterapia da área mediastinal/pericárdica, terapia prévia com outras antraciclinas ou antracenedionas, e uso concomitante com outras drogas com habilidade de suprimir a contratibilidade cardíaca ou drogas cardiotóxicas (por ex.: trastuzumabe). As antraciclinas, incluindo a epirrubicina, não devem ser administradas em combinação com outros agentes cardiotóxicos ao menos que o paciente tenha sua função cardíaca estreitamente monitorada. Pacientes recebendo antraciclinas após interromperem o tratamento com outros agentes cardiotóxicos, especialmente aqueles com longa meia-vida, como o trastuzumabe, podem também estar sob um risco aumentado de desenvolvimento de cardiotoxicidade. A meia-vida do trastuzumabe é de aproximadamente 28,5 dias e pode persistir na circulação por até 24 semanas. Por isso, os médicos devem evitar a terapia baseada em antraciclinas por até 24 semanas após interromperem o tratamento com trastuzumabe quando possível. Se antraciclinas são utilizadas após este período, um cuidadoso monitoramento da função cardíaca é recomendado.
O diagnóstico clínico precoce da insuficiência cardíaca provocada pelo medicamento, parece ser essencial para um tratamento bem sucedido com digitálicos, diuréticos, vasodilatadores periféricos, dieta com baixo teor de sal e repouso.
Toxicidade Hematológica
A exemplo do que ocorre com outros agentes citotóxicos, a epirrubicina pode produzir mielossupressão. O perfil hematológico deve ser avaliado antes e durante cada ciclo da terapia com Farmorubicina* RD, incluindo contagem dos glóbulos brancos diferenciados. Leucopenia reversível, dependente da dose e/ou granulocitopenia (neutropenia) são as manifestações predominantes da toxicidade hematológica da epirrubicina, constituindo a toxicidade aguda limitante da dose mais comum desse fármaco. A leucopenia e a neutropenia são, geralmente, mais graves com esquemas de altas doses, alcançando um nadir, na maioria dos casos, entre o 10° e 14° dia após a administração do fármaco. Esses efeitos são, usualmente, transitórios, com a normalização da contagem de glóbulos brancos/neutrófilos, na maioria dos casos, até o 21° dia. Trombocitopenia e anemia também podem ocorrer. As consequências clínicas mais graves da mielossupressão incluem febre, infecção, sepse/septicemia, choque séptico, hemorragia, hipóxia tecidual ou morte.
Leucemia secundária
Leucemia secundária, com ou sem fase pré-leucêmica, foi relatada em pacientes tratados com antraciclinas, incluindo a Farmorubicina* RD. A leucemia secundária é mais comum quando tais fármacos são administrados em combinação com agentes antineoplásicos lesivos ao DNA, quando os pacientes são pré-tratados intensivamente com fármacos citotóxicos ou quando as doses de antraciclinas são aumentadas. Essas leucemias possuem um período de latência de 1 a 3 anos (vide "Propriedades Farmacodinâmicas - Estudos Clínicos").
Gastrintestinal
A epirrubicina é emetigênica. A mucosite/estomatite geralmente aparece no início do tratamento com o fármaco e, se grave, pode progredir em poucos dias para ulcerações na mucosa. A maioria dos pacientes se recupera desse evento adverso na terceira semana de terapia.
Função Hepática
A principal via de eliminação da Farmorubicina* RD é o sistema hepatobiliar. Os níveis de bilirrubina sérica total e de aspartato transaminase (TGO) devem ser avaliados antes e durante o tratamento com Farmorubicina* RD. Pacientes com bilirrubina ou TGO elevado podem apresentar clearancemais lento do fármaco, com um aumento da toxicidade geral. Doses mais baixas são recomendadas nesses pacientes (vide "Posologia" e "Propriedades Farmacocinéticas - Farmacocinética em Populações Especiais").
Pacientes com insuficiência hepática grave não devem receber Farmorubicina* RD (vide "Contraindicações").
Função Renal
A creatinina sérica deve ser avaliada antes e durante a terapia. O ajuste da dose é necessário em pacientes com creatinina sérica >5 mg/dL (vide "Posologia").
Efeitos no Local de Injeção
Fleboesclerose pode resultar da injeção do fármaco em vaso de pequeno calibre ou de infusões repetidas na mesma veia. Seguir os procedimentos de administração recomendados pode minimizar o risco de flebite/tromboflebite no local de injeção (vide "Posologia").
Extravasamento
O extravasamento de epirrubicina durante a administração IV pode produzir dor local, lesões teciduais graves (vesicação, celulite grave) e necrose. Para minimizar o risco de extravasamento do medicamento e ter certeza que a veia seja adequadamente lavada após a administração do fármaco, é aconselhável administrar o fármaco através de equipo com infusão de cloreto de sódio a 0,9% em fluxo livre após verificar que a agulha esteja adequadamente colocada na veia. Caso ocorram sinais ou sintomas de extravasamento durante a administração IV de Farmorubicina* RD, a infusão do fármaco deve ser imediatamente interrompida.
Outros
Assim como ocorre com outros agentes citotóxicos, tromboflebite e fenômenos tromboembólicos, incluindo embolia pulmonar (fatal em alguns casos), foram coincidentemente relatados com o uso de epirrubicina.
Síndrome da Lise Tumoral
A epirrubicina pode induzir à hiperuricemia devido ao extenso catabolismo das purinas que acompanha a rápida lise de células neoplásicas induzida pelo fármaco (síndrome da lise tumoral). Níveis séricos de ácido úrico, potássio, fosfato de cálcio e creatinina devem ser avaliados após o tratamento inicial de forma que este fenômeno possa ser reconhecido e controlado adequadamente. Hidratação, alcalinização urinária e profilaxia com alopurinol para prevenir a hiperuricemia podem minimizar as complicações potenciais da síndrome de lise tumoral.
Efeitos Imunossupressores/Aumento da Suscetibilidade a Infecções
A administração de vacinas "vivas" ou vacinas "vivas-atenuadas" em pacientes imunocomprometidos por agentes quimioterápicos, incluindo Farmorubicina* RD, pode resultar em infecções graves ou fatais. A vacinação com uma vacina "viva" deve ser evitada em pacientes recebendo Farmorubicina* RD. Vacinas "mortas" ou "inativadas" podem ser administradas, contudo, a resposta a estas vacinas pode ser diminuída.
A epirrubicina pode potencializar a toxicidade de outras terapias antineoplásicas. Isso deve ser levado em conta particularmente ao se utilizar o fármaco em altas doses.
A disponibilidade de cuidados e instalações de suporte deve ser considerada antes de iniciar esquemas intensivos de alta dose.
A epirrubicina pode conferir uma coloração avermelhada à urina por um ou dois dias após a administração. Os pacientes devem ser alertados de que não precisam ficar preocupados caso isso ocorra.
Advertências e Precauções Adicionais para Outras Vias de Administração
Via Intravesical
A administração de Farmorubicina* RD pode produzir sintomas de cistite química (tais como, disúria, poliúria, noctúria, estrangúria, hematúria, desconforto vesical, necrose da parede vesical) e constrição da bexiga. É necessária atenção especial para problemas de cateterização (por ex., obstrução uretral devido a tumores intravesicais de grande volume).
Gravidez e Lactação
Vide "Dados de Segurança Pré-clínica".
Prejuízo na Fertilidade
A Farmorubicina* RD pode induzir dano cromossômico em espermatozoides humanos. Homens submetidos a tratamento com Farmorubicina* RD devem utilizar métodos contraceptivos efetivos.
A Farmorubicina* RD pode causar amenorreia ou menopausa prematura em mulheres pré-menopáusicas.
Uso durante a Gravidez
Mulheres em idade fértil devem ser alertadas para não engravidarem durante o tratamento e devem usar métodos contraceptivos efetivos.
Não há informações conclusivas se a epirrubicina pode afetar de modo adverso a fertilidade em humanos ou causar teratogênese. No entanto, dados experimentais em animais sugerem que a epirrubicina pode causar dano fetal quando administrada a mulheres grávidas. Se a epirrubicina for utilizada durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver utilizando esse fármaco, ela deve ser comunicada quanto aos danos potenciais para o feto.
Não há estudos em mulheres grávidas, portanto a Farmorubicina* RD deve ser utilizada durante a gravidez apenas se os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais para o feto.
Farmorubicina* RD é um medicamento classificado na categoria D de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. A paciente deve informar imediatamente em caso de suspeita de gravidez.
Uso durante a Lactação
Não se sabe se a epirrubicina é excretada no leite humano. Uma vez que muitos fármacos, incluindo outras antraciclinas, são excretados no leite humano e devido à possibilidade de reações adversas sérias em lactentes pela epirrubicina, as mães devem interromper o aleitamento antes de receber esse fármaco.
Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas
O efeito da Farmorubicina* RD na habilidade de dirigir e operar máquinas ainda não foi sistematicamente avaliado.
A Farmorubicina* RD (cloridrato de epirrubicina) deve ser administrada apenas sob supervisão de médicos especialistas com experiência em terapia citotóxica.
O tratamento inicial com a epirrubicina deve ser precedido por monitoração cuidadosa no período basal de vários parâmetros laboratoriais, bem como da função cardíaca. Os pacientes devem recuperar-se das toxicidades agudas (como estomatite, neutropenia, trombocitopenia e infecções generalizadas) de tratamentos citotóxicos prévios antes de iniciar o tratamento com epirrubicina.
Embora o tratamento com altas doses de epirrubicina (? 90 mg/ m2 a cada 3 a 4 semanas) cause efeitos adversos semelhantes àqueles vistos com doses padrão ( < 90 mg/ m2 a cada 3 a 4 semanas), a gravidade da neutropenia e da estomatite/mucosite pode aumentar. O tratamento com altas doses de epirrubicina requer atenção especial para possíveis complicações clínicas devido a mielossupressão profunda.
Durante cada ciclo do tratamento, os pacientes devem ser monitorados cuidadosa e frequentemente.
Função Cardíaca
O risco de cardiotoxicidade no tratamento das antraciclinas pode ser manifestado por eventos precoces (agudos) e tardios.
Eventos precoces
Cardiotoxicidade precoce da Farmorubicina* RD consiste principalmente em taquicardia sinusal e/ou anormalidades no eletrocardiograma (ECG) como alterações na onda ST-T não específica. Também foram relatadas taquiarritmias, incluindo contração prematura ventricular, taquicardia ventricular e bradicardia, assim como bloqueio atrioventricular e bundle-branch. Esses efeitos geralmente não predizem subsequente desenvolvimento de cardiotoxicidade tardia; são raramente de importância clínica e não são geralmente considerados na descontinuação do tratamento da Farmorubicina* RD.
Eventos tardios
Cardiotoxicidade tardia, geralmente desenvolve-se no final do tratamento com Farmorubicina* RD ou 2 a 3 meses após o término do tratamento, mas eventos tardios (muitos meses ou anos após o término do tratamento) também foram relatados. Cardiomiopatia tardia manifesta-se pela redução da ejeção da fração ventricular esquerda (LVEF) e/ou sinais ou sintomas de Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC) como dispneia, edema pulmonar, edema dependente, cardiomegalia e hepatomegalia, oligúria, ascite, efusão pleural, e ritmo de galope. Risco de vida por ICC é mais grave por cardiomiopatia induzida por antraciclinas e representa a toxicidade dose limitante cumulativa do fármaco.
O risco de desenvolvimento de ICC aumenta rapidamente com o aumento da dose cumulativa total em excesso de 900 mg/m² de epirrubicina; esta dose só deve ser excedida com extrema cautela (vide "Propriedades Farmacodinâmicas - Estudos Clínicos").
A função cardíaca deve ser avaliada antes do tratamento e deve ser cuidadosamente monitorada durante a terapia para minimizar o risco de ocorrência de ICC grave. Recomenda-se que seja realizado um ECG antes e após cada ciclo de tratamento. Alterações no traçado do ECG, como achatamento ou inversão da onda P, depressão do segmento ST ou início de arritmias, são geralmente indicações de toxicidade aguda, porém transitória (reversível) e não precisam, necessariamente, ser consideradas indicações para a interrupção do tratamento. No entanto, a redução persistente da voltagem QRS e o prolongamento, além dos limites normais do intervalo sistólico, são frequentemente associados com cardiomiopatia induzida por antraciclinas. A redução da fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE), conforme verificado por ecocardiograma (ECO) ou por angiografia com radionucleotídeo (MUGA), é o evento mais preditivo de cardiomiopatia tardia cumulativa dose-dependente. Quando uma avaliação pré-tratamento (fase basal) da FEVE estiver disponível, este parâmetro pode ser utilizado como indicador da função cardíaca durante o tratamento com epirrubicina. Como regra geral, em pacientes com valor de FEVE basal normal (50%), redução absoluta de 10% ou declínio abaixo do nível limite de 50%, são indicativos de comprometimento da função cardíaca e a continuação do tratamento com a epirrubicina em tais circunstâncias deve ser cuidadosamente avaliada. O risco potencial de cardiotoxicidade pode ser aumentado em pacientes que tenham recebido radioterapia anterior ou concomitante à área pericárdica mediastinal, em pacientes tratados anteriormente com outras antraciclinas e/ou antracenedionas ou em pacientes com histórico anterior de doença cardíaca. No estabelecimento das doses cumulativas máximas de epirrubicina, a administração de qualquer terapia concomitante com agentes potencialmente cardiotóxicos, deve ser levada em consideração.
O monitoramento da função cardíaca deve ser particularmente rigoroso em pacientes em recebendo altas doses cumulativas e naqueles com fatores de risco. Entretanto, a cardiotoxicidade com epirrubicina pode ocorrer com baixas doses cumulativas se houver ou não fatores de risco cardíacos.
É provável que a toxicidade da epirrubicina e outras antraciclinas e antracenedionas seja aditivo.
Os fatores de risco para cardiotoxicidade incluem doença cardiovascular ativa ou latente, antecedente ou concomitante com radioterapia da área mediastinal/pericárdica, terapia prévia com outras antraciclinas ou antracenedionas, e uso concomitante com outras drogas com habilidade de suprimir a contratibilidade cardíaca ou drogas cardiotóxicas (por ex.: trastuzumabe). As antraciclinas, incluindo a epirrubicina, não devem ser administradas em combinação com outros agentes cardiotóxicos ao menos que o paciente tenha sua função cardíaca estreitamente monitorada. Pacientes recebendo antraciclinas após interromperem o tratamento com outros agentes cardiotóxicos, especialmente aqueles com longa meia-vida, como o trastuzumabe, podem também estar sob um risco aumentado de desenvolvimento de cardiotoxicidade. A meia-vida do trastuzumabe é de aproximadamente 28,5 dias e pode persistir na circulação por até 24 semanas. Por isso, os médicos devem evitar a terapia baseada em antraciclinas por até 24 semanas após interromperem o tratamento com trastuzumabe quando possível. Se antraciclinas são utilizadas após este período, um cuidadoso monitoramento da função cardíaca é recomendado.
O diagnóstico clínico precoce da insuficiência cardíaca provocada pelo medicamento, parece ser essencial para um tratamento bem sucedido com digitálicos, diuréticos, vasodilatadores periféricos, dieta com baixo teor de sal e repouso.
Toxicidade Hematológica
A exemplo do que ocorre com outros agentes citotóxicos, a epirrubicina pode produzir mielossupressão. O perfil hematológico deve ser avaliado antes e durante cada ciclo da terapia com Farmorubicina* RD, incluindo contagem dos glóbulos brancos diferenciados. Leucopenia reversível, dependente da dose e/ou granulocitopenia (neutropenia) são as manifestações predominantes da toxicidade hematológica da epirrubicina, constituindo a toxicidade aguda limitante da dose mais comum desse fármaco. A leucopenia e a neutropenia são, geralmente, mais graves com esquemas de altas doses, alcançando um nadir, na maioria dos casos, entre o 10° e 14° dia após a administração do fármaco. Esses efeitos são, usualmente, transitórios, com a normalização da contagem de glóbulos brancos/neutrófilos, na maioria dos casos, até o 21° dia. Trombocitopenia e anemia também podem ocorrer. As consequências clínicas mais graves da mielossupressão incluem febre, infecção, sepse/septicemia, choque séptico, hemorragia, hipóxia tecidual ou morte.
Leucemia secundária
Leucemia secundária, com ou sem fase pré-leucêmica, foi relatada em pacientes tratados com antraciclinas, incluindo a Farmorubicina* RD. A leucemia secundária é mais comum quando tais fármacos são administrados em combinação com agentes antineoplásicos lesivos ao DNA, quando os pacientes são pré-tratados intensivamente com fármacos citotóxicos ou quando as doses de antraciclinas são aumentadas. Essas leucemias possuem um período de latência de 1 a 3 anos (vide "Propriedades Farmacodinâmicas - Estudos Clínicos").
Gastrintestinal
A epirrubicina é emetigênica. A mucosite/estomatite geralmente aparece no início do tratamento com o fármaco e, se grave, pode progredir em poucos dias para ulcerações na mucosa. A maioria dos pacientes se recupera desse evento adverso na terceira semana de terapia.
Função Hepática
A principal via de eliminação da Farmorubicina* RD é o sistema hepatobiliar. Os níveis de bilirrubina sérica total e de aspartato transaminase (TGO) devem ser avaliados antes e durante o tratamento com Farmorubicina* RD. Pacientes com bilirrubina ou TGO elevado podem apresentar clearancemais lento do fármaco, com um aumento da toxicidade geral. Doses mais baixas são recomendadas nesses pacientes (vide "Posologia" e "Propriedades Farmacocinéticas - Farmacocinética em Populações Especiais").
Pacientes com insuficiência hepática grave não devem receber Farmorubicina* RD (vide "Contraindicações").
Função Renal
A creatinina sérica deve ser avaliada antes e durante a terapia. O ajuste da dose é necessário em pacientes com creatinina sérica >5 mg/dL (vide "Posologia").
Efeitos no Local de Injeção
Fleboesclerose pode resultar da injeção do fármaco em vaso de pequeno calibre ou de infusões repetidas na mesma veia. Seguir os procedimentos de administração recomendados pode minimizar o risco de flebite/tromboflebite no local de injeção (vide "Posologia").
Extravasamento
O extravasamento de epirrubicina durante a administração IV pode produzir dor local, lesões teciduais graves (vesicação, celulite grave) e necrose. Para minimizar o risco de extravasamento do medicamento e ter certeza que a veia seja adequadamente lavada após a administração do fármaco, é aconselhável administrar o fármaco através de equipo com infusão de cloreto de sódio a 0,9% em fluxo livre após verificar que a agulha esteja adequadamente colocada na veia. Caso ocorram sinais ou sintomas de extravasamento durante a administração IV de Farmorubicina* RD, a infusão do fármaco deve ser imediatamente interrompida.
Outros
Assim como ocorre com outros agentes citotóxicos, tromboflebite e fenômenos tromboembólicos, incluindo embolia pulmonar (fatal em alguns casos), foram coincidentemente relatados com o uso de epirrubicina.
Síndrome da Lise Tumoral
A epirrubicina pode induzir à hiperuricemia devido ao extenso catabolismo das purinas que acompanha a rápida lise de células neoplásicas induzida pelo fármaco (síndrome da lise tumoral). Níveis séricos de ácido úrico, potássio, fosfato de cálcio e creatinina devem ser avaliados após o tratamento inicial de forma que este fenômeno possa ser reconhecido e controlado adequadamente. Hidratação, alcalinização urinária e profilaxia com alopurinol para prevenir a hiperuricemia podem minimizar as complicações potenciais da síndrome de lise tumoral.
Efeitos Imunossupressores/Aumento da Suscetibilidade a Infecções
A administração de vacinas "vivas" ou vacinas "vivas-atenuadas" em pacientes imunocomprometidos por agentes quimioterápicos, incluindo Farmorubicina* RD, pode resultar em infecções graves ou fatais. A vacinação com uma vacina "viva" deve ser evitada em pacientes recebendo Farmorubicina* RD. Vacinas "mortas" ou "inativadas" podem ser administradas, contudo, a resposta a estas vacinas pode ser diminuída.
A epirrubicina pode potencializar a toxicidade de outras terapias antineoplásicas. Isso deve ser levado em conta particularmente ao se utilizar o fármaco em altas doses.
A disponibilidade de cuidados e instalações de suporte deve ser considerada antes de iniciar esquemas intensivos de alta dose.
A epirrubicina pode conferir uma coloração avermelhada à urina por um ou dois dias após a administração. Os pacientes devem ser alertados de que não precisam ficar preocupados caso isso ocorra.
Advertências e Precauções Adicionais para Outras Vias de Administração
Via Intravesical
A administração de Farmorubicina* RD pode produzir sintomas de cistite química (tais como, disúria, poliúria, noctúria, estrangúria, hematúria, desconforto vesical, necrose da parede vesical) e constrição da bexiga. É necessária atenção especial para problemas de cateterização (por ex., obstrução uretral devido a tumores intravesicais de grande volume).
Gravidez e Lactação
Vide "Dados de Segurança Pré-clínica".
Prejuízo na Fertilidade
A Farmorubicina* RD pode induzir dano cromossômico em espermatozoides humanos. Homens submetidos a tratamento com Farmorubicina* RD devem utilizar métodos contraceptivos efetivos.
A Farmorubicina* RD pode causar amenorreia ou menopausa prematura em mulheres pré-menopáusicas.
Uso durante a Gravidez
Mulheres em idade fértil devem ser alertadas para não engravidarem durante o tratamento e devem usar métodos contraceptivos efetivos.
Não há informações conclusivas se a epirrubicina pode afetar de modo adverso a fertilidade em humanos ou causar teratogênese. No entanto, dados experimentais em animais sugerem que a epirrubicina pode causar dano fetal quando administrada a mulheres grávidas. Se a epirrubicina for utilizada durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver utilizando esse fármaco, ela deve ser comunicada quanto aos danos potenciais para o feto.
Não há estudos em mulheres grávidas, portanto a Farmorubicina* RD deve ser utilizada durante a gravidez apenas se os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais para o feto.
Farmorubicina* RD é um medicamento classificado na categoria D de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. A paciente deve informar imediatamente em caso de suspeita de gravidez.
Uso durante a Lactação
Não se sabe se a epirrubicina é excretada no leite humano. Uma vez que muitos fármacos, incluindo outras antraciclinas, são excretados no leite humano e devido à possibilidade de reações adversas sérias em lactentes pela epirrubicina, as mães devem interromper o aleitamento antes de receber esse fármaco.
Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas
O efeito da Farmorubicina* RD na habilidade de dirigir e operar máquinas ainda não foi sistematicamente avaliado.
Interação com outros medicamentos
Farmorubicina* RD (cloridrato de epirrubicina) é utilizada, principalmente, em combinação com outros fármacos citotóxicos. Toxicidade aditiva pode ocorrer especialmente em relação a efeitos medulares/hematológicos e gastrintestinais (vide "Advertências e Precauções"). O uso de Farmorubicina* RD em combinação quimioterápica com outros fármacos potencialmente cardiotóxicos, assim como o uso concomitante de outros compostos cardioativos (por ex., bloqueadores do canal de cálcio), requer a monitoração da função cardíaca durante o tratamento.
A epirrubicina é amplamente metabolizada pelo fígado. Qualquer medicamento concomitante que possa afetar a função hepática também pode afetar o metabolismo ou a farmacocinética da epirrubicina e, como resultado, a eficácia e/ou a toxicidade (vide "Advertências e Precauções").
A cimetidina aumentou a área sob a curva (AUC) da epirrubicina em 50% e seu uso deve ser interrompido durante o tratamento com Farmorubicina* RD.
Quando administrado antes da epirrubicina, o paclitaxel pode causar aumento das concentrações plasmáticas da epirrubicina inalterada e de seus metabólitos, sendo que seus metabólitos não são tóxicos nem ativos. A administração concomitante do paclitaxel ou do docetaxel não alterou a farmacocinética da epirrubicina quando esta foi administrada antes do taxano.
A epirrubicina é amplamente metabolizada pelo fígado. Qualquer medicamento concomitante que possa afetar a função hepática também pode afetar o metabolismo ou a farmacocinética da epirrubicina e, como resultado, a eficácia e/ou a toxicidade (vide "Advertências e Precauções").
A cimetidina aumentou a área sob a curva (AUC) da epirrubicina em 50% e seu uso deve ser interrompido durante o tratamento com Farmorubicina* RD.
Quando administrado antes da epirrubicina, o paclitaxel pode causar aumento das concentrações plasmáticas da epirrubicina inalterada e de seus metabólitos, sendo que seus metabólitos não são tóxicos nem ativos. A administração concomitante do paclitaxel ou do docetaxel não alterou a farmacocinética da epirrubicina quando esta foi administrada antes do taxano.
Superdose
Superdosagem aguda com epirrubicina resultará em mielossupressão grave (principalmente leucopenia e trombocitopenia), efeitos tóxicos gastrintestinais (principalmente mucosite) e complicações cardíacas agudas.
Pode-se esperar que doses únicas muito altas de epirrubicina causem degeneração miocárdica aguda dentro de 24 horas e mielossupressão grave dentro de 10 a 14 dias. O tratamento deve ter como objetivo a proteção do paciente durante este período e deve utilizar medidas como transfusões sanguíneas e isolamento reverso. Insuficiência cardíaca tardia tem sido observada com antraciclinas até 6 meses após a superdosagem.
Os pacientes devem ser observados atentamente e, caso surjam sinais de insuficiência cardíaca, devem ser tratados com os esquemas convencionais.
Pode-se esperar que doses únicas muito altas de epirrubicina causem degeneração miocárdica aguda dentro de 24 horas e mielossupressão grave dentro de 10 a 14 dias. O tratamento deve ter como objetivo a proteção do paciente durante este período e deve utilizar medidas como transfusões sanguíneas e isolamento reverso. Insuficiência cardíaca tardia tem sido observada com antraciclinas até 6 meses após a superdosagem.
Os pacientes devem ser observados atentamente e, caso surjam sinais de insuficiência cardíaca, devem ser tratados com os esquemas convencionais.
Informação para o paciente
USO RESTRITO A HOSPITAIS
Este produto é de uso restrito a hospitais ou ambulatórios especializados, com emprego específico em várias neoplasias, e deve ser manipulado apenas por pessoal treinado. As informações ao paciente serão fornecidas pelo médico assistente, conforme necessário.
Farmorubicina* RD (cloridrato de epirrubicina) deve ser conservada em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegida da luz. A solução reconstituída é quimicamente estável por 24 horas à temperatura ambiente ou por 48 horas se armazenada sob refrigeração (entre 2 e 8°C). Descartar devidamente qualquer solução não utilizada após a reconstituição.
O prazo de validade de Farmorubicina* RD está indicado na embalagem externa do produto. Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
O contato acidental com a pele deve ser tratado imediatamente com lavagens abundantes com água e sabão ou solução de bicarbonato de sódio. Evitar abrasão da pele com escovas durante a lavagem.Em caso de contato com o(s) olho(s), segure e mantenha levantada a pálpebra do(s) olho(s) afetado(s) e lave com jato de água em quantidade abundante por pelo menos 15 minutos. Procure, então, avaliação médica (vide "Posologia - Medidas de proteção").
Este produto é de uso restrito a hospitais ou ambulatórios especializados, com emprego específico em várias neoplasias, e deve ser manipulado apenas por pessoal treinado. As informações ao paciente serão fornecidas pelo médico assistente, conforme necessário.
Farmorubicina* RD (cloridrato de epirrubicina) deve ser conservada em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegida da luz. A solução reconstituída é quimicamente estável por 24 horas à temperatura ambiente ou por 48 horas se armazenada sob refrigeração (entre 2 e 8°C). Descartar devidamente qualquer solução não utilizada após a reconstituição.
O prazo de validade de Farmorubicina* RD está indicado na embalagem externa do produto. Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
O contato acidental com a pele deve ser tratado imediatamente com lavagens abundantes com água e sabão ou solução de bicarbonato de sódio. Evitar abrasão da pele com escovas durante a lavagem.Em caso de contato com o(s) olho(s), segure e mantenha levantada a pálpebra do(s) olho(s) afetado(s) e lave com jato de água em quantidade abundante por pelo menos 15 minutos. Procure, então, avaliação médica (vide "Posologia - Medidas de proteção").
Informação técnica
Farmorubicina* RD (cloridrato de epirrubicina) é apresentada como um pó vermelho liofilizado, para uso intravenoso ou intravesical após reconstituição. O excipiente da nova formulação (Rápida Dissolução) foi especialmente desenvolvido para facilitar e tornar mais rápida a reconstituição do produto.
Propriedades Farmacodinâmicas
A epirrubicina é um agente citotóxico antraciclínico. Embora se saiba que as antraciclinas possam interferir em várias funções bioquímicas e biológicas das células eucarióticas, o mecanismo preciso das propriedades citotóxicas e/ou antiproliferativas da epirrubicina ainda não foi completamente elucidado.
Estudos de cultura de células demonstraram penetração celular rápida, com localização do fármaco principalmente no núcleo. A epirrubicina forma um complexo com o DNA por intercalação dos seus anéis planos entre os pares de bases nucleotídeas, com consequente inibição da síntese dos ácidos nucleicos (DNA e RNA) e da síntese proteica. Além disso, esta intercalação pode desencadear a quebra do DNA pela topoisomerase-II, originando distúrbios importantes na estrutura terciária do DNA e resultando em atividade citocidal. A epirrubicina também inibe a atividade da DNA helicase, prevenindo a separação enzimática da dupla fita de DNA e interferindo na replicação e transcrição. A epirrubicina também está envolvida nas reações de oxidação/redução com a produção de radicais livres citotóxicos. A atividade antiproliferativa e citotóxica da epirrubicina pode resultar destes ou outros mecanismos.
In vitro, a epirrubicina é citotóxica para uma variedade de linhagens de células murinas e humanas estabelecidas e de culturas primárias de tumores humanos. In vivo, a epirrubicina também é ativa contra uma variedade de tumores murinos e xenoenxertos humanos em camundongos atímicos, incluindo tumores de mama.
Estudos Clínicos
Terapia Adjuvante de Pacientes com Câncer de Mama Inicial
Dois estudos randomizados, multicêntricos e abertos avaliaram o uso da epirrubicina na dose de 100 a 120 mg/m2 em combinação com a ciclofosfamida e fluoruracila no tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama com nódulos axilares positivos e nenhuma evidência de doença metastática (Estágio II ou III). O estudo MA-5 avaliou a dose de 120 mg/m2 de epirrubicina por ciclo em combinação com a ciclofosfamida e fluoruracila (esquema denominado CEF-120). Esse estudo randomizou mulheres pré-menopáusicas e peri-menopáusicas com um ou mais linfonodos positivos para o esquema de CEF-120 contendo epirrubicina ou para o esquema CMF (ciclofosfamida, metotrexato e fluoruracila). O estudo GFEA-05 avaliou o uso de 100 mg/m2 de epirrubicina por ciclo em combinação com a fluoruracila e ciclofosfamida (FEC-100). Esse estudo randomizou mulheres pré e pós-menopáusicas para receberem o esquema FEC-100 ou um esquema de dose mais baixa denominado FEC-50. No estudo GFEA-05, as pacientes elegíveis deveriam apresentar ? 4 nódulos envolvidos com o tumor ou, se apenas 1 a 3 nódulos fossem positivos, deveriam apresentar receptores negativos para estrógenos e progesterona e um tumor histológico de grau 2 ou 3. Um total de 1281 mulheres participaram desses estudos. As pacientes com tumores T4 não foram elegíveis para nenhum dos estudos.
A Tabela 1 mostra os esquemas de tratamento que as pacientes receberam. O endpointprimário dos estudos foi sobrevida livre de recidiva, ou seja, o tempo para ocorrência de uma recidiva local, regional, ou distante, ou óbito relacionado à doença. As pacientes com câncer de mama contralateral, com segunda malignidade primária ou óbito por outras causas que não fossem o câncer de mama foram censuradas no momento da última visita antes destes eventos.
No estudo MA-5, a idade média da população do estudo era 45 anos. Aproximadamente 60% das pacientes apresentavam 1 a 3 nódulos envolvidos e aproximadamente 40% apresentavam ? 4 nódulos envolvidos pelo tumor. No estudo GFEA-05, a idade média era 51 anos e aproximadamente metade das pacientes eram pós-menopáusicas. Cerca de 17% da população do estudo apresentavam 1 a 3 nódulos positivos e 80% das pacientes apresentavam ? 4 linfonodos envolvidos. As características demográficas e do tumor foram bem-balanceadas entre os braços de tratamento de cada estudo.
Os endpoints de eficácia de Sobrevida Livre de Recidiva (SLR) e de Sobrevida Global (SG) foram analisados utilizando-se os métodos de Kaplan-Meier nas populações de pacientes com intenção-de-tratamento (ITT) de cada estudo. Os resultados para os endpoints foram inicialmente analisados após até 5 anos de acompanhamento e estes resultados são apresentados no texto a seguir e na Tabela 2. Os resultados após até 10 anos de acompanhamento são apresentados na Tabela 2. No Estudo MA-5, a terapia de combinação contendo epirrubicina (CEF-120) apresentou SLR significativamente mais longa do que a terapia com CMF (as estimativas de 5 anos foram de 62% versus 53%, logrank estratificado para SLR Global p=0,013). A redução estimada do risco de recidiva foi de 24% em 5 anos. A SG também foi maior para o esquema CEF-120 do que para o esquema com CMF (estimativa de 5 anos de 77% versus 70%; logrankestratificado para SG p=0,043; logranknão estratificado p=0,13). A redução estimada do risco de morte foi de 29% em 5 anos.
No Estudo GFEA-05, as pacientes tratadas com um regime com doses maiores de epirrubicina (FEC-100) tiveram uma SLR em 5 anos (65% vs. 52%, logrankpara a SLR global p=0,007) e uma SG (76% vs. 65%, logrankpara a SG p=0,007) significativamente mais longa que as pacientes que utilizaram o esquema com doses mais baixas (FEC-50). A redução estimada no risco de recidiva foi de 32% em 5 anos. A redução estimada no risco de morte foi de 31% em 5 anos.
Resultados de acompanhamento de até 10 anos (acompanhamento médio = 8,8 anos e 8,3 anos, respectivamente para o estudo MA-5 e GFEA-05) são apresentados na tabela 2.
Embora os estudos não tenham poder estatístico para análise de subgrupos, no Estudo MA-5 foram observados resultados positivos a favor do CEF-120 vs. CMF na SLR e na SG tanto em pacientes com 1-3 nódulos como nas mulheres com ? 4 linfonodos acometidos. No Estudo GFEA-05, uma melhora na SLR e na SG foi observada tanto em mulheres pré-menopáusicas como nas pós-menopáusicas tratadas com FEC-100 comparado com FEC-50.
As curvas de Kaplan-Meier para Sobrevida Livre de Recidiva e Sobrevida Global do Estudo MA-5 são mostradas nas Figuras 1 e 2 e as do Estudo GFEA-05 são apresentadas nas Figuras 3 e 4.
Veja Tabela 2 para estatísticas das análises de 5 e 10 anos.
Função Cardíaca
Em um levantamento retrospectivo, incluindo 9144 pacientes, principalmente com tumores sólidos em estágios avançados, a probabilidade de desenvolvimento de Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC) aumentou com o aumento das doses cumulativas da epirrubicina (Figura 5). O risco estimado das pacientes tratadas com epirrubicina desenvolverem ICC clinicamente evidente foi de 0,9% com uma dose cumulativa de 550 mg/m2, 1,6% com 700 mg/m2, e 3,3% com 900 mg/m2. No tratamento adjuvante do câncer de mama, a dose cumulativa máxima utilizada nos estudos clínicos foi de 720 mg/m2. O risco de desenvolvimento de ICC na ausência de outros fatores de risco cardíaco aumentou gradualmente após uma dose cumulativa de 900 mg/m2 de epirrubicina.
Em outro levantamento retrospectivo de 469 pacientes com câncer de mama metastático ou precoce tratadas com epirrubicina, o risco relatado de ICC foi comparável ao observado no estudo de maior porte com mais de 9000 pacientes.
Leucemia Secundária
Uma análise de 7110 pacientes que receberam terapia adjuvante com epirrubicina nos estudos clínicos controlados como um componente de esquemas poli-quimioterápicos para câncer de mama precoce, demonstrou um risco cumulativo de leucemia mieloide aguda secundária ou síndrome mielodisplásica (LMA/SMD) de cerca de 0,27% (IC 95% aproximado, 0,14-0,40) em 3 anos, 0,46% (IC 95% aproximado, 0,28-0,65) em 5 anos e 0,55% (IC 95% aproximado, 0,33-0,78) em 8 anos. O risco de desenvolvimento de LMA/SMD aumentou com o aumento das doses cumulativas de epirrubicina conforme mostra a Figura 6.
As taxas de LMA/SMD aumentaram com a dose de epirrubicina por ciclo, e por acúmulo de dose. Por exemplo, no estudo MA-5, em pacientes que receberam doses intensivas de epirrubicina (120 mg/m2), a incidência de LMA/SMD foi de 1,1% em 5 anos sem casos adicionais observados durante o segundo período de 5 anos (anos 6-10) do período de acompanhamento.
A probabilidade cumulativa de desenvolvimento de LMA/SMD mostrou ser particularmente aumentada em pacientes que receberam mais do que a dose cumulativa máxima recomendada de epirrubicina (720 mg/m2) ou ciclofosfamida (6.300 mg/m2), conforme demonstrado na Tabela 3.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
A epirrubicina não é absorvida pelo trato gastrintestinal. Uma vez que o fármaco é extremamente irritante para os tecidos, deve ser administrado por via intravenosa. Foi demonstrado que a administração intravesical é factível; a passagem da epirrubicina para a circulação sistêmica por essa via de administração é mínima.
A farmacocinética de epirrubicina é linear acima de doses que variam de 60 a 150 mg/ m2 e o clearanceplasmático não é afetado pela duração da infusão ou pelo esquema de administração.
Distribuição
Após a administração intravenosa (IV), a epirrubicina é rápida e amplamente distribuída nos compartimentos extravasculares, conforme indicado pela meia-vida de distribuição muito rápida e volume de distribuição no estado de equilíbrio de mais de 40 L/kg. No entanto, apesar do seu amplo volume de distribuição, a epirrubicina não atravessa a barreira hematoencefálica em quantidades detectáveis. A taxa de ligação da epirrubicina às proteínas plasmáticas, predominantemente à albumina, é de cerca de 77% e não é afetada pela concentração do fármaco. A epirrubicina também parece se concentrar nas hemácias; as concentrações no sangue total são aproximadamente duas vezes as encontradas no plasma.
Metabolismo
A epirrubicina é ampla e rapidamente metabolizada pelo fígado além de ser metabolizada por outros órgãos e células, incluindo as hemácias. Foram identificadas quatro vias metabólicas principais:
(1) redução do grupo ceto C-13 com a formação do derivado 13(S)-diidro, epirrubicinol;
(2) conjugação tanto do fármaco inalterado como do epirrubicinol com ácido glicurônico;
(3) perda da porção açúcar amino por meio de um processo hidrolítico com a formação das agliconas doxorrubicina e doxorrubicinol; e
(4) perda da porção açúcar amino por meio de um processo redox com a formação da aglicona 7-desoxi-doxorrubicina e da aglicona 7-desoxi-doxorrubicinol. O epirrubicinol apresenta um décimo da atividade citotóxica in vitroda epirrubicina. Como os níveis plasmáticos do epirrubicinol são menores que os do fármaco inalterado, é improvável que eles atinjam concentrações in vivo suficientes para citotoxicidade. Nenhuma atividade ou toxicidade significativa foi relatada para os outros metabólitos.
Do ponto de vista metabólico, a 4'-O-glicuronidação distingue a epirrubicina da doxorrubicina e pode ser responsável por sua toxicidade reduzida.
Excreção
Em pacientes com funções hepática e renal normais, os níveis plasmáticos de epirrubicina após a administração IV de 60-150 mg/ m2 seguem um padrão decrescente tri-exponencial, com uma fase terminal lenta (t 1/2c) de 30-40 horas. Essas doses estão dentro dos limites de linearidade farmacocinética. A meia-vida terminal do epirrubicinol é semelhante à da epirrubicina. A depuração plasmática está no intervalo de 0,9 a 1,4 L/min.
A epirrubicina e seus principais metabólitos são eliminados por meio da excreção biliar e, em menor grau, pela excreção urinária. Os dados de balanço de massa de 1 paciente encontraram cerca de 60% da dose radioativa total nas fezes (34%) e urina (27%). Estes dados são consistentes com os de 3 pacientes com obstrução extra-hepática e drenagem percutânea, onde aproximadamente 35% e 20% da dose administrada foram recuperados na forma de epirrubicina ou de seus principais metabólitos na bile e na urina, respectivamente, em 4 dias após o tratamento.
Farmacocinética em Populações Especiais
Insuficiência Hepática
A epirrubicina é eliminada tanto por metabolismo hepático como por excreção biliar e o clearanceé reduzido em pacientes com disfunção hepática. Em um estudo do efeito da disfunção hepática, as pacientes com tumores sólidos foram classificadas em 3 grupos.
Pacientes do Grupo 1 (n=22) apresentaram níveis de TGO acima do limite superior da normalidade (mediana: 93 UI/L) e níveis séricos de bilirrubina normais (mediana: 0,5 mg/dL) e receberam doses de epirrubicina de 12,5 a 90 mg/m2. As pacientes do Grupo 2 apresentaram alterações nos níveis séricos tanto de TGO (mediana: 175 UI/L) como de bilirrubina (mediana: 2,7 mg/dL) e foram tratadas com uma dose de epirrubicina de 25 mg/m2 (n=8). Suas farmacocinéticas foram comparadas com as dos pacientes com valores séricos normais de AST e bilirrubina, que receberam doses de epirrubicina de 12,5 a 120 mg/m2. A mediana do clearanceplasmático da epirrubicina foi diminuída em comparação com a de pacientes com função hepática normal em cerca de 30% para pacientes do Grupo 1 e 50% para pacientes do Grupo 2. As pacientes com insuficiência hepática mais grave não foram avaliadas (vide "Posologia" e "Advertências e Precauções").
Insuficiência Renal
Não foram observadas alterações significativas na farmacocinética da epirrubicina ou de seu principal metabólito, epirrubicinol, em pacientes com creatinina sérica < 5 mg/dL. Foi relatada uma redução de 50% do clearanceplasmático em quatro pacientes com creatinina sérica ? 5 mg/dL (vide "Posologia" e "Advertências e Precauções"). Pacientes submetidas à diálise não foram estudadas.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
A epirrubicina é mutagênica, clastogênica e carcinogênica em animais.
Propriedades Farmacodinâmicas
A epirrubicina é um agente citotóxico antraciclínico. Embora se saiba que as antraciclinas possam interferir em várias funções bioquímicas e biológicas das células eucarióticas, o mecanismo preciso das propriedades citotóxicas e/ou antiproliferativas da epirrubicina ainda não foi completamente elucidado.
Estudos de cultura de células demonstraram penetração celular rápida, com localização do fármaco principalmente no núcleo. A epirrubicina forma um complexo com o DNA por intercalação dos seus anéis planos entre os pares de bases nucleotídeas, com consequente inibição da síntese dos ácidos nucleicos (DNA e RNA) e da síntese proteica. Além disso, esta intercalação pode desencadear a quebra do DNA pela topoisomerase-II, originando distúrbios importantes na estrutura terciária do DNA e resultando em atividade citocidal. A epirrubicina também inibe a atividade da DNA helicase, prevenindo a separação enzimática da dupla fita de DNA e interferindo na replicação e transcrição. A epirrubicina também está envolvida nas reações de oxidação/redução com a produção de radicais livres citotóxicos. A atividade antiproliferativa e citotóxica da epirrubicina pode resultar destes ou outros mecanismos.
In vitro, a epirrubicina é citotóxica para uma variedade de linhagens de células murinas e humanas estabelecidas e de culturas primárias de tumores humanos. In vivo, a epirrubicina também é ativa contra uma variedade de tumores murinos e xenoenxertos humanos em camundongos atímicos, incluindo tumores de mama.
Estudos Clínicos
Terapia Adjuvante de Pacientes com Câncer de Mama Inicial
Dois estudos randomizados, multicêntricos e abertos avaliaram o uso da epirrubicina na dose de 100 a 120 mg/m2 em combinação com a ciclofosfamida e fluoruracila no tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama com nódulos axilares positivos e nenhuma evidência de doença metastática (Estágio II ou III). O estudo MA-5 avaliou a dose de 120 mg/m2 de epirrubicina por ciclo em combinação com a ciclofosfamida e fluoruracila (esquema denominado CEF-120). Esse estudo randomizou mulheres pré-menopáusicas e peri-menopáusicas com um ou mais linfonodos positivos para o esquema de CEF-120 contendo epirrubicina ou para o esquema CMF (ciclofosfamida, metotrexato e fluoruracila). O estudo GFEA-05 avaliou o uso de 100 mg/m2 de epirrubicina por ciclo em combinação com a fluoruracila e ciclofosfamida (FEC-100). Esse estudo randomizou mulheres pré e pós-menopáusicas para receberem o esquema FEC-100 ou um esquema de dose mais baixa denominado FEC-50. No estudo GFEA-05, as pacientes elegíveis deveriam apresentar ? 4 nódulos envolvidos com o tumor ou, se apenas 1 a 3 nódulos fossem positivos, deveriam apresentar receptores negativos para estrógenos e progesterona e um tumor histológico de grau 2 ou 3. Um total de 1281 mulheres participaram desses estudos. As pacientes com tumores T4 não foram elegíveis para nenhum dos estudos.
A Tabela 1 mostra os esquemas de tratamento que as pacientes receberam. O endpointprimário dos estudos foi sobrevida livre de recidiva, ou seja, o tempo para ocorrência de uma recidiva local, regional, ou distante, ou óbito relacionado à doença. As pacientes com câncer de mama contralateral, com segunda malignidade primária ou óbito por outras causas que não fossem o câncer de mama foram censuradas no momento da última visita antes destes eventos.
No estudo MA-5, a idade média da população do estudo era 45 anos. Aproximadamente 60% das pacientes apresentavam 1 a 3 nódulos envolvidos e aproximadamente 40% apresentavam ? 4 nódulos envolvidos pelo tumor. No estudo GFEA-05, a idade média era 51 anos e aproximadamente metade das pacientes eram pós-menopáusicas. Cerca de 17% da população do estudo apresentavam 1 a 3 nódulos positivos e 80% das pacientes apresentavam ? 4 linfonodos envolvidos. As características demográficas e do tumor foram bem-balanceadas entre os braços de tratamento de cada estudo.
Os endpoints de eficácia de Sobrevida Livre de Recidiva (SLR) e de Sobrevida Global (SG) foram analisados utilizando-se os métodos de Kaplan-Meier nas populações de pacientes com intenção-de-tratamento (ITT) de cada estudo. Os resultados para os endpoints foram inicialmente analisados após até 5 anos de acompanhamento e estes resultados são apresentados no texto a seguir e na Tabela 2. Os resultados após até 10 anos de acompanhamento são apresentados na Tabela 2. No Estudo MA-5, a terapia de combinação contendo epirrubicina (CEF-120) apresentou SLR significativamente mais longa do que a terapia com CMF (as estimativas de 5 anos foram de 62% versus 53%, logrank estratificado para SLR Global p=0,013). A redução estimada do risco de recidiva foi de 24% em 5 anos. A SG também foi maior para o esquema CEF-120 do que para o esquema com CMF (estimativa de 5 anos de 77% versus 70%; logrankestratificado para SG p=0,043; logranknão estratificado p=0,13). A redução estimada do risco de morte foi de 29% em 5 anos.
No Estudo GFEA-05, as pacientes tratadas com um regime com doses maiores de epirrubicina (FEC-100) tiveram uma SLR em 5 anos (65% vs. 52%, logrankpara a SLR global p=0,007) e uma SG (76% vs. 65%, logrankpara a SG p=0,007) significativamente mais longa que as pacientes que utilizaram o esquema com doses mais baixas (FEC-50). A redução estimada no risco de recidiva foi de 32% em 5 anos. A redução estimada no risco de morte foi de 31% em 5 anos.
Resultados de acompanhamento de até 10 anos (acompanhamento médio = 8,8 anos e 8,3 anos, respectivamente para o estudo MA-5 e GFEA-05) são apresentados na tabela 2.
Embora os estudos não tenham poder estatístico para análise de subgrupos, no Estudo MA-5 foram observados resultados positivos a favor do CEF-120 vs. CMF na SLR e na SG tanto em pacientes com 1-3 nódulos como nas mulheres com ? 4 linfonodos acometidos. No Estudo GFEA-05, uma melhora na SLR e na SG foi observada tanto em mulheres pré-menopáusicas como nas pós-menopáusicas tratadas com FEC-100 comparado com FEC-50.
As curvas de Kaplan-Meier para Sobrevida Livre de Recidiva e Sobrevida Global do Estudo MA-5 são mostradas nas Figuras 1 e 2 e as do Estudo GFEA-05 são apresentadas nas Figuras 3 e 4.
Veja Tabela 2 para estatísticas das análises de 5 e 10 anos.
Função Cardíaca
Em um levantamento retrospectivo, incluindo 9144 pacientes, principalmente com tumores sólidos em estágios avançados, a probabilidade de desenvolvimento de Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC) aumentou com o aumento das doses cumulativas da epirrubicina (Figura 5). O risco estimado das pacientes tratadas com epirrubicina desenvolverem ICC clinicamente evidente foi de 0,9% com uma dose cumulativa de 550 mg/m2, 1,6% com 700 mg/m2, e 3,3% com 900 mg/m2. No tratamento adjuvante do câncer de mama, a dose cumulativa máxima utilizada nos estudos clínicos foi de 720 mg/m2. O risco de desenvolvimento de ICC na ausência de outros fatores de risco cardíaco aumentou gradualmente após uma dose cumulativa de 900 mg/m2 de epirrubicina.
Em outro levantamento retrospectivo de 469 pacientes com câncer de mama metastático ou precoce tratadas com epirrubicina, o risco relatado de ICC foi comparável ao observado no estudo de maior porte com mais de 9000 pacientes.
Leucemia Secundária
Uma análise de 7110 pacientes que receberam terapia adjuvante com epirrubicina nos estudos clínicos controlados como um componente de esquemas poli-quimioterápicos para câncer de mama precoce, demonstrou um risco cumulativo de leucemia mieloide aguda secundária ou síndrome mielodisplásica (LMA/SMD) de cerca de 0,27% (IC 95% aproximado, 0,14-0,40) em 3 anos, 0,46% (IC 95% aproximado, 0,28-0,65) em 5 anos e 0,55% (IC 95% aproximado, 0,33-0,78) em 8 anos. O risco de desenvolvimento de LMA/SMD aumentou com o aumento das doses cumulativas de epirrubicina conforme mostra a Figura 6.
As taxas de LMA/SMD aumentaram com a dose de epirrubicina por ciclo, e por acúmulo de dose. Por exemplo, no estudo MA-5, em pacientes que receberam doses intensivas de epirrubicina (120 mg/m2), a incidência de LMA/SMD foi de 1,1% em 5 anos sem casos adicionais observados durante o segundo período de 5 anos (anos 6-10) do período de acompanhamento.
A probabilidade cumulativa de desenvolvimento de LMA/SMD mostrou ser particularmente aumentada em pacientes que receberam mais do que a dose cumulativa máxima recomendada de epirrubicina (720 mg/m2) ou ciclofosfamida (6.300 mg/m2), conforme demonstrado na Tabela 3.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
A epirrubicina não é absorvida pelo trato gastrintestinal. Uma vez que o fármaco é extremamente irritante para os tecidos, deve ser administrado por via intravenosa. Foi demonstrado que a administração intravesical é factível; a passagem da epirrubicina para a circulação sistêmica por essa via de administração é mínima.
A farmacocinética de epirrubicina é linear acima de doses que variam de 60 a 150 mg/ m2 e o clearanceplasmático não é afetado pela duração da infusão ou pelo esquema de administração.
Distribuição
Após a administração intravenosa (IV), a epirrubicina é rápida e amplamente distribuída nos compartimentos extravasculares, conforme indicado pela meia-vida de distribuição muito rápida e volume de distribuição no estado de equilíbrio de mais de 40 L/kg. No entanto, apesar do seu amplo volume de distribuição, a epirrubicina não atravessa a barreira hematoencefálica em quantidades detectáveis. A taxa de ligação da epirrubicina às proteínas plasmáticas, predominantemente à albumina, é de cerca de 77% e não é afetada pela concentração do fármaco. A epirrubicina também parece se concentrar nas hemácias; as concentrações no sangue total são aproximadamente duas vezes as encontradas no plasma.
Metabolismo
A epirrubicina é ampla e rapidamente metabolizada pelo fígado além de ser metabolizada por outros órgãos e células, incluindo as hemácias. Foram identificadas quatro vias metabólicas principais:
(1) redução do grupo ceto C-13 com a formação do derivado 13(S)-diidro, epirrubicinol;
(2) conjugação tanto do fármaco inalterado como do epirrubicinol com ácido glicurônico;
(3) perda da porção açúcar amino por meio de um processo hidrolítico com a formação das agliconas doxorrubicina e doxorrubicinol; e
(4) perda da porção açúcar amino por meio de um processo redox com a formação da aglicona 7-desoxi-doxorrubicina e da aglicona 7-desoxi-doxorrubicinol. O epirrubicinol apresenta um décimo da atividade citotóxica in vitroda epirrubicina. Como os níveis plasmáticos do epirrubicinol são menores que os do fármaco inalterado, é improvável que eles atinjam concentrações in vivo suficientes para citotoxicidade. Nenhuma atividade ou toxicidade significativa foi relatada para os outros metabólitos.
Do ponto de vista metabólico, a 4'-O-glicuronidação distingue a epirrubicina da doxorrubicina e pode ser responsável por sua toxicidade reduzida.
Excreção
Em pacientes com funções hepática e renal normais, os níveis plasmáticos de epirrubicina após a administração IV de 60-150 mg/ m2 seguem um padrão decrescente tri-exponencial, com uma fase terminal lenta (t 1/2c) de 30-40 horas. Essas doses estão dentro dos limites de linearidade farmacocinética. A meia-vida terminal do epirrubicinol é semelhante à da epirrubicina. A depuração plasmática está no intervalo de 0,9 a 1,4 L/min.
A epirrubicina e seus principais metabólitos são eliminados por meio da excreção biliar e, em menor grau, pela excreção urinária. Os dados de balanço de massa de 1 paciente encontraram cerca de 60% da dose radioativa total nas fezes (34%) e urina (27%). Estes dados são consistentes com os de 3 pacientes com obstrução extra-hepática e drenagem percutânea, onde aproximadamente 35% e 20% da dose administrada foram recuperados na forma de epirrubicina ou de seus principais metabólitos na bile e na urina, respectivamente, em 4 dias após o tratamento.
Farmacocinética em Populações Especiais
Insuficiência Hepática
A epirrubicina é eliminada tanto por metabolismo hepático como por excreção biliar e o clearanceé reduzido em pacientes com disfunção hepática. Em um estudo do efeito da disfunção hepática, as pacientes com tumores sólidos foram classificadas em 3 grupos.
Pacientes do Grupo 1 (n=22) apresentaram níveis de TGO acima do limite superior da normalidade (mediana: 93 UI/L) e níveis séricos de bilirrubina normais (mediana: 0,5 mg/dL) e receberam doses de epirrubicina de 12,5 a 90 mg/m2. As pacientes do Grupo 2 apresentaram alterações nos níveis séricos tanto de TGO (mediana: 175 UI/L) como de bilirrubina (mediana: 2,7 mg/dL) e foram tratadas com uma dose de epirrubicina de 25 mg/m2 (n=8). Suas farmacocinéticas foram comparadas com as dos pacientes com valores séricos normais de AST e bilirrubina, que receberam doses de epirrubicina de 12,5 a 120 mg/m2. A mediana do clearanceplasmático da epirrubicina foi diminuída em comparação com a de pacientes com função hepática normal em cerca de 30% para pacientes do Grupo 1 e 50% para pacientes do Grupo 2. As pacientes com insuficiência hepática mais grave não foram avaliadas (vide "Posologia" e "Advertências e Precauções").
Insuficiência Renal
Não foram observadas alterações significativas na farmacocinética da epirrubicina ou de seu principal metabólito, epirrubicinol, em pacientes com creatinina sérica < 5 mg/dL. Foi relatada uma redução de 50% do clearanceplasmático em quatro pacientes com creatinina sérica ? 5 mg/dL (vide "Posologia" e "Advertências e Precauções"). Pacientes submetidas à diálise não foram estudadas.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
A epirrubicina é mutagênica, clastogênica e carcinogênica em animais.
Farmacocinética
Farmorubicina* RD (cloridrato de epirrubicina) é apresentada como um pó vermelho liofilizado, para uso intravenoso ou intravesical após reconstituição. O excipiente da nova formulação (Rápida Dissolução) foi especialmente desenvolvido para facilitar e tornar mais rápida a reconstituição do produto.
Propriedades Farmacodinâmicas
A epirrubicina é um agente citotóxico antraciclínico. Embora se saiba que as antraciclinas possam interferir em várias funções bioquímicas e biológicas das células eucarióticas, o mecanismo preciso das propriedades citotóxicas e/ou antiproliferativas da epirrubicina ainda não foi completamente elucidado.
Estudos de cultura de células demonstraram penetração celular rápida, com localização do fármaco principalmente no núcleo. A epirrubicina forma um complexo com o DNA por intercalação dos seus anéis planos entre os pares de bases nucleotídeas, com consequente inibição da síntese dos ácidos nucleicos (DNA e RNA) e da síntese proteica. Além disso, esta intercalação pode desencadear a quebra do DNA pela topoisomerase-II, originando distúrbios importantes na estrutura terciária do DNA e resultando em atividade citocidal. A epirrubicina também inibe a atividade da DNA helicase, prevenindo a separação enzimática da dupla fita de DNA e interferindo na replicação e transcrição. A epirrubicina também está envolvida nas reações de oxidação/redução com a produção de radicais livres citotóxicos. A atividade antiproliferativa e citotóxica da epirrubicina pode resultar destes ou outros mecanismos.
In vitro, a epirrubicina é citotóxica para uma variedade de linhagens de células murinas e humanas estabelecidas e de culturas primárias de tumores humanos. In vivo, a epirrubicina também é ativa contra uma variedade de tumores murinos e xenoenxertos humanos em camundongos atímicos, incluindo tumores de mama.
Estudos Clínicos
Terapia Adjuvante de Pacientes com Câncer de Mama Inicial
Dois estudos randomizados, multicêntricos e abertos avaliaram o uso da epirrubicina na dose de 100 a 120 mg/m2 em combinação com a ciclofosfamida e fluoruracila no tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama com nódulos axilares positivos e nenhuma evidência de doença metastática (Estágio II ou III). O estudo MA-5 avaliou a dose de 120 mg/m2 de epirrubicina por ciclo em combinação com a ciclofosfamida e fluoruracila (esquema denominado CEF-120). Esse estudo randomizou mulheres pré-menopáusicas e peri-menopáusicas com um ou mais linfonodos positivos para o esquema de CEF-120 contendo epirrubicina ou para o esquema CMF (ciclofosfamida, metotrexato e fluoruracila). O estudo GFEA-05 avaliou o uso de 100 mg/m2 de epirrubicina por ciclo em combinação com a fluoruracila e ciclofosfamida (FEC-100). Esse estudo randomizou mulheres pré e pós-menopáusicas para receberem o esquema FEC-100 ou um esquema de dose mais baixa denominado FEC-50. No estudo GFEA-05, as pacientes elegíveis deveriam apresentar ? 4 nódulos envolvidos com o tumor ou, se apenas 1 a 3 nódulos fossem positivos, deveriam apresentar receptores negativos para estrógenos e progesterona e um tumor histológico de grau 2 ou 3. Um total de 1281 mulheres participaram desses estudos. As pacientes com tumores T4 não foram elegíveis para nenhum dos estudos.
A Tabela 1 mostra os esquemas de tratamento que as pacientes receberam. O endpointprimário dos estudos foi sobrevida livre de recidiva, ou seja, o tempo para ocorrência de uma recidiva local, regional, ou distante, ou óbito relacionado à doença. As pacientes com câncer de mama contralateral, com segunda malignidade primária ou óbito por outras causas que não fossem o câncer de mama foram censuradas no momento da última visita antes destes eventos.
No estudo MA-5, a idade média da população do estudo era 45 anos. Aproximadamente 60% das pacientes apresentavam 1 a 3 nódulos envolvidos e aproximadamente 40% apresentavam ? 4 nódulos envolvidos pelo tumor. No estudo GFEA-05, a idade média era 51 anos e aproximadamente metade das pacientes eram pós-menopáusicas. Cerca de 17% da população do estudo apresentavam 1 a 3 nódulos positivos e 80% das pacientes apresentavam ? 4 linfonodos envolvidos. As características demográficas e do tumor foram bem-balanceadas entre os braços de tratamento de cada estudo.
Os endpoints de eficácia de Sobrevida Livre de Recidiva (SLR) e de Sobrevida Global (SG) foram analisados utilizando-se os métodos de Kaplan-Meier nas populações de pacientes com intenção-de-tratamento (ITT) de cada estudo. Os resultados para os endpoints foram inicialmente analisados após até 5 anos de acompanhamento e estes resultados são apresentados no texto a seguir e na Tabela 2. Os resultados após até 10 anos de acompanhamento são apresentados na Tabela 2. No Estudo MA-5, a terapia de combinação contendo epirrubicina (CEF-120) apresentou SLR significativamente mais longa do que a terapia com CMF (as estimativas de 5 anos foram de 62% versus 53%, logrank estratificado para SLR Global p=0,013). A redução estimada do risco de recidiva foi de 24% em 5 anos. A SG também foi maior para o esquema CEF-120 do que para o esquema com CMF (estimativa de 5 anos de 77% versus 70%; logrankestratificado para SG p=0,043; logranknão estratificado p=0,13). A redução estimada do risco de morte foi de 29% em 5 anos.
No Estudo GFEA-05, as pacientes tratadas com um regime com doses maiores de epirrubicina (FEC-100) tiveram uma SLR em 5 anos (65% vs. 52%, logrankpara a SLR global p=0,007) e uma SG (76% vs. 65%, logrankpara a SG p=0,007) significativamente mais longa que as pacientes que utilizaram o esquema com doses mais baixas (FEC-50). A redução estimada no risco de recidiva foi de 32% em 5 anos. A redução estimada no risco de morte foi de 31% em 5 anos.
Resultados de acompanhamento de até 10 anos (acompanhamento médio = 8,8 anos e 8,3 anos, respectivamente para o estudo MA-5 e GFEA-05) são apresentados na tabela 2.
Embora os estudos não tenham poder estatístico para análise de subgrupos, no Estudo MA-5 foram observados resultados positivos a favor do CEF-120 vs. CMF na SLR e na SG tanto em pacientes com 1-3 nódulos como nas mulheres com ? 4 linfonodos acometidos. No Estudo GFEA-05, uma melhora na SLR e na SG foi observada tanto em mulheres pré-menopáusicas como nas pós-menopáusicas tratadas com FEC-100 comparado com FEC-50.
As curvas de Kaplan-Meier para Sobrevida Livre de Recidiva e Sobrevida Global do Estudo MA-5 são mostradas nas Figuras 1 e 2 e as do Estudo GFEA-05 são apresentadas nas Figuras 3 e 4.
Veja Tabela 2 para estatísticas das análises de 5 e 10 anos.
Função Cardíaca
Em um levantamento retrospectivo, incluindo 9144 pacientes, principalmente com tumores sólidos em estágios avançados, a probabilidade de desenvolvimento de Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC) aumentou com o aumento das doses cumulativas da epirrubicina (Figura 5). O risco estimado das pacientes tratadas com epirrubicina desenvolverem ICC clinicamente evidente foi de 0,9% com uma dose cumulativa de 550 mg/m2, 1,6% com 700 mg/m2, e 3,3% com 900 mg/m2. No tratamento adjuvante do câncer de mama, a dose cumulativa máxima utilizada nos estudos clínicos foi de 720 mg/m2. O risco de desenvolvimento de ICC na ausência de outros fatores de risco cardíaco aumentou gradualmente após uma dose cumulativa de 900 mg/m2 de epirrubicina.
Em outro levantamento retrospectivo de 469 pacientes com câncer de mama metastático ou precoce tratadas com epirrubicina, o risco relatado de ICC foi comparável ao observado no estudo de maior porte com mais de 9000 pacientes.
Leucemia Secundária
Uma análise de 7110 pacientes que receberam terapia adjuvante com epirrubicina nos estudos clínicos controlados como um componente de esquemas poli-quimioterápicos para câncer de mama precoce, demonstrou um risco cumulativo de leucemia mieloide aguda secundária ou síndrome mielodisplásica (LMA/SMD) de cerca de 0,27% (IC 95% aproximado, 0,14-0,40) em 3 anos, 0,46% (IC 95% aproximado, 0,28-0,65) em 5 anos e 0,55% (IC 95% aproximado, 0,33-0,78) em 8 anos. O risco de desenvolvimento de LMA/SMD aumentou com o aumento das doses cumulativas de epirrubicina conforme mostra a Figura 6.
As taxas de LMA/SMD aumentaram com a dose de epirrubicina por ciclo, e por acúmulo de dose. Por exemplo, no estudo MA-5, em pacientes que receberam doses intensivas de epirrubicina (120 mg/m2), a incidência de LMA/SMD foi de 1,1% em 5 anos sem casos adicionais observados durante o segundo período de 5 anos (anos 6-10) do período de acompanhamento.
A probabilidade cumulativa de desenvolvimento de LMA/SMD mostrou ser particularmente aumentada em pacientes que receberam mais do que a dose cumulativa máxima recomendada de epirrubicina (720 mg/m2) ou ciclofosfamida (6.300 mg/m2), conforme demonstrado na Tabela 3.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
A epirrubicina não é absorvida pelo trato gastrintestinal. Uma vez que o fármaco é extremamente irritante para os tecidos, deve ser administrado por via intravenosa. Foi demonstrado que a administração intravesical é factível; a passagem da epirrubicina para a circulação sistêmica por essa via de administração é mínima.
A farmacocinética de epirrubicina é linear acima de doses que variam de 60 a 150 mg/ m2 e o clearanceplasmático não é afetado pela duração da infusão ou pelo esquema de administração.
Distribuição
Após a administração intravenosa (IV), a epirrubicina é rápida e amplamente distribuída nos compartimentos extravasculares, conforme indicado pela meia-vida de distribuição muito rápida e volume de distribuição no estado de equilíbrio de mais de 40 L/kg. No entanto, apesar do seu amplo volume de distribuição, a epirrubicina não atravessa a barreira hematoencefálica em quantidades detectáveis. A taxa de ligação da epirrubicina às proteínas plasmáticas, predominantemente à albumina, é de cerca de 77% e não é afetada pela concentração do fármaco. A epirrubicina também parece se concentrar nas hemácias; as concentrações no sangue total são aproximadamente duas vezes as encontradas no plasma.
Metabolismo
A epirrubicina é ampla e rapidamente metabolizada pelo fígado além de ser metabolizada por outros órgãos e células, incluindo as hemácias. Foram identificadas quatro vias metabólicas principais:
(1) redução do grupo ceto C-13 com a formação do derivado 13(S)-diidro, epirrubicinol;
(2) conjugação tanto do fármaco inalterado como do epirrubicinol com ácido glicurônico;
(3) perda da porção açúcar amino por meio de um processo hidrolítico com a formação das agliconas doxorrubicina e doxorrubicinol; e
(4) perda da porção açúcar amino por meio de um processo redox com a formação da aglicona 7-desoxi-doxorrubicina e da aglicona 7-desoxi-doxorrubicinol. O epirrubicinol apresenta um décimo da atividade citotóxica in vitroda epirrubicina. Como os níveis plasmáticos do epirrubicinol são menores que os do fármaco inalterado, é improvável que eles atinjam concentrações in vivo suficientes para citotoxicidade. Nenhuma atividade ou toxicidade significativa foi relatada para os outros metabólitos.
Do ponto de vista metabólico, a 4'-O-glicuronidação distingue a epirrubicina da doxorrubicina e pode ser responsável por sua toxicidade reduzida.
Excreção
Em pacientes com funções hepática e renal normais, os níveis plasmáticos de epirrubicina após a administração IV de 60-150 mg/ m2 seguem um padrão decrescente tri-exponencial, com uma fase terminal lenta (t 1/2c) de 30-40 horas. Essas doses estão dentro dos limites de linearidade farmacocinética. A meia-vida terminal do epirrubicinol é semelhante à da epirrubicina. A depuração plasmática está no intervalo de 0,9 a 1,4 L/min.
A epirrubicina e seus principais metabólitos são eliminados por meio da excreção biliar e, em menor grau, pela excreção urinária. Os dados de balanço de massa de 1 paciente encontraram cerca de 60% da dose radioativa total nas fezes (34%) e urina (27%). Estes dados são consistentes com os de 3 pacientes com obstrução extra-hepática e drenagem percutânea, onde aproximadamente 35% e 20% da dose administrada foram recuperados na forma de epirrubicina ou de seus principais metabólitos na bile e na urina, respectivamente, em 4 dias após o tratamento.
Farmacocinética em Populações Especiais
Insuficiência Hepática
A epirrubicina é eliminada tanto por metabolismo hepático como por excreção biliar e o clearanceé reduzido em pacientes com disfunção hepática. Em um estudo do efeito da disfunção hepática, as pacientes com tumores sólidos foram classificadas em 3 grupos.
Pacientes do Grupo 1 (n=22) apresentaram níveis de TGO acima do limite superior da normalidade (mediana: 93 UI/L) e níveis séricos de bilirrubina normais (mediana: 0,5 mg/dL) e receberam doses de epirrubicina de 12,5 a 90 mg/m2. As pacientes do Grupo 2 apresentaram alterações nos níveis séricos tanto de TGO (mediana: 175 UI/L) como de bilirrubina (mediana: 2,7 mg/dL) e foram tratadas com uma dose de epirrubicina de 25 mg/m2 (n=8). Suas farmacocinéticas foram comparadas com as dos pacientes com valores séricos normais de AST e bilirrubina, que receberam doses de epirrubicina de 12,5 a 120 mg/m2. A mediana do clearanceplasmático da epirrubicina foi diminuída em comparação com a de pacientes com função hepática normal em cerca de 30% para pacientes do Grupo 1 e 50% para pacientes do Grupo 2. As pacientes com insuficiência hepática mais grave não foram avaliadas (vide "Posologia" e "Advertências e Precauções").
Insuficiência Renal
Não foram observadas alterações significativas na farmacocinética da epirrubicina ou de seu principal metabólito, epirrubicinol, em pacientes com creatinina sérica < 5 mg/dL. Foi relatada uma redução de 50% do clearanceplasmático em quatro pacientes com creatinina sérica ? 5 mg/dL (vide "Posologia" e "Advertências e Precauções"). Pacientes submetidas à diálise não foram estudadas.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
A epirrubicina é mutagênica, clastogênica e carcinogênica em animais.
Propriedades Farmacodinâmicas
A epirrubicina é um agente citotóxico antraciclínico. Embora se saiba que as antraciclinas possam interferir em várias funções bioquímicas e biológicas das células eucarióticas, o mecanismo preciso das propriedades citotóxicas e/ou antiproliferativas da epirrubicina ainda não foi completamente elucidado.
Estudos de cultura de células demonstraram penetração celular rápida, com localização do fármaco principalmente no núcleo. A epirrubicina forma um complexo com o DNA por intercalação dos seus anéis planos entre os pares de bases nucleotídeas, com consequente inibição da síntese dos ácidos nucleicos (DNA e RNA) e da síntese proteica. Além disso, esta intercalação pode desencadear a quebra do DNA pela topoisomerase-II, originando distúrbios importantes na estrutura terciária do DNA e resultando em atividade citocidal. A epirrubicina também inibe a atividade da DNA helicase, prevenindo a separação enzimática da dupla fita de DNA e interferindo na replicação e transcrição. A epirrubicina também está envolvida nas reações de oxidação/redução com a produção de radicais livres citotóxicos. A atividade antiproliferativa e citotóxica da epirrubicina pode resultar destes ou outros mecanismos.
In vitro, a epirrubicina é citotóxica para uma variedade de linhagens de células murinas e humanas estabelecidas e de culturas primárias de tumores humanos. In vivo, a epirrubicina também é ativa contra uma variedade de tumores murinos e xenoenxertos humanos em camundongos atímicos, incluindo tumores de mama.
Estudos Clínicos
Terapia Adjuvante de Pacientes com Câncer de Mama Inicial
Dois estudos randomizados, multicêntricos e abertos avaliaram o uso da epirrubicina na dose de 100 a 120 mg/m2 em combinação com a ciclofosfamida e fluoruracila no tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama com nódulos axilares positivos e nenhuma evidência de doença metastática (Estágio II ou III). O estudo MA-5 avaliou a dose de 120 mg/m2 de epirrubicina por ciclo em combinação com a ciclofosfamida e fluoruracila (esquema denominado CEF-120). Esse estudo randomizou mulheres pré-menopáusicas e peri-menopáusicas com um ou mais linfonodos positivos para o esquema de CEF-120 contendo epirrubicina ou para o esquema CMF (ciclofosfamida, metotrexato e fluoruracila). O estudo GFEA-05 avaliou o uso de 100 mg/m2 de epirrubicina por ciclo em combinação com a fluoruracila e ciclofosfamida (FEC-100). Esse estudo randomizou mulheres pré e pós-menopáusicas para receberem o esquema FEC-100 ou um esquema de dose mais baixa denominado FEC-50. No estudo GFEA-05, as pacientes elegíveis deveriam apresentar ? 4 nódulos envolvidos com o tumor ou, se apenas 1 a 3 nódulos fossem positivos, deveriam apresentar receptores negativos para estrógenos e progesterona e um tumor histológico de grau 2 ou 3. Um total de 1281 mulheres participaram desses estudos. As pacientes com tumores T4 não foram elegíveis para nenhum dos estudos.
A Tabela 1 mostra os esquemas de tratamento que as pacientes receberam. O endpointprimário dos estudos foi sobrevida livre de recidiva, ou seja, o tempo para ocorrência de uma recidiva local, regional, ou distante, ou óbito relacionado à doença. As pacientes com câncer de mama contralateral, com segunda malignidade primária ou óbito por outras causas que não fossem o câncer de mama foram censuradas no momento da última visita antes destes eventos.
No estudo MA-5, a idade média da população do estudo era 45 anos. Aproximadamente 60% das pacientes apresentavam 1 a 3 nódulos envolvidos e aproximadamente 40% apresentavam ? 4 nódulos envolvidos pelo tumor. No estudo GFEA-05, a idade média era 51 anos e aproximadamente metade das pacientes eram pós-menopáusicas. Cerca de 17% da população do estudo apresentavam 1 a 3 nódulos positivos e 80% das pacientes apresentavam ? 4 linfonodos envolvidos. As características demográficas e do tumor foram bem-balanceadas entre os braços de tratamento de cada estudo.
Os endpoints de eficácia de Sobrevida Livre de Recidiva (SLR) e de Sobrevida Global (SG) foram analisados utilizando-se os métodos de Kaplan-Meier nas populações de pacientes com intenção-de-tratamento (ITT) de cada estudo. Os resultados para os endpoints foram inicialmente analisados após até 5 anos de acompanhamento e estes resultados são apresentados no texto a seguir e na Tabela 2. Os resultados após até 10 anos de acompanhamento são apresentados na Tabela 2. No Estudo MA-5, a terapia de combinação contendo epirrubicina (CEF-120) apresentou SLR significativamente mais longa do que a terapia com CMF (as estimativas de 5 anos foram de 62% versus 53%, logrank estratificado para SLR Global p=0,013). A redução estimada do risco de recidiva foi de 24% em 5 anos. A SG também foi maior para o esquema CEF-120 do que para o esquema com CMF (estimativa de 5 anos de 77% versus 70%; logrankestratificado para SG p=0,043; logranknão estratificado p=0,13). A redução estimada do risco de morte foi de 29% em 5 anos.
No Estudo GFEA-05, as pacientes tratadas com um regime com doses maiores de epirrubicina (FEC-100) tiveram uma SLR em 5 anos (65% vs. 52%, logrankpara a SLR global p=0,007) e uma SG (76% vs. 65%, logrankpara a SG p=0,007) significativamente mais longa que as pacientes que utilizaram o esquema com doses mais baixas (FEC-50). A redução estimada no risco de recidiva foi de 32% em 5 anos. A redução estimada no risco de morte foi de 31% em 5 anos.
Resultados de acompanhamento de até 10 anos (acompanhamento médio = 8,8 anos e 8,3 anos, respectivamente para o estudo MA-5 e GFEA-05) são apresentados na tabela 2.
Embora os estudos não tenham poder estatístico para análise de subgrupos, no Estudo MA-5 foram observados resultados positivos a favor do CEF-120 vs. CMF na SLR e na SG tanto em pacientes com 1-3 nódulos como nas mulheres com ? 4 linfonodos acometidos. No Estudo GFEA-05, uma melhora na SLR e na SG foi observada tanto em mulheres pré-menopáusicas como nas pós-menopáusicas tratadas com FEC-100 comparado com FEC-50.
As curvas de Kaplan-Meier para Sobrevida Livre de Recidiva e Sobrevida Global do Estudo MA-5 são mostradas nas Figuras 1 e 2 e as do Estudo GFEA-05 são apresentadas nas Figuras 3 e 4.
Veja Tabela 2 para estatísticas das análises de 5 e 10 anos.
Função Cardíaca
Em um levantamento retrospectivo, incluindo 9144 pacientes, principalmente com tumores sólidos em estágios avançados, a probabilidade de desenvolvimento de Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC) aumentou com o aumento das doses cumulativas da epirrubicina (Figura 5). O risco estimado das pacientes tratadas com epirrubicina desenvolverem ICC clinicamente evidente foi de 0,9% com uma dose cumulativa de 550 mg/m2, 1,6% com 700 mg/m2, e 3,3% com 900 mg/m2. No tratamento adjuvante do câncer de mama, a dose cumulativa máxima utilizada nos estudos clínicos foi de 720 mg/m2. O risco de desenvolvimento de ICC na ausência de outros fatores de risco cardíaco aumentou gradualmente após uma dose cumulativa de 900 mg/m2 de epirrubicina.
Em outro levantamento retrospectivo de 469 pacientes com câncer de mama metastático ou precoce tratadas com epirrubicina, o risco relatado de ICC foi comparável ao observado no estudo de maior porte com mais de 9000 pacientes.
Leucemia Secundária
Uma análise de 7110 pacientes que receberam terapia adjuvante com epirrubicina nos estudos clínicos controlados como um componente de esquemas poli-quimioterápicos para câncer de mama precoce, demonstrou um risco cumulativo de leucemia mieloide aguda secundária ou síndrome mielodisplásica (LMA/SMD) de cerca de 0,27% (IC 95% aproximado, 0,14-0,40) em 3 anos, 0,46% (IC 95% aproximado, 0,28-0,65) em 5 anos e 0,55% (IC 95% aproximado, 0,33-0,78) em 8 anos. O risco de desenvolvimento de LMA/SMD aumentou com o aumento das doses cumulativas de epirrubicina conforme mostra a Figura 6.
As taxas de LMA/SMD aumentaram com a dose de epirrubicina por ciclo, e por acúmulo de dose. Por exemplo, no estudo MA-5, em pacientes que receberam doses intensivas de epirrubicina (120 mg/m2), a incidência de LMA/SMD foi de 1,1% em 5 anos sem casos adicionais observados durante o segundo período de 5 anos (anos 6-10) do período de acompanhamento.
A probabilidade cumulativa de desenvolvimento de LMA/SMD mostrou ser particularmente aumentada em pacientes que receberam mais do que a dose cumulativa máxima recomendada de epirrubicina (720 mg/m2) ou ciclofosfamida (6.300 mg/m2), conforme demonstrado na Tabela 3.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
A epirrubicina não é absorvida pelo trato gastrintestinal. Uma vez que o fármaco é extremamente irritante para os tecidos, deve ser administrado por via intravenosa. Foi demonstrado que a administração intravesical é factível; a passagem da epirrubicina para a circulação sistêmica por essa via de administração é mínima.
A farmacocinética de epirrubicina é linear acima de doses que variam de 60 a 150 mg/ m2 e o clearanceplasmático não é afetado pela duração da infusão ou pelo esquema de administração.
Distribuição
Após a administração intravenosa (IV), a epirrubicina é rápida e amplamente distribuída nos compartimentos extravasculares, conforme indicado pela meia-vida de distribuição muito rápida e volume de distribuição no estado de equilíbrio de mais de 40 L/kg. No entanto, apesar do seu amplo volume de distribuição, a epirrubicina não atravessa a barreira hematoencefálica em quantidades detectáveis. A taxa de ligação da epirrubicina às proteínas plasmáticas, predominantemente à albumina, é de cerca de 77% e não é afetada pela concentração do fármaco. A epirrubicina também parece se concentrar nas hemácias; as concentrações no sangue total são aproximadamente duas vezes as encontradas no plasma.
Metabolismo
A epirrubicina é ampla e rapidamente metabolizada pelo fígado além de ser metabolizada por outros órgãos e células, incluindo as hemácias. Foram identificadas quatro vias metabólicas principais:
(1) redução do grupo ceto C-13 com a formação do derivado 13(S)-diidro, epirrubicinol;
(2) conjugação tanto do fármaco inalterado como do epirrubicinol com ácido glicurônico;
(3) perda da porção açúcar amino por meio de um processo hidrolítico com a formação das agliconas doxorrubicina e doxorrubicinol; e
(4) perda da porção açúcar amino por meio de um processo redox com a formação da aglicona 7-desoxi-doxorrubicina e da aglicona 7-desoxi-doxorrubicinol. O epirrubicinol apresenta um décimo da atividade citotóxica in vitroda epirrubicina. Como os níveis plasmáticos do epirrubicinol são menores que os do fármaco inalterado, é improvável que eles atinjam concentrações in vivo suficientes para citotoxicidade. Nenhuma atividade ou toxicidade significativa foi relatada para os outros metabólitos.
Do ponto de vista metabólico, a 4'-O-glicuronidação distingue a epirrubicina da doxorrubicina e pode ser responsável por sua toxicidade reduzida.
Excreção
Em pacientes com funções hepática e renal normais, os níveis plasmáticos de epirrubicina após a administração IV de 60-150 mg/ m2 seguem um padrão decrescente tri-exponencial, com uma fase terminal lenta (t 1/2c) de 30-40 horas. Essas doses estão dentro dos limites de linearidade farmacocinética. A meia-vida terminal do epirrubicinol é semelhante à da epirrubicina. A depuração plasmática está no intervalo de 0,9 a 1,4 L/min.
A epirrubicina e seus principais metabólitos são eliminados por meio da excreção biliar e, em menor grau, pela excreção urinária. Os dados de balanço de massa de 1 paciente encontraram cerca de 60% da dose radioativa total nas fezes (34%) e urina (27%). Estes dados são consistentes com os de 3 pacientes com obstrução extra-hepática e drenagem percutânea, onde aproximadamente 35% e 20% da dose administrada foram recuperados na forma de epirrubicina ou de seus principais metabólitos na bile e na urina, respectivamente, em 4 dias após o tratamento.
Farmacocinética em Populações Especiais
Insuficiência Hepática
A epirrubicina é eliminada tanto por metabolismo hepático como por excreção biliar e o clearanceé reduzido em pacientes com disfunção hepática. Em um estudo do efeito da disfunção hepática, as pacientes com tumores sólidos foram classificadas em 3 grupos.
Pacientes do Grupo 1 (n=22) apresentaram níveis de TGO acima do limite superior da normalidade (mediana: 93 UI/L) e níveis séricos de bilirrubina normais (mediana: 0,5 mg/dL) e receberam doses de epirrubicina de 12,5 a 90 mg/m2. As pacientes do Grupo 2 apresentaram alterações nos níveis séricos tanto de TGO (mediana: 175 UI/L) como de bilirrubina (mediana: 2,7 mg/dL) e foram tratadas com uma dose de epirrubicina de 25 mg/m2 (n=8). Suas farmacocinéticas foram comparadas com as dos pacientes com valores séricos normais de AST e bilirrubina, que receberam doses de epirrubicina de 12,5 a 120 mg/m2. A mediana do clearanceplasmático da epirrubicina foi diminuída em comparação com a de pacientes com função hepática normal em cerca de 30% para pacientes do Grupo 1 e 50% para pacientes do Grupo 2. As pacientes com insuficiência hepática mais grave não foram avaliadas (vide "Posologia" e "Advertências e Precauções").
Insuficiência Renal
Não foram observadas alterações significativas na farmacocinética da epirrubicina ou de seu principal metabólito, epirrubicinol, em pacientes com creatinina sérica < 5 mg/dL. Foi relatada uma redução de 50% do clearanceplasmático em quatro pacientes com creatinina sérica ? 5 mg/dL (vide "Posologia" e "Advertências e Precauções"). Pacientes submetidas à diálise não foram estudadas.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
A epirrubicina é mutagênica, clastogênica e carcinogênica em animais.
Dizeres legais
MS-1.0216.0151
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
USO RESTRITO A HOSPITAIS.
CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
USO RESTRITO A HOSPITAIS.
CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO.
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