TORISEL
3889 | Laboratório WYETH PHARMA
Descrição
Composição
Princípio Ativo: tensirolimo. Excipientes:álcool etílico, racealfatocoferol, propilenoglicol, ácido cítrico. Diluente: polissorbato, polietilenoglicol, álcool etílico.
Apresentação
Solução injetável 25 mg/mL
Solução concentrada - deve ser diluída.
SOMENTE PARA USO INTRAVENOSO
Cartucho contendo 1 frasco-ampola com solução injetável e 1 frasco-ampola com diluente.
USO ADULTO.
Solução concentrada - deve ser diluída.
SOMENTE PARA USO INTRAVENOSO
Cartucho contendo 1 frasco-ampola com solução injetável e 1 frasco-ampola com diluente.
USO ADULTO.
Indicações
Torisel® (tensirolimo) é indicado para o tratamento de carcinoma de células renais avançado.
Dosagem
MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO
Torisel® (tensirolimo) não deve ser adicionado diretamente a soluções de infusão aquosas. A adição direta de Torisel® (tensirolimo)a soluções aquosas resultará na precipitação do medicamento. Misturar sempre Torisel® (tensirolimo)com o seu diluente antes da adição nas soluções de infusão. Recomenda-se que Torisel® (tensirolimo)seja administrado em solução injetável de cloreto de sódio a 0,9% após a mistura com o diluente. A estabilidade do Torisel® (tensirolimo) em outras soluções de infusão ainda não foi avaliada. A adição de outros medicamentos ou suplementos nutricionais às soluções do tensirolimo em solução injetável de cloreto de sódio ainda não foi avaliada e deve ser evitada. O tensirolimo é degradado tanto por ácidos como por bases e, por isso, a combinação do tensirolimo com agentes capazes de modificar o pH da solução deve ser evitada.
Torisel® (tensirolimo)deve ser usado por infusão intravenosa (IV).
Torisel® (tensirolimo) deve ser armazenado sob refrigeração (entre 2°C e 8°C) e ao abrigo da luz. Torisel® (tensirolimo)é estável por no mínimo 24 meses nessas condições de armazenamento.
O diluente para Torisel® (tensirolimo)pode ser armazenado em temperatura ambiente controlada até ser misturado com o produto, quando passa a ser necessário o armazenamento sob refrigeração e ao abrigo da luz. Sozinho, o diluente é química e fisicamente estável por 24 meses em temperatura entre 2°C e 8°C.
A solução injetável concentrada misturada com o diluente é estável por até 24 horas em temperatura ambiente controlada de 20°C a 25°C.
As soluções que contêm tensirolimo em solução injetável de cloreto de sódio a 0,9% devem ser usadas em até 6 horas do preparo e devem ser armazenadas em temperatura ambiente e ao abrigo da luz excessiva e da luz solar.
Torisel® (tensirolimo) deve ser coberto e protegido da luz solar direta e indireta e luz fluorescente não-protegida durante o preparo e a administração da infusão. Torisel® (tensirolimo) deve passar por inspeção visual para material particulado e alteração de cor após a reconstituição e antes da administração. As bolsas/frascos que entrarem em contato com Torisel® (tensirolimo) devem ser de vidro, poliolefina ou polietileno.
Após a combinação da solução injetável concentrada com o diluente fornecido, injetar a mistura rapidamente na solução injetável de cloreto de sódio a 0,9%. A solução de infusão diluída final deve ser administrada em até seis horas da primeira diluição da solução injetável concentrada com o diluente.
Uma área designada deve ser definida para a preparação da solução e de sua diluição (preferencialmente sob capela de fluxo laminar bem ventilado). Utilizar apenas capela de fluxo laminar vertical.
POSOLOGIA
O tratamento deve ser mantido até o paciente não apresentar mais benefício clínico com a terapia ou até ocorrer toxicidade inaceitável. Não foi necessária modificação especial da dose para nenhuma das populações estudadas (p.ex., sexo, idosos).
Orientações para a Administração Intravenosa:
- Torisel® (tensirolimo)deve ser armazenado sob refrigeração entre 2°C e 8°C e ao abrigo da luz (ver Armazenagem). Torisel® (tensirolimo) deve ser coberto e protegido da luz solar direta e indireta e luz fluorescente não-protegida durante o preparo e a administração da infusão. Não são necessários outros cuidados com relação à proteção da bolsa de infusão.
- Torisel® (tensirolimo)deve passar por inspeção visual para material particulado e alteração de cor antes da administração, sempre que a solução e o frasco permitirem. As bolsas/frascos que entrarem em contato com Torisel® (tensirolimo) devem ser de vidro, poliolefina ou polietileno.Torisel® (tensirolimo)não deve ser adicionado diretamente a soluções de infusão aquosas. A adição direta de Torisel® (tensirolimo) a soluções aquosas resultará na precipitação do medicamento.
Torisel® (tensirolimo)deve ser usado por infusão intravenosa (IV).
Pré-medicação
Os pacientes devem receber medicação profilática com 25 a 50 mg de difenidramina intravenosa (ou equivalente) aproximadamente 30 minutos antes do início de cada dose da infusão de Torisel® (tensirolimo). Se uma reação de hipersensibilidade/infusão se desenvolver durante a infusão do tensirolimo, a infusão deve ser interrompida. Após a reação ser resolvida adequadamente e a critério do médico, o tratamento pode ser reinstituído com a administração de um antagonista de receptor H1(ou equivalente), se não tiver sido administrado previamente, e/ou um antagonista de receptor H2(como 20 mg de famotidina intravenosa ou 50 mg de ranitidina intravenosa) aproximadamente 30 minutos antes do reinício da infusão do tensirolimo. A infusão pode então ser reinstituída em uma velocidade mais lenta (até 60 minutos) (ver Advertências).
Diluição
No preparo da solução de administração de Torisel® (tensirolimo), seguir o processo de diluição em duas etapas mencionado a seguir de maneira asséptica:
- Etapa 1: Injetar 1,8 mL do diluente de Torisel® (tensirolimo)no frasco-ampola do produto. Homogeneizar adequadamente invertendo o frasco-ampola. A concentração do medicamento será de 10 mg/mL. Deixar em repouso por tempo suficiente para que as bolhas de ar desapareçam. A solução é límpida a levemente turva, incolor a amarelo-clara a amarela, caracteristicamente isenta de material particulado visível. Um volume de 1,2 mL da solução injetável concentrada contém 30 mg do produto. Quando 1,2 mL da solução injetável concentrada são combinados a 1,8 mL do diluente, o volume total é de 3,0 mL. Trinta miligramas (30 mg) do produto em 3,0 mL = 10 mg/mL do produto. A mistura da solução injetável concentrada com o diluente é estável por até 24 horas em temperatura ambiente controlada de 20 a 25°C.
-Etapa 2: Retirar a quantidade necessária da mistura de Torisel® (tensirolimo)/Diluente da etapa 1 (10 mg/mL) e injetar rapidamente em 250 mL de solução injetável de cloreto de sódio a 0,9% para garantir uma mistura adequada. Homogeneizar a solução invertendo a bolsa ou o frasco. Evitar agitação excessiva, pois isso pode formar espuma.
Administração
- A solução de infusão diluída final deve ser administrada em até seis horas após a adição da mistura da solução injetável concentrada com o diluente à solução de cloreto de sódio.
- Torisel® (tensirolimo)é administrado em infusão de 30-60 minutos, uma vez por semana. O uso de uma bomba de infusão é o método de administração preferido para garantir uma administração precisa do medicamento.
- Os materiais adequados para a administração devem ser de vidro, poliolefina ou polietileno para evitar a perda excessiva do medicamento e para diminuir a taxa de extração do di-(2-etilexil)ftalato (DEHP). Os materiais para administração devem ser equipos não feitos de DEHP nem de cloreto de polivinila (PVC) com o filtro adequado. É importante que as recomendações sejam atentamente seguidas.
Recomenda-se o uso de um filtro de linha com tamanho de poro de no máximo 5 microns para a administração.
Torisel® (tensirolimo), quando reconstituído, contém polissorbato 80, que sabidamente aumenta a taxa de extração do di-(2-etilexil)ftalato (DEHP) do cloreto de polivinila (PVC). Isso deve ser levado em consideração durante o preparo e a administração de Torisel® (tensirolimo), incluindo o tempo de armazenamento na bolsa de PVC após a reconstituição. É importante que as recomendações sejam atentamente seguidas.
Carcinoma de células renais
A dose recomendada de Torisel® (tensirolimo) para carcinoma de células renais avançado é de 25 mg, administrada em infusão de 30-60 minutos, uma vez por semana.
O tratamento das suspeitas de reações medicamentosas pode requerer a interrupção temporária e/ou a redução da dose da terapia com Torisel® (tensirolimo). Se a reação suspeita não for tratável com atrasos na administração, Torisel® (tensirolimo)pode ser reduzido em decréscimos de 5 mg/semana.
Uso em pacientes com insuficiência renal
Após uma dose intravenosa de 25 mg de tensirolimo marcado com [14C] em indivíduos saudáveis, a eliminação renal da radioatividade total foi de 4,6% da dose administrada. A eliminação renal é uma via secundária; portanto, não é de se esperar que um comprometimento renal influencie consideravelmente a exposição ao medicamento e não é necessário ajuste da dose de Torisel® (tensirolimo)em pacientes com comprometimento renal. Ainda não foram conduzidos estudos em pacientes com comprometimento renal em níveis variados.
Torisel® (tensirolimo) ainda não foi estudado em pacientes submetidos a hemodiálise.
Uso em pacientes com insuficiência hepática
A segurança e a farmacocinética do tensirolimo foram avaliadas em um estudo de fase I com escalonamento de dose em 110 pacientes com câncer com insuficiência hepática de níveis normais ou variáveis. Pacientes com bilirrubina basal >1,5 x ULN apresentaram maior toxicidade do que os pacientes com bilirrubina basal ? 1,5 x ULN quando tratados com tensirolimo. A freqüência global de reações adversas e mortes ? grau 3, incluindo mortes devido a progressão da doença, foram maiores em pacientes com bilirrubina basal >1,5 x ULN. O tensirolimo é contra-indicado em pacientes com bilirrubina >1,5 x ULN, devido ao aumento de risco de morte, incluindo mortes causadas pela progressão do câncer subjacente (ver Contra-indicações).
Usar com cautela no tratamento de pacientes com insuficiência hepática leve. As concentrações de tensirolimo e seu metabólito sirolimo aumentaram em pacientes com AST ou bilirrubina elevadas. A avaliação dos níveis de bilirrubina e AST é recomendada antes do início de tensirolimo e com subsequente periodicidade.
Uso em Crianças
Existem poucos dados disponíveis sobre o uso do tensirolimo em pacientes pediátricos. A eficácia de tensirolimo em pacientes pediátricos com tumores sólidos recidivantes/refratários avançados ainda não foi estabelecida (ver Uso pediátrico).
Uso em Idosos
Não se recomenda nenhum ajuste de dose específico para pacientes idosos.
Torisel® (tensirolimo) não deve ser adicionado diretamente a soluções de infusão aquosas. A adição direta de Torisel® (tensirolimo)a soluções aquosas resultará na precipitação do medicamento. Misturar sempre Torisel® (tensirolimo)com o seu diluente antes da adição nas soluções de infusão. Recomenda-se que Torisel® (tensirolimo)seja administrado em solução injetável de cloreto de sódio a 0,9% após a mistura com o diluente. A estabilidade do Torisel® (tensirolimo) em outras soluções de infusão ainda não foi avaliada. A adição de outros medicamentos ou suplementos nutricionais às soluções do tensirolimo em solução injetável de cloreto de sódio ainda não foi avaliada e deve ser evitada. O tensirolimo é degradado tanto por ácidos como por bases e, por isso, a combinação do tensirolimo com agentes capazes de modificar o pH da solução deve ser evitada.
Torisel® (tensirolimo)deve ser usado por infusão intravenosa (IV).
Torisel® (tensirolimo) deve ser armazenado sob refrigeração (entre 2°C e 8°C) e ao abrigo da luz. Torisel® (tensirolimo)é estável por no mínimo 24 meses nessas condições de armazenamento.
O diluente para Torisel® (tensirolimo)pode ser armazenado em temperatura ambiente controlada até ser misturado com o produto, quando passa a ser necessário o armazenamento sob refrigeração e ao abrigo da luz. Sozinho, o diluente é química e fisicamente estável por 24 meses em temperatura entre 2°C e 8°C.
A solução injetável concentrada misturada com o diluente é estável por até 24 horas em temperatura ambiente controlada de 20°C a 25°C.
As soluções que contêm tensirolimo em solução injetável de cloreto de sódio a 0,9% devem ser usadas em até 6 horas do preparo e devem ser armazenadas em temperatura ambiente e ao abrigo da luz excessiva e da luz solar.
Torisel® (tensirolimo) deve ser coberto e protegido da luz solar direta e indireta e luz fluorescente não-protegida durante o preparo e a administração da infusão. Torisel® (tensirolimo) deve passar por inspeção visual para material particulado e alteração de cor após a reconstituição e antes da administração. As bolsas/frascos que entrarem em contato com Torisel® (tensirolimo) devem ser de vidro, poliolefina ou polietileno.
Após a combinação da solução injetável concentrada com o diluente fornecido, injetar a mistura rapidamente na solução injetável de cloreto de sódio a 0,9%. A solução de infusão diluída final deve ser administrada em até seis horas da primeira diluição da solução injetável concentrada com o diluente.
Uma área designada deve ser definida para a preparação da solução e de sua diluição (preferencialmente sob capela de fluxo laminar bem ventilado). Utilizar apenas capela de fluxo laminar vertical.
POSOLOGIA
O tratamento deve ser mantido até o paciente não apresentar mais benefício clínico com a terapia ou até ocorrer toxicidade inaceitável. Não foi necessária modificação especial da dose para nenhuma das populações estudadas (p.ex., sexo, idosos).
Orientações para a Administração Intravenosa:
- Torisel® (tensirolimo)deve ser armazenado sob refrigeração entre 2°C e 8°C e ao abrigo da luz (ver Armazenagem). Torisel® (tensirolimo) deve ser coberto e protegido da luz solar direta e indireta e luz fluorescente não-protegida durante o preparo e a administração da infusão. Não são necessários outros cuidados com relação à proteção da bolsa de infusão.
- Torisel® (tensirolimo)deve passar por inspeção visual para material particulado e alteração de cor antes da administração, sempre que a solução e o frasco permitirem. As bolsas/frascos que entrarem em contato com Torisel® (tensirolimo) devem ser de vidro, poliolefina ou polietileno.Torisel® (tensirolimo)não deve ser adicionado diretamente a soluções de infusão aquosas. A adição direta de Torisel® (tensirolimo) a soluções aquosas resultará na precipitação do medicamento.
Torisel® (tensirolimo)deve ser usado por infusão intravenosa (IV).
Pré-medicação
Os pacientes devem receber medicação profilática com 25 a 50 mg de difenidramina intravenosa (ou equivalente) aproximadamente 30 minutos antes do início de cada dose da infusão de Torisel® (tensirolimo). Se uma reação de hipersensibilidade/infusão se desenvolver durante a infusão do tensirolimo, a infusão deve ser interrompida. Após a reação ser resolvida adequadamente e a critério do médico, o tratamento pode ser reinstituído com a administração de um antagonista de receptor H1(ou equivalente), se não tiver sido administrado previamente, e/ou um antagonista de receptor H2(como 20 mg de famotidina intravenosa ou 50 mg de ranitidina intravenosa) aproximadamente 30 minutos antes do reinício da infusão do tensirolimo. A infusão pode então ser reinstituída em uma velocidade mais lenta (até 60 minutos) (ver Advertências).
Diluição
No preparo da solução de administração de Torisel® (tensirolimo), seguir o processo de diluição em duas etapas mencionado a seguir de maneira asséptica:
- Etapa 1: Injetar 1,8 mL do diluente de Torisel® (tensirolimo)no frasco-ampola do produto. Homogeneizar adequadamente invertendo o frasco-ampola. A concentração do medicamento será de 10 mg/mL. Deixar em repouso por tempo suficiente para que as bolhas de ar desapareçam. A solução é límpida a levemente turva, incolor a amarelo-clara a amarela, caracteristicamente isenta de material particulado visível. Um volume de 1,2 mL da solução injetável concentrada contém 30 mg do produto. Quando 1,2 mL da solução injetável concentrada são combinados a 1,8 mL do diluente, o volume total é de 3,0 mL. Trinta miligramas (30 mg) do produto em 3,0 mL = 10 mg/mL do produto. A mistura da solução injetável concentrada com o diluente é estável por até 24 horas em temperatura ambiente controlada de 20 a 25°C.
-Etapa 2: Retirar a quantidade necessária da mistura de Torisel® (tensirolimo)/Diluente da etapa 1 (10 mg/mL) e injetar rapidamente em 250 mL de solução injetável de cloreto de sódio a 0,9% para garantir uma mistura adequada. Homogeneizar a solução invertendo a bolsa ou o frasco. Evitar agitação excessiva, pois isso pode formar espuma.
Administração
- A solução de infusão diluída final deve ser administrada em até seis horas após a adição da mistura da solução injetável concentrada com o diluente à solução de cloreto de sódio.
- Torisel® (tensirolimo)é administrado em infusão de 30-60 minutos, uma vez por semana. O uso de uma bomba de infusão é o método de administração preferido para garantir uma administração precisa do medicamento.
- Os materiais adequados para a administração devem ser de vidro, poliolefina ou polietileno para evitar a perda excessiva do medicamento e para diminuir a taxa de extração do di-(2-etilexil)ftalato (DEHP). Os materiais para administração devem ser equipos não feitos de DEHP nem de cloreto de polivinila (PVC) com o filtro adequado. É importante que as recomendações sejam atentamente seguidas.
Recomenda-se o uso de um filtro de linha com tamanho de poro de no máximo 5 microns para a administração.
Torisel® (tensirolimo), quando reconstituído, contém polissorbato 80, que sabidamente aumenta a taxa de extração do di-(2-etilexil)ftalato (DEHP) do cloreto de polivinila (PVC). Isso deve ser levado em consideração durante o preparo e a administração de Torisel® (tensirolimo), incluindo o tempo de armazenamento na bolsa de PVC após a reconstituição. É importante que as recomendações sejam atentamente seguidas.
Carcinoma de células renais
A dose recomendada de Torisel® (tensirolimo) para carcinoma de células renais avançado é de 25 mg, administrada em infusão de 30-60 minutos, uma vez por semana.
O tratamento das suspeitas de reações medicamentosas pode requerer a interrupção temporária e/ou a redução da dose da terapia com Torisel® (tensirolimo). Se a reação suspeita não for tratável com atrasos na administração, Torisel® (tensirolimo)pode ser reduzido em decréscimos de 5 mg/semana.
Uso em pacientes com insuficiência renal
Após uma dose intravenosa de 25 mg de tensirolimo marcado com [14C] em indivíduos saudáveis, a eliminação renal da radioatividade total foi de 4,6% da dose administrada. A eliminação renal é uma via secundária; portanto, não é de se esperar que um comprometimento renal influencie consideravelmente a exposição ao medicamento e não é necessário ajuste da dose de Torisel® (tensirolimo)em pacientes com comprometimento renal. Ainda não foram conduzidos estudos em pacientes com comprometimento renal em níveis variados.
Torisel® (tensirolimo) ainda não foi estudado em pacientes submetidos a hemodiálise.
Uso em pacientes com insuficiência hepática
A segurança e a farmacocinética do tensirolimo foram avaliadas em um estudo de fase I com escalonamento de dose em 110 pacientes com câncer com insuficiência hepática de níveis normais ou variáveis. Pacientes com bilirrubina basal >1,5 x ULN apresentaram maior toxicidade do que os pacientes com bilirrubina basal ? 1,5 x ULN quando tratados com tensirolimo. A freqüência global de reações adversas e mortes ? grau 3, incluindo mortes devido a progressão da doença, foram maiores em pacientes com bilirrubina basal >1,5 x ULN. O tensirolimo é contra-indicado em pacientes com bilirrubina >1,5 x ULN, devido ao aumento de risco de morte, incluindo mortes causadas pela progressão do câncer subjacente (ver Contra-indicações).
Usar com cautela no tratamento de pacientes com insuficiência hepática leve. As concentrações de tensirolimo e seu metabólito sirolimo aumentaram em pacientes com AST ou bilirrubina elevadas. A avaliação dos níveis de bilirrubina e AST é recomendada antes do início de tensirolimo e com subsequente periodicidade.
Uso em Crianças
Existem poucos dados disponíveis sobre o uso do tensirolimo em pacientes pediátricos. A eficácia de tensirolimo em pacientes pediátricos com tumores sólidos recidivantes/refratários avançados ainda não foi estabelecida (ver Uso pediátrico).
Uso em Idosos
Não se recomenda nenhum ajuste de dose específico para pacientes idosos.
Contra-indicações
Torisel® (tensirolimo) é contra-indicado em pessoas com hipersensibilidade conhecida ao tensirolimo ou a qualquer componente de sua formulação.
O tensirolimo é contra-indicado em pacientes com bilirrubina >1,5 x ULN (ver Advertências)
O tensirolimo é contra-indicado em pacientes com bilirrubina >1,5 x ULN (ver Advertências)
Reações Adversas
A seguir estão listadas as reações adversas relacionadas ao uso de Torisel® (tensirolimo).
A freqüência esperada das reações adversas para Torisel® (tensirolimo)é apresentada de acordo com as categorias de freqüência do CIOMS:
Muito Comum: ? 10%
Comum: ? 1% e < 10%
Incomum: ? 0,1% e < 1%
Rara: ? 0,01% e < 0,1%
Muito Rara: < 0,01%
Classe de Sistema/Órgão/Reação Adversa
Distúrbios Gerais e Condições no Local da Administração
Muito Comum: Astenia, edema (35% todos os graus; 3% graus 3/4; incluindo edema facial e periférico)*, dor, pirexia, dor torácica, inflamação da mucosa (mucosite)
Comum: Comprometimento da cicatrização de ferida, calafrios
Distúrbios no Sangue e Sistema Linfático
Muito Comum: Anemia, trombocitopenia (40% todos os graus; 1% graus 3/4)
Comum: Neutropenia, leucopenia, linfopenia (53% todos os graus; 16% graus 3/4)
Classe de Sistema/Órgão/ Reação Adversa
Distúrbios Vasculares
Comum: Hipertensão, tromboembolismo venoso (incluindo trombose venosa profunda, embolia pulmonar, inclusive com relatos de casos fatais)*, tromboflebite
Distúrbios Oculares
Comum: Conjuntivite (incluindo distúrbios de lacrimejamento)*
Distúrbios Cardíacos
Incomum: Derrame pericárdico (incluindo derrame pericárdico hemodinamicamente significativo, requerendo intervenção)
Distúrbios Gastrintestinais
Muito comum: Náusea, diarréia, dor abdominal, vômito, estomatite (incluindo estomatite aftosa, ulceração da boca, estomatite, glossite, dor na boca)*
Comum: Distensão abdominal, gengivite
Incomum: Perfuração intestinal
Distúrbios do Sistema Imunológico
Comum: Reações de hipersensibilidade/alérgicas
Infecções e Infestações
Muito comum: Infecções bacterianas e virais (incluindo celulite, herpes zóster, herpes simples, bronquite, abscesso, infecção)*, faringite, infecção do trato urinário (incluindo disúria, hematúria, cistite, aumento da frequência urinária), rinite
Comum: Foliculite, pneumonia, infecção do trato respiratório superior
Distúrbios Nutricionais e do Metabolismo
Muito Comum: Hipocalemia, hipercolesterolemia, hiperglicemia, hiperlipidemia, anorexia
Comum: Hipofosfatemia (49% todos os graus; 18% graus 3/4)
Exames
Muito Comum: Creatinina sanguínea aumentada
Comum: Aspartato aminotransferase (AST) aumentada e alanina aminotransferase (ALT) aumentada
Distúrbios Músculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo
Muito comum: Dor nas costas, artralgia
Comum: Mialgia (incluindo mialgia, cãibras)*
Classe de Sistema/Órgão/Reação Adversa
Distúrbios Respiratórios, Torácicos e Mediastinais
Muito comum: Dispnéa, tosse, epistaxe
Comum: Pneumonite (incluindo pneumonite fatal) (ver Advertências),derrame pleural
Distúrbios dos Tecidos Cutâneo e Subcutâneo
Muito comum: Rash cutâneo (incluindo rash, rash prurigiforme, rash maculopapular, rash pustular, eczema)*, prurido, distúrbios ungueais, pele seca, acne
Comum: Dermatite exfoliativa
Distúrbios do Sistema Nervoso
Muito comum: Disgeusia
Comum: Ageusia
Incomum: Convulsão
Distúrbios Renais e Urinários
Comum: Insuficiência renal (incluindo resultados fatais) (ver Advertências)
Distúrbios Psiquiátricos
Muito Comum: Insônia
Comum: Depressão, ansiedade
* O total de eventos adversos nos sistemas corpóreos não é necessariamente a soma dos eventos adversos individuais uma vez que o paciente pode reportar dois ou mais eventos adversos diferentes no mesmo sistema corpóreo.
Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe seu médico.
Pós-marketing e outras experiências clínicas
Foram reportados casos de síndrome de Stevens-Johnson em pacientes que receberam tensirolimo.
Foram reportados casos de rabdomiólise em pacientes que receberam tensirolimo.
A freqüência esperada das reações adversas para Torisel® (tensirolimo)é apresentada de acordo com as categorias de freqüência do CIOMS:
Muito Comum: ? 10%
Comum: ? 1% e < 10%
Incomum: ? 0,1% e < 1%
Rara: ? 0,01% e < 0,1%
Muito Rara: < 0,01%
Classe de Sistema/Órgão/Reação Adversa
Distúrbios Gerais e Condições no Local da Administração
Muito Comum: Astenia, edema (35% todos os graus; 3% graus 3/4; incluindo edema facial e periférico)*, dor, pirexia, dor torácica, inflamação da mucosa (mucosite)
Comum: Comprometimento da cicatrização de ferida, calafrios
Distúrbios no Sangue e Sistema Linfático
Muito Comum: Anemia, trombocitopenia (40% todos os graus; 1% graus 3/4)
Comum: Neutropenia, leucopenia, linfopenia (53% todos os graus; 16% graus 3/4)
Classe de Sistema/Órgão/ Reação Adversa
Distúrbios Vasculares
Comum: Hipertensão, tromboembolismo venoso (incluindo trombose venosa profunda, embolia pulmonar, inclusive com relatos de casos fatais)*, tromboflebite
Distúrbios Oculares
Comum: Conjuntivite (incluindo distúrbios de lacrimejamento)*
Distúrbios Cardíacos
Incomum: Derrame pericárdico (incluindo derrame pericárdico hemodinamicamente significativo, requerendo intervenção)
Distúrbios Gastrintestinais
Muito comum: Náusea, diarréia, dor abdominal, vômito, estomatite (incluindo estomatite aftosa, ulceração da boca, estomatite, glossite, dor na boca)*
Comum: Distensão abdominal, gengivite
Incomum: Perfuração intestinal
Distúrbios do Sistema Imunológico
Comum: Reações de hipersensibilidade/alérgicas
Infecções e Infestações
Muito comum: Infecções bacterianas e virais (incluindo celulite, herpes zóster, herpes simples, bronquite, abscesso, infecção)*, faringite, infecção do trato urinário (incluindo disúria, hematúria, cistite, aumento da frequência urinária), rinite
Comum: Foliculite, pneumonia, infecção do trato respiratório superior
Distúrbios Nutricionais e do Metabolismo
Muito Comum: Hipocalemia, hipercolesterolemia, hiperglicemia, hiperlipidemia, anorexia
Comum: Hipofosfatemia (49% todos os graus; 18% graus 3/4)
Exames
Muito Comum: Creatinina sanguínea aumentada
Comum: Aspartato aminotransferase (AST) aumentada e alanina aminotransferase (ALT) aumentada
Distúrbios Músculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo
Muito comum: Dor nas costas, artralgia
Comum: Mialgia (incluindo mialgia, cãibras)*
Classe de Sistema/Órgão/Reação Adversa
Distúrbios Respiratórios, Torácicos e Mediastinais
Muito comum: Dispnéa, tosse, epistaxe
Comum: Pneumonite (incluindo pneumonite fatal) (ver Advertências),derrame pleural
Distúrbios dos Tecidos Cutâneo e Subcutâneo
Muito comum: Rash cutâneo (incluindo rash, rash prurigiforme, rash maculopapular, rash pustular, eczema)*, prurido, distúrbios ungueais, pele seca, acne
Comum: Dermatite exfoliativa
Distúrbios do Sistema Nervoso
Muito comum: Disgeusia
Comum: Ageusia
Incomum: Convulsão
Distúrbios Renais e Urinários
Comum: Insuficiência renal (incluindo resultados fatais) (ver Advertências)
Distúrbios Psiquiátricos
Muito Comum: Insônia
Comum: Depressão, ansiedade
* O total de eventos adversos nos sistemas corpóreos não é necessariamente a soma dos eventos adversos individuais uma vez que o paciente pode reportar dois ou mais eventos adversos diferentes no mesmo sistema corpóreo.
Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe seu médico.
Pós-marketing e outras experiências clínicas
Foram reportados casos de síndrome de Stevens-Johnson em pacientes que receberam tensirolimo.
Foram reportados casos de rabdomiólise em pacientes que receberam tensirolimo.
Precauções
Reações de Hipersensibilidade/Infusão
Reações de hipersensibilidade/infusão (incluindo algumas reações com risco de vida e reações raras fatais) incluindo, mas não limitado a, rubor, dor torácica, dispnéia, hipotensão, apnéia, perda de consciência, hipersensibilidade e anafilaxia, foram associadas com a administração de Torisel® (tensirolimo). Essas reações podem ocorrer muito no início da primeira infusão, mas podem ocorrer nas infusões subsequentes. Os pacientes devem ser monitorados desde o início da infusão e suporte para os cuidados deve estar apropriadamente disponível. A infusão deTorisel® (tensirolimo) deve ser interrompida em todos os pacientes que apresentarem reação de infusão severa, devendo-se administrar terapia médica adequada. Uma avaliação do risco-benefício deve ser realizada antes da continuação da terapia com o Torisel® (tensirolimo) em pacientes com reações severas ou de ameaça a vida.
O sirolimo é o principal metabólito do tensirolimo; portanto, Torisel® (tensirolimo)deve ser administrado com cautela em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao sirolimo.
Como se recomenda a administração de um anti-histamínico H1aos pacientes antes do início da infusão intravenosa de tensirolimo, Torisel® (tensirolimo)deve ser usado com cautela em pacientes com hipersensibilidade conhecida a um anti-histamínico ou nos que não podem receber um anti-histamínico por outras razões médicas.
Se um paciente desenvolver uma reação de hipersensibilidade durante a infusão de Torisel® (tensirolimo)apesar da pré-medicação, a infusão deve ser interrompida e o paciente deve ser observado por, no mínimo, 30 a 60 minutos (dependendo da gravidade da reação). A critério do médico, o tratamento pode ser reinstituído com a administração de um antagonista de receptor H1(como a difenidramina), se não tiver sido administrado previamente, e/ou um antagonista de receptor H2(como 20 mg de famotadina intravenosa ou 50 mg de ranitidina intravenosa) aproximadamente 30 minutos antes do reinício da infusão do tensirolimo. A infusão pode então ser reinstituída em uma velocidade mais lenta (até 60 minutos).
Insuficiência Hepática
O tensirolimo foi avaliado em um estudo de fase I com escalonamento de dose em 110 pacientes com níveis normais ou variáveis de insuficiência hepática como definido pela AST e níveis de bilirrubina e pacientes com transplante de fígado (Tabela 3). Pacientes com insuficiência hepática moderada e severa tiveram taxas aumentadas de eventos adversos e mortes, incluindo mortes causadas pela progressão do câncer subjacente durante o estudo (Tabela 3).
A segurança e farmacocinética do tensirolimo foram avaliadas em um estudo de fase I com escalonamento de dose em 110 pacientes com câncer com insuficiência hepática de níveis normais ou variáveis. Pacientes com base de bilirrubina >1,5 x ULN apresentaram maior toxicidade do que os pacientes com base de bilirrubina ? 1,5 x ULN quando tratados com tensirolimo. A freqüência global de reações adversas e mortes ? grau 3, incluindo mortes devido a progressão da doença, foram maiores em pacientes com base de bilirrubina >1,5 x ULN. O tensirolimo é contra-indicado em pacientes com bilirrubina >1,5 x ULN, devido ao aumento de risco de morte, incluindo mortes causadas pela progressão do câncer subjacente (ver Contra-indicações).
Usar com cautela no tratamento de pacientes com insuficiência hepática leve. As concentrações de tensirolimo e seu metabólito sirolimo aumentaram em pacientes com elevados níveis de AST e bilirrubina. A avaliação dos níveis de bilirrubina e AST é recomendada antes do início do tratamento com tensirolimo e com subsequente periodicidade.
Hiperglicemia/Intolerância à glicose
O uso de Torisel® (tensirolimo)em pacientes com carcinoma de células renais foi associado a aumentos da glicose sérica. No Estudo pivotal, Fase III, para carcinoma de células renais (Estudo 3066K1-304), 26% dos pacientes apresentaram hiperglicemia como evento adverso. Isso pode resultar na necessidade de aumentar a dose ou iniciar a administração de insulina e/ou terapia com agente hipoglicemiante oral. Os pacientes devem ser orientados a relatar sede excessiva ou qualquer aumento de volume ou freqüência da micção.
Infecções
Os pacientes podem estar imunossuprimidos e devem ser atentamente observados para a ocorrência de infecções, incluindo as oportunistas.
Doença Pulmonar Intersticial
Houve casos de pneumonite intersticial não-específica, incluindo raros relatos fatais, ocorridos em pacientes que receberam semanalmente o tensirolimo intravenoso. Alguns pacientes apresentavam-se assintomáticos ou tiveram sintomas mínimos com pneumonite detectada na tomografia computadorizada ou na radiografia torácica. Outros se apresentaram com sintomas como dispnéia, tosse e febre. Alguns necessitaram da descontinuação do tensirolimo ou do tratamento com corticosteróides e/ou antibióticos, enquanto outros continuaram o tratamento sem nenhuma intervenção adicional. É recomendável que os pacientes sejam submetidos a uma avaliação radiográfica inicial por tomografia computadorizada do pulmão ou radiografia de tórax antes do início da terapia com tensirolimo. Mantenha tais avaliações periodicamente, mesmo na ausência clínica de sintomas respiratórios.
É recomendado que os pacientes sejam monitorados de perto para a ocorrência de sintomas clínicos respiratórios.
Caso sintomas clínicos respiratórios significativos, apareçam considerar a suspensão da administração de tensirolimo até a recuperação e melhora dos achados radiográficos relacionados à pneumonite. Tratamento empírico com corticosteróides e/ou antibióticos pode ser considerado.
Hiperlipidemia
O uso de tensirolimo foi associado a aumentos de colesterol e triglicérides séricos. No Estudo pivotal, hiperlipidemia foi relatada como evento adverso em 27% dos pacientes. Isso pode requerer início, ou aumento na dose de agentes hipolipemiantes. O colesterol e os triglicérides séricos devem ser avaliados antes e durante o tratamento com tensirolimo.
Perfuração Intestinal
Casos de perfuração intestinal (incluindo resultados fatais) ocorreram em pacientes que receberam tensirolimo (ver Reações Adversas).
Complicações na Cicatrização de Feridas
O uso do tensirolimo vem sendo associado a anormalidades na cicatrização de feridas. Portanto, deve-se ter cautela ao usar Torisel® (tensirolimo)no período peri-operatório.
Sangramento Intracerebral
Pacientes com tumores no Sistema Nervoso Central (tumores primários no Sistema Nervoso Central ou metástases) e/ou recebendo terapia anticoagulante podem estar sob risco aumentado de desenvolvimento de sangramento intracerebral (incluindo resultados fatais) durante a terapia com tensirolimo.
Insuficiência renal
Insuficiência renal (incluindo resultados fatais) foi observada em pacientes recebendo tensirolimo para câncer de célula renal avançado e/ou com insuficiência renal preexistente (ver Reações Adversas).
Uso Concomitante de tensirolimo com sunitinibe
A combinação de tensirolimo e sunitinibe resultou em toxicidade dose-limitante. Toxicidades dose-limitantes (erupções cutâneas maculopapilares eritematosas grau 3, gota/celulite que requerem hospitalização) foram observadas em 2 de cada 3 pacientes tratados na primeira coorte do estudo Fase I com doses intravenosas de 15 mg de tensirolimo por semana e doses orais de 25 mg de sunitinibe por dia (dias 1-28 seguidos por pausa de 2 semanas).
Não foram realizados estudos dos efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.
O tensirolimo não apresenta potencial de abuso. Não há evidências de dependência com o tensirolimo.
Uso Concomitante com Inibidores de Enzima Conversora de Angiotensina (ECA)
Reações do tipo edema angioneurótico (incluindo reações tardias que ocorreram dois meses após o início da terapia) foram observadas em alguns pacientes que receberam tensirolimo e inibidores da ECA concomitantemente.
Idosos
Baseado nos resultados do estudo de Fase III de carcinoma de células renais, pacientes idosos podem ter maior probabilidade de apresentarem algumas reações adversas, incluindo edema, diarréia e pneumonia.
Uso Pediátrico
O uso de Torisel® (tensirolimo)não é recomendado em pacientes pediátricos devido dados insuficientes de eficácia.
Catarata
Catarata foi observada em alguns pacientes que receberam a combinação de tensirolimo e INF-a.
Agentes Indutores do Metabolismo do CYP3A
Agentes como carbamazepina, fenitoína, barbitúricos (fenobarbital), dexametasona, rifabutina, rifampicina e Erva de São João são indutores potentes da CYP3A4/5 e podem reduzir as exposições das moléculas ativas, o tensirolimo e seu metabólito sirolimo. Portanto, em pacientes com carcinoma de células renais, o tratamento concomitante com agentes com potencial de indução do CYP3A4/5 deve ser evitado. Se um tratamento alternativo não puder ser administrado, uma dose intravenosa semanal de até 50 mg deve ser considerada (ver Interações Medicamentosas).
Agentes Inibidores do Metabolismo do CYP3A
Agentes como inibidores da protease, antifúngicos, antibióticos macrolídeos, nefazodona e inibidores seletivos da serotonina são inibidores potentes da CYP3A4 e podem aumentar as concentrações sanguíneas das moléculas ativas, o tensirolimo e seu metabólito sirolimo. Portanto, o tratamento concomitante com agentes com potencial de inibição do CYP3A4 deve ser evitado. O suco e a fruta de toranja ou pomelo (grapefruit) também devem ser evitados pois aumentam a concentração plasmática do sirolimo (importante metabólito do tensirolimo). O tratamento concomitante com inibidores moderados do CYP3A4 só deve ser administrado com cautela em pacientes recebendo 25 mg e deve ser evitado em pacientes recebendo doses maiores que 25 mg de tensirolimo.
Tratamentos alternativos com agentes sem potencial de inibição do CYP3A4 devem ser considerados (ver Interações Medicamentosas).
Níveis de AST/ALT e creatinina
Podem ser encontradas alterações bioquímicas dos níveis de AST/ALT e creatinina em pacientes em uso de Torisel® (tensirolimo).
Vacinações
O uso de vacinas e o contato próximo com pessoas que receberam vacinas de microorganismos vivos devem ser evitados durante o tratamento com tensirolimo. São exemplos de vacinas de microorganismos vivos: sarampo, caxumba, rubéola, pólio oral, BCG, febre amarela, varicela e febre tifóide TY21a.
Carcinogênese, Mutagênese e danos à Fertilidade
- Carcinogênese - Estudos de carcinogênese não foram conduzidos com tensirolimo. No entanto, sirolimo, o principal metabólito em seres humanos, foi carcinogênico em camundongos e ratos. Os seguintes efeitos foram reportados em camundongos/ratos nos estudos conduzidos com sirolimo: linfoma, adenoma e carcinoma hepatocelular e adenoma testicular.
- Genotoxicidade - tensirolimo não foi genotóxico em exames in vitroe in vivo.
- Fertilidade -Em ratos machos a fertilidade foi diminuída. Além disso, houve degeneração dos túbulos testiculares, diminuição da concentração e da motilidade do esperma e diminuição no peso dos órgãos reprodutivos. Estes efeitos foram observados em doses orais ? 3 mg/m2/dia (aproximadamente 0,2 vezes a dose intravenosa recomendada para humanos). A infertilidade ocorria a 30 mg/m2/dia. Em fêmeas, em doses orais ? 4,2 mg/m2/dia (aproximadamente 0,3 vezes a dose intravenosa recomendada para humanos), ocorreu incidência aumentada de perdas pré e pós implantação, resultando em um número reduzido de fetos vivos.
Gravidez
Não existem estudos adequados e bem-controlados em mulheres grávidas com o uso do tensirolimo. Nos estudos de toxicidade animal em ratos e coelhos, houve aumento da mortalidade embriofetal e redução do crescimento fetal.
As mulheres com potencial para engravidar devem usar contracepção clinicamente aceitável durante o tratamento (e até 3 meses depois).
O tensirolimo intravenoso só deve ser usado durante a gravidez se o benefício potencial justificar o risco potencial ao embrião/feto.
Se uma paciente engravidar durante o tratamento com o tensirolimo, ela e seu médico devem discutir detalhadamente o diagnóstico, as opções alternativas e os riscos potenciais do tensirolimo para o feto em desenvolvimento.
Além disso, os homens devem ser adequadamente orientados antes do início do tratamento com o tensirolimo e necessitam entender o possível perigo de tomar um medicamento cujos efeitos sobre o feto ou o esperma são desconhecidos. Os homens com parceiras com potencial para engravidar devem usar contracepção clinicamente aceitável durante todo o tratamento e são recomendados a continuar esse uso por 12 semanas após a última dose do tensirolimo.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Monitoramento Clínico do Paciente
Monitorar o paciente clinica e radiologicamente para observar evidências de regressão tumoral.
Monitoramento Laboratorial do Paciente
Em estudo Fase III randomizado, hemograma completo foi realizado semanalmente e o perfil bioquímico foi checado a cada duas semanas. O monitoramento laboratorial para pacientes recebendo Torisel® (tensirolimo) deve ser realizado de forma mais ou menos freqüente de acordo com decisão médica. Colesterol sérico, glicemia e triglicerídeos devem ser avaliados antes e durante o tratamento.
Extravasamento
Não há evidências quanto a Torisel® (tensirolimo) ser irritante ou vesicante. Nenhum caso de dor ou necrose devido a extravasamento foi observado em estudo clínico pivotal.
USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Uso Geriátrico
Não foram observadas diferenças globais específicas na segurança entre os pacientes com menos de 65 ou os com mais de 65.
A sobrevida global em um subgrupo de pacientes com 65 anos ou mais (n = 64) tratados com tensirolimo no Estudo pivotal foi menor que a observada naqueles com menos de 65 anos (ver Propriedades Farmacodinâmicase Resultados de Eficácia). A importância clínica dessa análise de subgrupo não está clara.
Não se recomenda nenhum ajuste de dose específico para pacientes idosos.
Gravidez
Não existem dados disponíveis para o uso do tensirolimo em mulheres grávidas.
Não há informações disponíveis para trabalho de parto e parto.
Os estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva. O risco potencial para humanos é desconhecido.
O tensirolimo só deve ser usado durante a gravidez se o benefício potencial justificar o risco potencial para o embrião/feto.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Lactação
Ainda não foram conduzidos estudos de lactação com o tensirolimo intravenoso.
Amamentação - Não se sabe se o tensirolimo é excretado no leite materno. Como muitos medicamentos são excretados no leite materno e como os efeitos da excreção do tensirolimo no leite materno ainda não foram estudados, as mulheres devem ser orientadas a evitar a amamentação enquanto estiverem tomando o tensirolimo.
Uso pediátrico
Existem poucos dados disponíveis sobre o uso do tensirolimo em pacientes pediátricos. A eficácia do tensirolimo em pacientes pediátricos com tumores sólidos recidivantes/refratários avançados ainda não foi estabelecida.
Torisel® (tensirolimo)foi estudado em um total de 71 pacientes pediátricos (com idades entre 1 a 21 anos) com tumores sólidos recidivantes/refratários em fases de segurança I/II e estudo farmacodinâmico exploratório:
Na 1ª parte, 19 pacientes pediátricos com tumores sólidos recidivantes/refratários
avançados, receberam Torisel® (tensirolimo)nas doses de 10mg/m2 a 150mg/m2 como infusão intravenosa de 60 minutos, uma vez por semana, em ciclos de três semanas. A dose selecionada para a 2ª parte foi de 75mg/m2.
Na 2ª parte, 52 pacientes pediátricos com neuroblastoma, rabdomiossarcoma ou glioma de alto grau recidivante/refratário, receberam Torisel® (tensirolimo)na dose semanal de 75mg/m2. A taxa de resposta geral foi de 1,9%. Determinou-se que Torisel administrado semanalmente na dose de 75mg/m2 apresenta eficácia insuficiente em pacientes pediátricos com neuroblastoma, rabdomiossarcoma ou glioma de alto grau recidivante/refratário.
Em geral, as reações adversas associadas ao uso de Torisel® (tensirolimo)foram similares a aquelas observadas em adultos. As reações adversas relatadas pela porcentagem mais alta dos pacientes foram hematológicas (anemia, leucopenia, neutropenia e trombocitopenia), metabólicas (hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hiperglicemia, aumento do nível plasmático de aspartato aminotransferase sérica [AST] e alanina aminotransferase [ALT]) e digestivas (mucosite, estomatite, náusea e vômito).
Farmacocinética Em pacientes pediátricos com tumores sólidos recidivantes/refratários, o clearance do tensirolimo foi menor e a exposição (AUC) foi maior do que nos adultos. Em contrapartida, a exposição ao sirolimo foi proporcionalmente reduzida em pacientes pediátricos, de forma que a exposição total mensurada pela soma das AUCs (AUCsum) de tensirolimo e sirolimo foi comparável a dos adultos.
Reações de hipersensibilidade/infusão (incluindo algumas reações com risco de vida e reações raras fatais) incluindo, mas não limitado a, rubor, dor torácica, dispnéia, hipotensão, apnéia, perda de consciência, hipersensibilidade e anafilaxia, foram associadas com a administração de Torisel® (tensirolimo). Essas reações podem ocorrer muito no início da primeira infusão, mas podem ocorrer nas infusões subsequentes. Os pacientes devem ser monitorados desde o início da infusão e suporte para os cuidados deve estar apropriadamente disponível. A infusão deTorisel® (tensirolimo) deve ser interrompida em todos os pacientes que apresentarem reação de infusão severa, devendo-se administrar terapia médica adequada. Uma avaliação do risco-benefício deve ser realizada antes da continuação da terapia com o Torisel® (tensirolimo) em pacientes com reações severas ou de ameaça a vida.
O sirolimo é o principal metabólito do tensirolimo; portanto, Torisel® (tensirolimo)deve ser administrado com cautela em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao sirolimo.
Como se recomenda a administração de um anti-histamínico H1aos pacientes antes do início da infusão intravenosa de tensirolimo, Torisel® (tensirolimo)deve ser usado com cautela em pacientes com hipersensibilidade conhecida a um anti-histamínico ou nos que não podem receber um anti-histamínico por outras razões médicas.
Se um paciente desenvolver uma reação de hipersensibilidade durante a infusão de Torisel® (tensirolimo)apesar da pré-medicação, a infusão deve ser interrompida e o paciente deve ser observado por, no mínimo, 30 a 60 minutos (dependendo da gravidade da reação). A critério do médico, o tratamento pode ser reinstituído com a administração de um antagonista de receptor H1(como a difenidramina), se não tiver sido administrado previamente, e/ou um antagonista de receptor H2(como 20 mg de famotadina intravenosa ou 50 mg de ranitidina intravenosa) aproximadamente 30 minutos antes do reinício da infusão do tensirolimo. A infusão pode então ser reinstituída em uma velocidade mais lenta (até 60 minutos).
Insuficiência Hepática
O tensirolimo foi avaliado em um estudo de fase I com escalonamento de dose em 110 pacientes com níveis normais ou variáveis de insuficiência hepática como definido pela AST e níveis de bilirrubina e pacientes com transplante de fígado (Tabela 3). Pacientes com insuficiência hepática moderada e severa tiveram taxas aumentadas de eventos adversos e mortes, incluindo mortes causadas pela progressão do câncer subjacente durante o estudo (Tabela 3).
A segurança e farmacocinética do tensirolimo foram avaliadas em um estudo de fase I com escalonamento de dose em 110 pacientes com câncer com insuficiência hepática de níveis normais ou variáveis. Pacientes com base de bilirrubina >1,5 x ULN apresentaram maior toxicidade do que os pacientes com base de bilirrubina ? 1,5 x ULN quando tratados com tensirolimo. A freqüência global de reações adversas e mortes ? grau 3, incluindo mortes devido a progressão da doença, foram maiores em pacientes com base de bilirrubina >1,5 x ULN. O tensirolimo é contra-indicado em pacientes com bilirrubina >1,5 x ULN, devido ao aumento de risco de morte, incluindo mortes causadas pela progressão do câncer subjacente (ver Contra-indicações).
Usar com cautela no tratamento de pacientes com insuficiência hepática leve. As concentrações de tensirolimo e seu metabólito sirolimo aumentaram em pacientes com elevados níveis de AST e bilirrubina. A avaliação dos níveis de bilirrubina e AST é recomendada antes do início do tratamento com tensirolimo e com subsequente periodicidade.
Hiperglicemia/Intolerância à glicose
O uso de Torisel® (tensirolimo)em pacientes com carcinoma de células renais foi associado a aumentos da glicose sérica. No Estudo pivotal, Fase III, para carcinoma de células renais (Estudo 3066K1-304), 26% dos pacientes apresentaram hiperglicemia como evento adverso. Isso pode resultar na necessidade de aumentar a dose ou iniciar a administração de insulina e/ou terapia com agente hipoglicemiante oral. Os pacientes devem ser orientados a relatar sede excessiva ou qualquer aumento de volume ou freqüência da micção.
Infecções
Os pacientes podem estar imunossuprimidos e devem ser atentamente observados para a ocorrência de infecções, incluindo as oportunistas.
Doença Pulmonar Intersticial
Houve casos de pneumonite intersticial não-específica, incluindo raros relatos fatais, ocorridos em pacientes que receberam semanalmente o tensirolimo intravenoso. Alguns pacientes apresentavam-se assintomáticos ou tiveram sintomas mínimos com pneumonite detectada na tomografia computadorizada ou na radiografia torácica. Outros se apresentaram com sintomas como dispnéia, tosse e febre. Alguns necessitaram da descontinuação do tensirolimo ou do tratamento com corticosteróides e/ou antibióticos, enquanto outros continuaram o tratamento sem nenhuma intervenção adicional. É recomendável que os pacientes sejam submetidos a uma avaliação radiográfica inicial por tomografia computadorizada do pulmão ou radiografia de tórax antes do início da terapia com tensirolimo. Mantenha tais avaliações periodicamente, mesmo na ausência clínica de sintomas respiratórios.
É recomendado que os pacientes sejam monitorados de perto para a ocorrência de sintomas clínicos respiratórios.
Caso sintomas clínicos respiratórios significativos, apareçam considerar a suspensão da administração de tensirolimo até a recuperação e melhora dos achados radiográficos relacionados à pneumonite. Tratamento empírico com corticosteróides e/ou antibióticos pode ser considerado.
Hiperlipidemia
O uso de tensirolimo foi associado a aumentos de colesterol e triglicérides séricos. No Estudo pivotal, hiperlipidemia foi relatada como evento adverso em 27% dos pacientes. Isso pode requerer início, ou aumento na dose de agentes hipolipemiantes. O colesterol e os triglicérides séricos devem ser avaliados antes e durante o tratamento com tensirolimo.
Perfuração Intestinal
Casos de perfuração intestinal (incluindo resultados fatais) ocorreram em pacientes que receberam tensirolimo (ver Reações Adversas).
Complicações na Cicatrização de Feridas
O uso do tensirolimo vem sendo associado a anormalidades na cicatrização de feridas. Portanto, deve-se ter cautela ao usar Torisel® (tensirolimo)no período peri-operatório.
Sangramento Intracerebral
Pacientes com tumores no Sistema Nervoso Central (tumores primários no Sistema Nervoso Central ou metástases) e/ou recebendo terapia anticoagulante podem estar sob risco aumentado de desenvolvimento de sangramento intracerebral (incluindo resultados fatais) durante a terapia com tensirolimo.
Insuficiência renal
Insuficiência renal (incluindo resultados fatais) foi observada em pacientes recebendo tensirolimo para câncer de célula renal avançado e/ou com insuficiência renal preexistente (ver Reações Adversas).
Uso Concomitante de tensirolimo com sunitinibe
A combinação de tensirolimo e sunitinibe resultou em toxicidade dose-limitante. Toxicidades dose-limitantes (erupções cutâneas maculopapilares eritematosas grau 3, gota/celulite que requerem hospitalização) foram observadas em 2 de cada 3 pacientes tratados na primeira coorte do estudo Fase I com doses intravenosas de 15 mg de tensirolimo por semana e doses orais de 25 mg de sunitinibe por dia (dias 1-28 seguidos por pausa de 2 semanas).
Não foram realizados estudos dos efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.
O tensirolimo não apresenta potencial de abuso. Não há evidências de dependência com o tensirolimo.
Uso Concomitante com Inibidores de Enzima Conversora de Angiotensina (ECA)
Reações do tipo edema angioneurótico (incluindo reações tardias que ocorreram dois meses após o início da terapia) foram observadas em alguns pacientes que receberam tensirolimo e inibidores da ECA concomitantemente.
Idosos
Baseado nos resultados do estudo de Fase III de carcinoma de células renais, pacientes idosos podem ter maior probabilidade de apresentarem algumas reações adversas, incluindo edema, diarréia e pneumonia.
Uso Pediátrico
O uso de Torisel® (tensirolimo)não é recomendado em pacientes pediátricos devido dados insuficientes de eficácia.
Catarata
Catarata foi observada em alguns pacientes que receberam a combinação de tensirolimo e INF-a.
Agentes Indutores do Metabolismo do CYP3A
Agentes como carbamazepina, fenitoína, barbitúricos (fenobarbital), dexametasona, rifabutina, rifampicina e Erva de São João são indutores potentes da CYP3A4/5 e podem reduzir as exposições das moléculas ativas, o tensirolimo e seu metabólito sirolimo. Portanto, em pacientes com carcinoma de células renais, o tratamento concomitante com agentes com potencial de indução do CYP3A4/5 deve ser evitado. Se um tratamento alternativo não puder ser administrado, uma dose intravenosa semanal de até 50 mg deve ser considerada (ver Interações Medicamentosas).
Agentes Inibidores do Metabolismo do CYP3A
Agentes como inibidores da protease, antifúngicos, antibióticos macrolídeos, nefazodona e inibidores seletivos da serotonina são inibidores potentes da CYP3A4 e podem aumentar as concentrações sanguíneas das moléculas ativas, o tensirolimo e seu metabólito sirolimo. Portanto, o tratamento concomitante com agentes com potencial de inibição do CYP3A4 deve ser evitado. O suco e a fruta de toranja ou pomelo (grapefruit) também devem ser evitados pois aumentam a concentração plasmática do sirolimo (importante metabólito do tensirolimo). O tratamento concomitante com inibidores moderados do CYP3A4 só deve ser administrado com cautela em pacientes recebendo 25 mg e deve ser evitado em pacientes recebendo doses maiores que 25 mg de tensirolimo.
Tratamentos alternativos com agentes sem potencial de inibição do CYP3A4 devem ser considerados (ver Interações Medicamentosas).
Níveis de AST/ALT e creatinina
Podem ser encontradas alterações bioquímicas dos níveis de AST/ALT e creatinina em pacientes em uso de Torisel® (tensirolimo).
Vacinações
O uso de vacinas e o contato próximo com pessoas que receberam vacinas de microorganismos vivos devem ser evitados durante o tratamento com tensirolimo. São exemplos de vacinas de microorganismos vivos: sarampo, caxumba, rubéola, pólio oral, BCG, febre amarela, varicela e febre tifóide TY21a.
Carcinogênese, Mutagênese e danos à Fertilidade
- Carcinogênese - Estudos de carcinogênese não foram conduzidos com tensirolimo. No entanto, sirolimo, o principal metabólito em seres humanos, foi carcinogênico em camundongos e ratos. Os seguintes efeitos foram reportados em camundongos/ratos nos estudos conduzidos com sirolimo: linfoma, adenoma e carcinoma hepatocelular e adenoma testicular.
- Genotoxicidade - tensirolimo não foi genotóxico em exames in vitroe in vivo.
- Fertilidade -Em ratos machos a fertilidade foi diminuída. Além disso, houve degeneração dos túbulos testiculares, diminuição da concentração e da motilidade do esperma e diminuição no peso dos órgãos reprodutivos. Estes efeitos foram observados em doses orais ? 3 mg/m2/dia (aproximadamente 0,2 vezes a dose intravenosa recomendada para humanos). A infertilidade ocorria a 30 mg/m2/dia. Em fêmeas, em doses orais ? 4,2 mg/m2/dia (aproximadamente 0,3 vezes a dose intravenosa recomendada para humanos), ocorreu incidência aumentada de perdas pré e pós implantação, resultando em um número reduzido de fetos vivos.
Gravidez
Não existem estudos adequados e bem-controlados em mulheres grávidas com o uso do tensirolimo. Nos estudos de toxicidade animal em ratos e coelhos, houve aumento da mortalidade embriofetal e redução do crescimento fetal.
As mulheres com potencial para engravidar devem usar contracepção clinicamente aceitável durante o tratamento (e até 3 meses depois).
O tensirolimo intravenoso só deve ser usado durante a gravidez se o benefício potencial justificar o risco potencial ao embrião/feto.
Se uma paciente engravidar durante o tratamento com o tensirolimo, ela e seu médico devem discutir detalhadamente o diagnóstico, as opções alternativas e os riscos potenciais do tensirolimo para o feto em desenvolvimento.
Além disso, os homens devem ser adequadamente orientados antes do início do tratamento com o tensirolimo e necessitam entender o possível perigo de tomar um medicamento cujos efeitos sobre o feto ou o esperma são desconhecidos. Os homens com parceiras com potencial para engravidar devem usar contracepção clinicamente aceitável durante todo o tratamento e são recomendados a continuar esse uso por 12 semanas após a última dose do tensirolimo.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Monitoramento Clínico do Paciente
Monitorar o paciente clinica e radiologicamente para observar evidências de regressão tumoral.
Monitoramento Laboratorial do Paciente
Em estudo Fase III randomizado, hemograma completo foi realizado semanalmente e o perfil bioquímico foi checado a cada duas semanas. O monitoramento laboratorial para pacientes recebendo Torisel® (tensirolimo) deve ser realizado de forma mais ou menos freqüente de acordo com decisão médica. Colesterol sérico, glicemia e triglicerídeos devem ser avaliados antes e durante o tratamento.
Extravasamento
Não há evidências quanto a Torisel® (tensirolimo) ser irritante ou vesicante. Nenhum caso de dor ou necrose devido a extravasamento foi observado em estudo clínico pivotal.
USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Uso Geriátrico
Não foram observadas diferenças globais específicas na segurança entre os pacientes com menos de 65 ou os com mais de 65.
A sobrevida global em um subgrupo de pacientes com 65 anos ou mais (n = 64) tratados com tensirolimo no Estudo pivotal foi menor que a observada naqueles com menos de 65 anos (ver Propriedades Farmacodinâmicase Resultados de Eficácia). A importância clínica dessa análise de subgrupo não está clara.
Não se recomenda nenhum ajuste de dose específico para pacientes idosos.
Gravidez
Não existem dados disponíveis para o uso do tensirolimo em mulheres grávidas.
Não há informações disponíveis para trabalho de parto e parto.
Os estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva. O risco potencial para humanos é desconhecido.
O tensirolimo só deve ser usado durante a gravidez se o benefício potencial justificar o risco potencial para o embrião/feto.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Lactação
Ainda não foram conduzidos estudos de lactação com o tensirolimo intravenoso.
Amamentação - Não se sabe se o tensirolimo é excretado no leite materno. Como muitos medicamentos são excretados no leite materno e como os efeitos da excreção do tensirolimo no leite materno ainda não foram estudados, as mulheres devem ser orientadas a evitar a amamentação enquanto estiverem tomando o tensirolimo.
Uso pediátrico
Existem poucos dados disponíveis sobre o uso do tensirolimo em pacientes pediátricos. A eficácia do tensirolimo em pacientes pediátricos com tumores sólidos recidivantes/refratários avançados ainda não foi estabelecida.
Torisel® (tensirolimo)foi estudado em um total de 71 pacientes pediátricos (com idades entre 1 a 21 anos) com tumores sólidos recidivantes/refratários em fases de segurança I/II e estudo farmacodinâmico exploratório:
Na 1ª parte, 19 pacientes pediátricos com tumores sólidos recidivantes/refratários
avançados, receberam Torisel® (tensirolimo)nas doses de 10mg/m2 a 150mg/m2 como infusão intravenosa de 60 minutos, uma vez por semana, em ciclos de três semanas. A dose selecionada para a 2ª parte foi de 75mg/m2.
Na 2ª parte, 52 pacientes pediátricos com neuroblastoma, rabdomiossarcoma ou glioma de alto grau recidivante/refratário, receberam Torisel® (tensirolimo)na dose semanal de 75mg/m2. A taxa de resposta geral foi de 1,9%. Determinou-se que Torisel administrado semanalmente na dose de 75mg/m2 apresenta eficácia insuficiente em pacientes pediátricos com neuroblastoma, rabdomiossarcoma ou glioma de alto grau recidivante/refratário.
Em geral, as reações adversas associadas ao uso de Torisel® (tensirolimo)foram similares a aquelas observadas em adultos. As reações adversas relatadas pela porcentagem mais alta dos pacientes foram hematológicas (anemia, leucopenia, neutropenia e trombocitopenia), metabólicas (hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hiperglicemia, aumento do nível plasmático de aspartato aminotransferase sérica [AST] e alanina aminotransferase [ALT]) e digestivas (mucosite, estomatite, náusea e vômito).
Farmacocinética Em pacientes pediátricos com tumores sólidos recidivantes/refratários, o clearance do tensirolimo foi menor e a exposição (AUC) foi maior do que nos adultos. Em contrapartida, a exposição ao sirolimo foi proporcionalmente reduzida em pacientes pediátricos, de forma que a exposição total mensurada pela soma das AUCs (AUCsum) de tensirolimo e sirolimo foi comparável a dos adultos.
Resultados de eficácia
A segurança e a eficácia do tensirolimo no tratamento de carcinoma de células renais avançado (CCR) foram estudadas em dois estudos clínicos randomizados, mencionados a seguir.
O Estudo pivotal Fase III, multicêntrico, aberto e randomizado em 3 grupos avaliou pacientes previamente não-tratados com carcinoma de células renais avançado e com 3 ou mais dos 6 fatores de risco prognóstico pré-selecionados (menos de um ano do tempo do diagnóstico inicial de carcinoma de células renais até a randomização, Índice de Performance Karnofsky de 60 ou 70, hemoglobina abaixo do limite inferior da normalidade, cálcio corrigido de mais de 10 mg/dL, desidrogenase lática 1,5 vez acima do limite superior da normalidade, mais de um sítio metastático em órgão). O objetivo primário do estudo foi sobrevida global (OS). Os objetivos secundários incluíram sobrevida livre de progressão (PFS), taxa de resposta objetiva (ORR), taxa de benefício clínico, tempo para falha do tratamento (TTF) e medida da sobrevida ajustada pela qualidade. Os pacientes foram estratificados por status de nefrectomia anterior e foram randomizados (1:1:1) para receber alfainterferona (IFN-a) isoladamente (n=207), tensirolimo isoladamente (25 mg semanalmente; n=209) ou a associação de IFN-a e tensirolimo (n=210).
O grupo tratado com a associação não teve uma relação risco/benefício clínico positiva em comparação ao IFN-a. O tratamento com a associação de tensirolimo 15 mg e IFN-a resultou em aumento estatisticamente significativo da incidência de alguns eventos adversos de Grau 3-4 (perda de peso, anemia, neutropenia, trombocitopenia e inflamação da mucosa) em comparação aos eventos adversos observados nos grupos IFN-a ou tensirolimo 25 mg isoladamente. A associação de tensirolimo 15 mg e IFN-a não resultou em aumento significativo da sobrevida global em comparação ao IFN-a isoladamente (mediana de 8,4 versus 7,3 meses, razão de risco = 0,96, p = 0,6965).
As informações sobre os grupos tratados com tensirolimo 25 mg isoladamente e IFN-a isoladamente estão descritas neste item. Os dados demográficos e as características da doença da população em estudo são apresentados na Tabela 1. Os dados demográficos e as características da doença na Fase Basal foram bem-equilibrados entre os grupos de tratamento.
No Estudo pivotal, tensirolimo 25 mg foi associado a uma vantagem estatisticamente significativa em relação ao IFN-a no parâmetro final primário de OS (tempo da randomização até o óbito). O grupo tratado com tensirolimo demonstrou aumento de 49% da OS mediana em comparação ao grupo que recebeu IFN-a.
A Figura 1 é um gráfico de Kaplan-Meier da OS no Estudo pivotal. O tensirolimo também foi associado a vantagens estatisticamente significativas em relação ao IFN-a nos parâmetros finais secundários de PFS (tempo da randomização até a progressão da doença ou o óbito, mensurado na data da última avaliação tumoral), TTF (tempo da randomização até progressão da doença, óbito, descontinuação do tratamento devido a um evento adverso, descontinuação do consentimento voluntário ou perda do acompanhamento) e taxa de benefício clínico (resposta completa, resposta parcial ou doença estável por ? 24 semanas). As avaliações de PFS, ORR e taxa de benefício clínico basearam-se na avaliação radiológica independente em regime cego da resposta tumoral utilizando critérios baseados no RECIST. O TTF utilizou a avaliação de progressão feita pelo investigador. Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 2.
No Estudo pivotal, 31% dos pacientes tratados com tensirolimo tinham 65 anos ou mais. Em pacientes com menos de 65 anos, a mediana da sobrevida global foi de 12 meses (IC de 95% de 9,9-14,5) com taxa de risco de 0,62 (IC de 95% de 0,47- 0,82) em comparação àqueles tratados com o IFN-a. Em pacientes com 65 anos ou mais, a sobrevida global mediana foi de 8,6 meses (IC de 95% de 6,4-11,5) com razão de risco de 1,08 (IC de 95% de 0,71-1,63) em comparação àqueles tratados com IFN-a.
Sobrevida Ajustada pela Qualidade
A sobrevida ajustada pela qualidade foi comparada entre os grupos de tratamento utilizando a abordagem Q-TWiST. A sobrevida foi ponderada pelos pacientes por valor, com base na presença ou ausência de toxicidade ou progressão, ao preencher a escala EuroQoL 5D (EQ-5D) na Fase Basal, Semanas 12 e 32, quando uma toxicidade de Grau 3 ou 4 foi relatada com recidiva ou progressão, ou retirada do estudo. O tensirolimo 25 mg está associado a aumento estatisticamente significativo do tempo de sobrevida ajustada pela qualidade (Q-TWiST) de uma estimativa de 1,3 meses (7,0 vs. 5,7 meses, 23%) em comparação ao IFN-a.
Outro Estudo, duplo-cego, multicêntrico, randomizado e ambulatorial, para avaliar a eficácia, a segurança e a farmacocinética de três níveis de dose do tensirolimo quando administrados a pacientes com carcinoma de células renais avançado tratados previamente. O parâmetro final primário de eficácia foi a taxa de resposta objetiva (ORR). A taxa de benefício clínico, a PFS e a OS também foram avaliadas. A PFS foi definida como o tempo desde a primeira dose do tensirolimo até progressão da doença ou óbito. Cento e onze (111) pacientes foram randomizados na proporção de 1:1:1 para receber 25 mg, 75 mg ou 250 mg de tensirolimo intravenoso semanalmente. No grupo 25 mg, todos os pacientes apresentavam doença metastática; 4 (11%) não haviam sido submetidos a quimioterapia ou imunoterapia prévia; 17 (47%) haviam sido submetidos a um tratamento prévio e 15 (42%) haviam sido submetidos a 2 ou mais tratamentos prévios para carcinoma de células renais. Vinte e sete (27,75%) haviam sido submetidos a uma nefrectomia. Vinte e quatro (24,67%) apresentavam Índice de Performance de acordo com o Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = 1 e 12 (33%) = 0.
Para os pacientes tratados semanalmente com 25 mg de tensirolimo intravenoso, a mediana de sobrevida global (OS) foi de 13,8 meses (IC de 95%: 9,0 - 18,7 meses); a a mediana de sobrevida livre de progressão (PFS) foi de 6,3 meses (IC de 95%: 3,6 - 7,8 meses); a taxa de resposta objetiva (ORR) foi de 5,6% (IC de 95%: 0,7 - 18,7%) e a taxa de benefício clínico foi de 52,8% (IC de 95%: 35,5, 69,6%).
O Estudo pivotal Fase III, multicêntrico, aberto e randomizado em 3 grupos avaliou pacientes previamente não-tratados com carcinoma de células renais avançado e com 3 ou mais dos 6 fatores de risco prognóstico pré-selecionados (menos de um ano do tempo do diagnóstico inicial de carcinoma de células renais até a randomização, Índice de Performance Karnofsky de 60 ou 70, hemoglobina abaixo do limite inferior da normalidade, cálcio corrigido de mais de 10 mg/dL, desidrogenase lática 1,5 vez acima do limite superior da normalidade, mais de um sítio metastático em órgão). O objetivo primário do estudo foi sobrevida global (OS). Os objetivos secundários incluíram sobrevida livre de progressão (PFS), taxa de resposta objetiva (ORR), taxa de benefício clínico, tempo para falha do tratamento (TTF) e medida da sobrevida ajustada pela qualidade. Os pacientes foram estratificados por status de nefrectomia anterior e foram randomizados (1:1:1) para receber alfainterferona (IFN-a) isoladamente (n=207), tensirolimo isoladamente (25 mg semanalmente; n=209) ou a associação de IFN-a e tensirolimo (n=210).
O grupo tratado com a associação não teve uma relação risco/benefício clínico positiva em comparação ao IFN-a. O tratamento com a associação de tensirolimo 15 mg e IFN-a resultou em aumento estatisticamente significativo da incidência de alguns eventos adversos de Grau 3-4 (perda de peso, anemia, neutropenia, trombocitopenia e inflamação da mucosa) em comparação aos eventos adversos observados nos grupos IFN-a ou tensirolimo 25 mg isoladamente. A associação de tensirolimo 15 mg e IFN-a não resultou em aumento significativo da sobrevida global em comparação ao IFN-a isoladamente (mediana de 8,4 versus 7,3 meses, razão de risco = 0,96, p = 0,6965).
As informações sobre os grupos tratados com tensirolimo 25 mg isoladamente e IFN-a isoladamente estão descritas neste item. Os dados demográficos e as características da doença da população em estudo são apresentados na Tabela 1. Os dados demográficos e as características da doença na Fase Basal foram bem-equilibrados entre os grupos de tratamento.
No Estudo pivotal, tensirolimo 25 mg foi associado a uma vantagem estatisticamente significativa em relação ao IFN-a no parâmetro final primário de OS (tempo da randomização até o óbito). O grupo tratado com tensirolimo demonstrou aumento de 49% da OS mediana em comparação ao grupo que recebeu IFN-a.
A Figura 1 é um gráfico de Kaplan-Meier da OS no Estudo pivotal. O tensirolimo também foi associado a vantagens estatisticamente significativas em relação ao IFN-a nos parâmetros finais secundários de PFS (tempo da randomização até a progressão da doença ou o óbito, mensurado na data da última avaliação tumoral), TTF (tempo da randomização até progressão da doença, óbito, descontinuação do tratamento devido a um evento adverso, descontinuação do consentimento voluntário ou perda do acompanhamento) e taxa de benefício clínico (resposta completa, resposta parcial ou doença estável por ? 24 semanas). As avaliações de PFS, ORR e taxa de benefício clínico basearam-se na avaliação radiológica independente em regime cego da resposta tumoral utilizando critérios baseados no RECIST. O TTF utilizou a avaliação de progressão feita pelo investigador. Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 2.
No Estudo pivotal, 31% dos pacientes tratados com tensirolimo tinham 65 anos ou mais. Em pacientes com menos de 65 anos, a mediana da sobrevida global foi de 12 meses (IC de 95% de 9,9-14,5) com taxa de risco de 0,62 (IC de 95% de 0,47- 0,82) em comparação àqueles tratados com o IFN-a. Em pacientes com 65 anos ou mais, a sobrevida global mediana foi de 8,6 meses (IC de 95% de 6,4-11,5) com razão de risco de 1,08 (IC de 95% de 0,71-1,63) em comparação àqueles tratados com IFN-a.
Sobrevida Ajustada pela Qualidade
A sobrevida ajustada pela qualidade foi comparada entre os grupos de tratamento utilizando a abordagem Q-TWiST. A sobrevida foi ponderada pelos pacientes por valor, com base na presença ou ausência de toxicidade ou progressão, ao preencher a escala EuroQoL 5D (EQ-5D) na Fase Basal, Semanas 12 e 32, quando uma toxicidade de Grau 3 ou 4 foi relatada com recidiva ou progressão, ou retirada do estudo. O tensirolimo 25 mg está associado a aumento estatisticamente significativo do tempo de sobrevida ajustada pela qualidade (Q-TWiST) de uma estimativa de 1,3 meses (7,0 vs. 5,7 meses, 23%) em comparação ao IFN-a.
Outro Estudo, duplo-cego, multicêntrico, randomizado e ambulatorial, para avaliar a eficácia, a segurança e a farmacocinética de três níveis de dose do tensirolimo quando administrados a pacientes com carcinoma de células renais avançado tratados previamente. O parâmetro final primário de eficácia foi a taxa de resposta objetiva (ORR). A taxa de benefício clínico, a PFS e a OS também foram avaliadas. A PFS foi definida como o tempo desde a primeira dose do tensirolimo até progressão da doença ou óbito. Cento e onze (111) pacientes foram randomizados na proporção de 1:1:1 para receber 25 mg, 75 mg ou 250 mg de tensirolimo intravenoso semanalmente. No grupo 25 mg, todos os pacientes apresentavam doença metastática; 4 (11%) não haviam sido submetidos a quimioterapia ou imunoterapia prévia; 17 (47%) haviam sido submetidos a um tratamento prévio e 15 (42%) haviam sido submetidos a 2 ou mais tratamentos prévios para carcinoma de células renais. Vinte e sete (27,75%) haviam sido submetidos a uma nefrectomia. Vinte e quatro (24,67%) apresentavam Índice de Performance de acordo com o Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = 1 e 12 (33%) = 0.
Para os pacientes tratados semanalmente com 25 mg de tensirolimo intravenoso, a mediana de sobrevida global (OS) foi de 13,8 meses (IC de 95%: 9,0 - 18,7 meses); a a mediana de sobrevida livre de progressão (PFS) foi de 6,3 meses (IC de 95%: 3,6 - 7,8 meses); a taxa de resposta objetiva (ORR) foi de 5,6% (IC de 95%: 0,7 - 18,7%) e a taxa de benefício clínico foi de 52,8% (IC de 95%: 35,5, 69,6%).
Interação com outros medicamentos
Uso Concomitante com Inibidores de Enzima Conversora de Angiotensina (ECA)
Reações do tipo edema angioneurótico (incluindo reações tardias que ocorreram dois meses após o início da terapia) foram observadas em alguns pacientes que receberam tensirolimo e inibidores da ECA concomitantemente.
Agentes Indutores do Metabolismo do CYP3A
A administração concomitante de Torisel® (tensirolimo) com a rifampicina, um potente indutor do CYP3A4/5, não teve efeito significativo sobre a Cmáx(concentração máxima) e a AUC do tensirolimo, após a administração intravenosa, mas reduziu a Cmáxdo sirolimo em 65% e a AUC em 56%, e a AUC somatória (composta da AUC do tensirolimo + AUC do sirolimo) em 41% em comparação ao tratamento com o tensirolimo isoladamente. Portanto, o tratamento concomitante com agentes com potencial de indução do CYP3A4/5 deve ser evitado. Se um tratamento alternativo não puder ser administrado, uma administração intravenosa semanal do tensirolimo de até 50 mg deve ser considerada para pacientes com carcinoma de células renais (ver Advertências).
O tratamento concomitante com agentes com potencial de indução do CYP3A4/5, tais como carbamazepina, fenitoína, barbitúricos (fenobarbital), dexametasona, rifabutina, rifampicina e Erva de São João, deve ser evitado.
Agentes Inibidores do Metabolismo do CYP3A
A administração concomitante do tensirolimo com cetoconazol, um potente inibidor da CYP3A4, não teve efeito significativo sobre a Cmáxou a AUC do tensirolimo; no entanto, a AUC do sirolimo aumentou 3,1 vezes e a AUC somatória aumentou 2,3 vezes em comparação ao tensirolimo isoladamente. As substâncias que são inibidoras potentes da atividade do CYP3A4 aumentam as concentrações sanguíneas do sirolimo.
O suco e a fruta de toranja ou pomelo (grapefruit) também devem ser evitados pois aumentam a concentração plasmática do sirolimo (importante metabólito do tensirolimo).
O tratamento concomitante de tensirolimo com agentes com forte potencial de inibição do CYP3A4 deve ser evitado (ver Advertências). O tratamento concomitante com inibidores moderados do CYP3A4 deve ser administrado com cautela em pacientes recebendo 25 mg e deve ser evitado em pacientes recebendo doses maiores que 25 mg de tensirolimo.
Interações com Medicamentos Metabolizados pelo CYP2D6
Em 23 indivíduos saudáveis, a concentração da desipramina, um substrato do CYP2D6, permaneceu inalterada quando a dose de 25 mg de tensirolimo foi administrada concomitantemente. Não está previsto um efeito clinicamente significativo ao se administrar o tensirolimo concomitantemente a agentes metabolizados pelo CYP2D6.
Interações com drogas que são substratos da glicoproteína P
Em um estudoin vitro, Torisel® (tensirolimo)inibiu o transporte da digoxina, um substrato da glicoproteína P, com um valor de IC50igual a 2 mM. Não são conhecidas as implicações clínicas relacionadas à administração concomitante de substratos da glicoproteína P.
Níveis de AST/ALT e creatinina
Podem ser encontradas alterações bioquímicas dos níveis de AST/ALT e creatinina em pacientes em uso de Torisel® (tensirolimo).
Vacinações
O uso de vacinas e o contato próximo com pessoas que receberam vacinas de microorganismos vivos devem ser evitados durante o tratamento com tensirolimo. São exemplos de vacinas de microorganismos vivos: sarampo, caxumba, rubéola, pólio oral, BCG, febre amarela, varicela e febre tifóide TY21a.
POSSÍVEIS ALTERAÇÕES NO RESULTADO DE EXAMES LABORATORIAIS
Podem ser encontradas alterações bioquímicas dos níveis de AST/ALT e creatinina em pacientes em uso de Torisel® (tensirolimo).
Reações do tipo edema angioneurótico (incluindo reações tardias que ocorreram dois meses após o início da terapia) foram observadas em alguns pacientes que receberam tensirolimo e inibidores da ECA concomitantemente.
Agentes Indutores do Metabolismo do CYP3A
A administração concomitante de Torisel® (tensirolimo) com a rifampicina, um potente indutor do CYP3A4/5, não teve efeito significativo sobre a Cmáx(concentração máxima) e a AUC do tensirolimo, após a administração intravenosa, mas reduziu a Cmáxdo sirolimo em 65% e a AUC em 56%, e a AUC somatória (composta da AUC do tensirolimo + AUC do sirolimo) em 41% em comparação ao tratamento com o tensirolimo isoladamente. Portanto, o tratamento concomitante com agentes com potencial de indução do CYP3A4/5 deve ser evitado. Se um tratamento alternativo não puder ser administrado, uma administração intravenosa semanal do tensirolimo de até 50 mg deve ser considerada para pacientes com carcinoma de células renais (ver Advertências).
O tratamento concomitante com agentes com potencial de indução do CYP3A4/5, tais como carbamazepina, fenitoína, barbitúricos (fenobarbital), dexametasona, rifabutina, rifampicina e Erva de São João, deve ser evitado.
Agentes Inibidores do Metabolismo do CYP3A
A administração concomitante do tensirolimo com cetoconazol, um potente inibidor da CYP3A4, não teve efeito significativo sobre a Cmáxou a AUC do tensirolimo; no entanto, a AUC do sirolimo aumentou 3,1 vezes e a AUC somatória aumentou 2,3 vezes em comparação ao tensirolimo isoladamente. As substâncias que são inibidoras potentes da atividade do CYP3A4 aumentam as concentrações sanguíneas do sirolimo.
O suco e a fruta de toranja ou pomelo (grapefruit) também devem ser evitados pois aumentam a concentração plasmática do sirolimo (importante metabólito do tensirolimo).
O tratamento concomitante de tensirolimo com agentes com forte potencial de inibição do CYP3A4 deve ser evitado (ver Advertências). O tratamento concomitante com inibidores moderados do CYP3A4 deve ser administrado com cautela em pacientes recebendo 25 mg e deve ser evitado em pacientes recebendo doses maiores que 25 mg de tensirolimo.
Interações com Medicamentos Metabolizados pelo CYP2D6
Em 23 indivíduos saudáveis, a concentração da desipramina, um substrato do CYP2D6, permaneceu inalterada quando a dose de 25 mg de tensirolimo foi administrada concomitantemente. Não está previsto um efeito clinicamente significativo ao se administrar o tensirolimo concomitantemente a agentes metabolizados pelo CYP2D6.
Interações com drogas que são substratos da glicoproteína P
Em um estudoin vitro, Torisel® (tensirolimo)inibiu o transporte da digoxina, um substrato da glicoproteína P, com um valor de IC50igual a 2 mM. Não são conhecidas as implicações clínicas relacionadas à administração concomitante de substratos da glicoproteína P.
Níveis de AST/ALT e creatinina
Podem ser encontradas alterações bioquímicas dos níveis de AST/ALT e creatinina em pacientes em uso de Torisel® (tensirolimo).
Vacinações
O uso de vacinas e o contato próximo com pessoas que receberam vacinas de microorganismos vivos devem ser evitados durante o tratamento com tensirolimo. São exemplos de vacinas de microorganismos vivos: sarampo, caxumba, rubéola, pólio oral, BCG, febre amarela, varicela e febre tifóide TY21a.
POSSÍVEIS ALTERAÇÕES NO RESULTADO DE EXAMES LABORATORIAIS
Podem ser encontradas alterações bioquímicas dos níveis de AST/ALT e creatinina em pacientes em uso de Torisel® (tensirolimo).
Cuidado de armazenamento
Torisel® (tensirolimo) deve ser armazenado sob refrigeração (entre 2°C e 8°C) e ao abrigo da luz. Torisel® (tensirolimo)é estável por no mínimo 24 meses nessas condições de armazenamento.
O diluente para Torisel® (tensirolimo)pode ser armazenado em temperatura ambiente controlada até ser misturado com o produto, quando passa a ser necessário o armazenamento sob refrigeração e ao abrigo da luz. Sozinho, o diluente é química e fisicamente estável por 24 meses em temperatura entre 2°C e 8°C.
A mistura da solução injetável concentrada com o diluente é estável por até 24 horas em temperatura ambiente controlada de 20°C a 25°C.
As soluções que contêm tensirolimo em solução injetável de cloreto de sódio a 0,9% devem ser usadas em até 6 horas do preparo e devem ser armazenadas em temperatura ambiente e ao abrigo da luz excessiva e da luz solar.
O diluente para Torisel® (tensirolimo)pode ser armazenado em temperatura ambiente controlada até ser misturado com o produto, quando passa a ser necessário o armazenamento sob refrigeração e ao abrigo da luz. Sozinho, o diluente é química e fisicamente estável por 24 meses em temperatura entre 2°C e 8°C.
A mistura da solução injetável concentrada com o diluente é estável por até 24 horas em temperatura ambiente controlada de 20°C a 25°C.
As soluções que contêm tensirolimo em solução injetável de cloreto de sódio a 0,9% devem ser usadas em até 6 horas do preparo e devem ser armazenadas em temperatura ambiente e ao abrigo da luz excessiva e da luz solar.
Superdose
Não há tratamento específico para a superdosagem com Torisel® (tensirolimo); no entanto, Torisel® (tensirolimo)vem sendo administrado com segurança a pacientes com câncer em doses intravenosas repetidas elevadas de até 220 mg/m2.
Sinais e sintomas de intoxicação podem ocorrer, tais como: trombose, dor e cólicas abdominais, perfuração intestinal, doença pulmonar intersticial, convulsões, psicoses (se sentir observado por outras pessoas ou que estejam controlando seu comportamento, sentimento de que as pessoas podem ouvir seus pensamentos, sentir, ver ou ouvir coisas que não existem), perda do controle da bexiga, mudanças importantes do humor ou estado mental, vômito severo, algumas vezes com sangue e perda rápida de consciência.
Sinais e sintomas de intoxicação podem ocorrer, tais como: trombose, dor e cólicas abdominais, perfuração intestinal, doença pulmonar intersticial, convulsões, psicoses (se sentir observado por outras pessoas ou que estejam controlando seu comportamento, sentimento de que as pessoas podem ouvir seus pensamentos, sentir, ver ou ouvir coisas que não existem), perda do controle da bexiga, mudanças importantes do humor ou estado mental, vômito severo, algumas vezes com sangue e perda rápida de consciência.
Dizeres legais
Registro MS - 1.2110.0276
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. USO RESTRITO A HOSPITAIS.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. USO RESTRITO A HOSPITAIS.
Medicamentos relacionados com TORISEL
EVORUBICIN (Antibióticos oncológicos)
EVORUBICIN (ALÍQUOTA 0 ICMS) (Antibióticos oncológicos)
TABINE (Antimetabólitos)
ANASTROZOL (ALÍQUOTA 0 ICMS) (Hormônios e antagonistas hormonais)
TORISEL (Outros citostáticos)
VANCEL (Outros citostáticos)
LISODREN (ALÍQUOTA 0 ICMS) (Supressores adrenocorticais)
ALIMTA (ALÍQUOTA 0 ICMS) (Outros citostáticos)
HYCAMTIN (ALÍQUOTA 0 ICMS) (Inibidores da topoisomerase)
IFOSFAMIDA (ALÍQUOTA 0 ICMS) (Agentes alquilantes)
EVOTABINA (Alcaloides da vinca)
TAXOL (Outros citostáticos)
VUMON (Outros citostáticos)
FAULDACAR (Agentes alquilantes)
CITOSTAL (ALÍQUOTA 0 ICMS) (Agentes alquilantes)
FAULDMETRO (Antimetabólitos)
TECNOVORIN (Antianêmicos)
ZOLADEX (Análogos LH-RH)
TEFLUT (Hormônios e antagonistas hormonais)
CLORIDRATO DE IRINOTECANO (Inibidores da topoisomerase)
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