Cabazitaxel

Agente antineoplásico.

Mecanismo de ação: o cabazitaxel é um agente antineoplásico do grupo dos taxanos que atua mediante a interrupção da rede microtubular nas células. O cabazitaxel liga-se à tubulina e promove a união da tubulina aos microtúbulos enquanto, simultaneamente, inibe sua desmontagem. Este fato propicia a estabilização dos microtúbulos, o que resulta em inibição das funções celulares de mitose e interfásicas. Farmacocinética: decorrida 1 hora após a administração intravenosa de 25 mg/m2 de cabazitaxel em pacientes com câncer de próstata metastático, a Cmáx foi de 226 ng/ml (coeficiente de variação (CV): 10,7%) alcançada ao final da perfusão de 1 hora (Tmáx). A AUC (area under curve) média foi de 991 ng.h/ml (CV: 34%). O volume de distribuição (Vss, ou Veq) foi 4870 l (2640 l/m2 para um paciente com uma área de superfície corporal (body surface area, BSA) média de 1,84 m2), no estado estacionário. O cabazitaxel liga-se, principalmente, à albumina sérica humana (82,0%) e a lipoproteínas (87,9% para HDL, 69,8% para LDL e 55,8% para VLDL). In vitro, as taxas de concentração sangue-plasma no sangue humano oscilaram de 0,90 a 0,99, o que indica que o cabazitaxel apresentou distribuição homogênea entre o sangue e o plasma. O fármaco é metabolizado principalmente no fígado ( >95%), principalmente pela isoenzima CYP3A4 (80%-90%). O cabazitaxel é o principal composto circulante no plasma humano. São eliminados aproximadamente 20 metabólitos de cabazitaxel na urina e fezes humanas. A via fecal é a principal via de eliminação do cabazitaxel, na forma de numerosos metabólitos (cerca de 76% da dose), enquanto a eliminação renal de cabazitaxel e seus metabólitos compreende menos do que 4% da dose (2,3% na forma de fármaco sem modificações na urina). O cabazitaxel apresentou uma depuração ("clearance") plasmática elevada, 48,5 l/h (26,4 l/h/m2 para pacientes com uma superfície corporal média de 1,84 m2), e uma meia-vida terminal prolongada (cerca de 95 horas).

Em combinação com prednisona ou prednisolona, o cabazitaxel está indicado para o tratamento de pacientes com câncer de próstata metastático hormônio-resistente, tratados anteriormente com uma protocolo terapêutico contendo docetaxel.

O uso de cabazitaxel deve estar restrito a unidades especializadas em administração de citotóxicos, e deve ser administrado apenas sob a supervisão de um médico com experiência no manejo de quimioterapia anticancerígena. Devem estar à disposição instalações e equipamento para o tratamento de reações graves de hipersensibilidade, como hipotensão e broncoespasmo. Prémedicação: o regime de prémedicação recomendado deve ser instituído pelo menos 30 minutos antes de cada administração de cabazitaxel, com os seguintes medicamentos intravenosos para reduzir o risco de ocorrência e a gravidade da hipersensibilidade: anti-histamínicos (dexclorfeniramina 5 mg, ou difenidramina 25 mg ou equivalente); corticosteroides (dexametasona 8 mg ou equivalente); antagonistas H2 (ranitidina ou equivalente). Recomenda-se profilaxia antiemética, podendo ser administrada por via oral ou intravenosa, conforme a necessidade. Durante o tratamento deve ser assegurada adequada hidratação do paciente, para prevenir complicações como a insuficiência renal. Posologia: a dose recomendada de cabazitaxel é 25 mg/m2 administrada durante 1 hora em perfusão intravenosa a cada 3 semanas, em combinação com prednisona oral ou 10 mg diários de prednisolona ao longo do tratamento.

Infecções: choque séptico, sepse, celulite, infecção do trato urinário, gripe, cistite, infecção de vias respiratórias altas, herpes-zóster, candidíase. Transtornos do sangue e do sistema linfático: neutropenia, anemia, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia febril. Transtornos do sistema imunológico: hipersensibilidade. Transtornos do metabolismo e da nutrição: anorexia, desidratação, hiperglicemia, hipopotassemia. Transtornos psiquiátricos: ansiedade, estado de confusão. Transtornos do sistema nervoso: disgeusia, neuropatia periférica, neuropatia sensorial periférica, enjoo, cefaleia, parestesia, letargia, hipoestesia, ciática. Transtornos oculares: conjuntivite, aumento de lacrimejamento. Transtornos do ouvido e do labirinto: tinido, vertigens. Transtornos vasculares: hipotensão, trombose venosa profunda, hipertensão, hipotensão ortostática, sufocamento, rubores. Transtornos respiratórios, torácicos e mediastínicos: dispneia, tosse, dor orofaríngea, pneumonia. Transtornos gastrintestinais: diarreia, náuseas, vômitos, constipação, dor abdominal, dispepsia, dor abdominal superior, hemorroidas, refluxo gastresofágico, hemorragia retal, secura de boca, distensão abdominal. Transtornos da pele e tecido subcutâneo: alopecia, secura de boca, eritema. Transtornos musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: dores nas costas, artralgias, dores nas extremidades, espasmos musculares, mialgia, dores musculoesqueléticas de peito, dores lombares. Transtornos renais e urinários: insuficiência renal aguda, insuficiência renal, disúria, cólica renal, hematúria, polaciúria, hidronefrose, retenção urinária, incontinência urinária, obstrução de ureteres. Transtornos do aparelho reprodutor e da mama: dores pélvicas. Transtornos gerais e alterações no sítio de administração: fadiga, astenia, pirexia, edema periférico, inflamação das mucosas, dor, dor torácica, edema, calafrios, mal-estar geral. Explorações complementares: perda de peso, aumento da aspartato aminotransferase, aumento das transaminases.

Reações de hipersensibilidade: todos os pacientes devem ser prémedicados antes do início da perfusão de cabazitaxel. Os pacientes devem ser vigiados atentamente para detectar reações de hipersensibilidade, especialmente durante a primeira e a segunda perfusões. As reações de hipersensibilidade podem ocorrer alguns minutos após o início da perfusão de cabazitaxel, razão pela qual devem estar à disposição instalações e equipamento para tratamento da hipotensão e broncoespasmo. Podem apresentar-se reações graves, incluindo eventualmente erupção/eritema generalizado, hipotensão e broncoespasmo. As reações graves de hipersensibilidade requerem interrupção imediata de cabazitaxel e terapia apropriada. Em pacientes que apresentam reação de hipersensibilidade o tratamento com cabazitaxel deve ser interrompido. Risco de neutropenia: os pacientes tratados com cabazitaxel podem receber G-CSF profilaticamente no sentido de reduzir o risco ou tratar as complicações da neutropenia (neutropenia febril, neutropenia prolongada ou infecção neutropênica). Em pacientes com características clínicas de alto risco (idade superior a 65 anos, mau estado geral, episódios prévios de neutropenia febril, áreas muito extensas de radiação prévia, estado nutricional deficiente, ou outras comorbidades graves) que os predispõem a um aumento das complicações derivadas da neutropenia prolongada, deve-se pensar na conveniência de instituir uma profilaxia primária com G-CSF. Demonstrou-se que o uso de G-CSF limita a incidência e a gravidade da neutropenia. A neutropenia é a reação adversa mais comum devida ao cabazitaxel. É essencial a monitoração semanal dos exames hematológicos completos durante o primeiro ciclo e antes de cada ciclo posterior de tratamento, de forma que a dose possa ser reajustada, caso necessário. Caso ocorra neutropenia febril ou neutropenia prolongada, a dose deve ser reduzida apesar do tratamento ser o apropriado. Os pacientes devem retomar o tratamento apenas quando os neutrófilos se recuperem a um nível de ?1.500/mm3. Risco de náuseas, vômitos, diarreia e desidratação: se os pacientes experimentam diarreia com a administração de cabazitaxel, podem ser tratados com medicamentos antidiarreicos de uso comum. Devem instituir-se as medidas apropriadas para a reidratação dos pacientes. A diarreia pode aparecer mais frequentemente em pacientes que reberam radiação abdomino-pélvica prévia. A desidratação é mais frequente em pacientes com idade de 65 anos ou mais. Devem-se tomar as medidas apropriadas para a reidratação dos pacientes e monitorar e corrigir os níveis séricos de eletrólitos, especialmente de potássio. Pode eventualmente ser necessário postergar o tratamento ou reduzir a dose para a diarreia grau ?3. Caso ocorram náuseas ou vômitos, os pacientes podem ser tratados com os antieméticos frequentemente utilizados. Neuropatia periférica: observaram-se casos de neuropatia periférica, neuropatia sensorial periférica (por ex., parestesias, disestesias) e neuropatia motora periférica, em pacientes em tratamento com cabazitaxel. Deve-se alertar os pacientes em tratamento com cabazitaxel para que informem a seu médico antes de prosseguir com o tratamento caso percebam desenvolvimento de sintomas de neuropatia, tais como dores, ardor, formigamento (parestesia), falta de sensibilidade ou fraqueza. Os médicos devem avaliar a presença ou piora da neuropatia antes de cada tratamento. O tratamento deve ser postergado até que haja melhora dos sintomas. A dose de cabazitaxel deve ser reduzida de 25 mg/m2 para 20 mg/m2 em caso de neuropatia periférica persistente grau ?2. Risco de insuficiência renal: foram registradas alterações renais em associação com sepse, desidratação grave por diarreia, vômitos e uropatia obstrutiva. Foram observados casos de insuficiência renal, incluindo casos com desenlace fatal. Nesta ocorrência devem tomar-se as medidas apropriadas para identificar a causa e tratar os pacientes intensivamente. Durante o tratamento com cabazitaxel a adequada hidratação é um requisito essencial. Deve-se alertar o paciente para que notifique imediatamente qualquer alteração significativa no volume diário de urina. A creatinina sérica basal deve ser determinada em cada exame hematológico e sempre que o paciente notifique uma alteração na produção urinária. O tratamento com cabazitaxel deve ser suspenso em caso de insuficiência renal ?CTCAE 4.0 Grau 3. Risco de arritmias cardíacas: registraram-se arritmias cardíacas, mais frequentemente taquicardia e fibrilação atrial. Pacientes com idade avançada: os pacientes de idade avançada (?65 anos) têm mais probabilidade de experimentar certas reações adversas incluindo neutropenia e neutropenia febril. Pacientes com anemia: recomenda-se precaução em pacientes com hemoglobina < 10 g/dl e devem tomar-se medidas adequadas segundo a indicação clínica. Pacientes com insuficiência hepática: como medida de precaução, não se deve administrar o cabazitaxel a pacientes com insuficiência hepática (bilirrubina ?1 x limite normal superior (LNS), o AST e/ou ALT ?1,5 x LNS). Pacientes com insuficiência renal: a eliminação do cabazitaxel pelo rim é mínima. Não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência renal leve (depuração ["clearance"] de creatinina (CLR) de 50 a 80 ml/min). Os dados em pacientes com insuficiência renal moderada (CLR: 30 a 50 ml/min) são limitados e não há dados disponíveis para pacientes com insuficiência renal grave (CLR < 30 ml/min) ou com doença renal em estado terminal; portanto, estes pacientes devem ser tratados com precaução e monitorados cuidadosamente durante o tratamento. Gravidez: não há dados sobre o uso de cabazitaxel em mulheres grávidas. Os estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva em doses tóxicas para a mãe; o cabazitaxel atravessa a barreira placentária. Tal como para outros medicamentos citotóxicos, o cabazitaxel pode causar dano fetal quando administrado em mulheres grávidas. Não se recomenda o uso de cabazitaxel durante a gravidez e em mulheres em idade fértil que não façam uso de contraceptivos. Amamentação: os dados farmacocinéticos disponíveis em animais demonstraram eliminação de cabazitaxel e seus metabólitos no leite. Não se pode descartar a possibilidade de riscos para o lactente. O cabazitaxel não deve ser empregado durante a amamentação. Fertilidade: considerando a atividade farmacológica dos taxanos, seu potencial genotóxico e o efeito de muitos compostos desta classe sobre a fertilidade em estudos animais, não é possível excluir um efeito sobre a fertilidade masculina em humanos. Devido aos potenciais efeitos sobre os gametas masculinos e à potencial exposição via líquido seminal, os homens tratados com cabazitaxel devem utilizar métodos contraceptivos eficazes durante todo o tratamento e recomenda-se continuar com essa utilização até 6 meses após a última dose de cabazitaxel. Devido à potencial exposição via líquido seminal, durante todo o tratamento os homens tratados com cabazitaxel devem evitar o contato com outra pessoa através do ejaculado. Recomenda-se aos homens que vão ser submetidos a tratamento com cabazitaxel que consultem sobre a conservação de esperma antes do tratamento.

Apesar de não terem sido realizados ensaios específicos de interação farmacológica para o cabazitaxel, é de esperar-se que a administração concomitante de inibidores potentes do CYP3A (por ex., cetoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol) aumente as concentrações de cabazitaxel. Portanto, deve-se evitar a coadministração com inibidores potentes do CYP3A. Deve-se ter precaução com o uso concomitante de inibidores moderados do CYP3A. Apesar da ausência de ensaios específicos de interação farmacológica para cabazitaxel, é de esperar que a administração concomitante de indutores potentes do CYP3A (por ex., fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital) reduza as concentrações de cabazitaxel. Portanto, deve-se evitar a coadministração de tais indutores potentes do CYP3A. Adicionalmente, os pacientes devem abster-se de erva-de-São-João ou hipérico. A administração de vacinas vivas ou vivas atenuadas em pacientes imunodeprimidos por agentes quimioterápicos pode dar lugar a infecções graves ou mesmo fatais. Em pacientes em tratamento com cabazitaxel deve-se evitar a vacinação com vacinas vivas atenuadas. Podem administrar-se vacinas mortas ou inativadas; não obstante, a resposta a estes tipos de vacinas pode ser reduzida.

Hipersensibilidade ao cabazitaxel, a outros taxanos, ou a qualquer dos excipientes da formulação, incluindo polissorbato 80. Contagens de neutrófilos inferior a 1.500/mm3. Insuficiência hepática (bilirrubina ?1 x LNS, ou AST e/ou ALT ?1,5 x LNS). Vacinação concomitante com a vacina contra febre amarela.