TOTELLE

2834 | Laboratório WYETH PHARMA

Descrição

Princípio ativo: Estradiol,
Ação Terapêutica: Hormônios sexuais

Composição

Princípios Ativos:1 mg deestradiol e 0,125 mg de trimegestona. Excipientes: lactose monoidratada, macrogol, talco, estearato de magnésio, goma laca, monooleato de glicerila, sulfato de cálcio anidro, sacarose (açúcar), celulose microcristalina, dióxido de titânio, povidona, corante azul FD&C n° 2, e cera de carnaúba.

Apresentação

Cartucho contendo 1 envelope contendo 1 blister com 28 drágeas contendo 1 mg de estradiol e 0,125 mg de trimegestona.
USO ORAL
USO ADULTO

Indicações

Totelle® (estradiol, trimegestona) é indicado para:
- Tratamento de sintomas vasomotores devido à menopausa.
- Tratamento da atrofia vaginal e vulvar devido à menopausa. No caso de prescrição apenas para o tratamento dos sintomas de atrofia vaginal e vulvar, deve-se considerar o uso de produtos vaginais tópicos.
- Prevenção da osteoporose pós-menopausa. No caso de prescrição apenas para a prevenção da osteoporose na pós-menopausa, a terapia deve ser considerada apenas para mulheres com risco significante de osteoporose e para aquelas que o uso de medicamentos não-estrogênicos não é considerado apropriado.

Dosagem

Totelle®deve ser administrado por via oral.
Cada drágea de Totelle®contém 1 mg de estradiol e 0,125 mg de trimegestona. Deve-se tomar uma drágea diariamente durante 28 dias (regime combinado contínuo).
Em mulheres que não estão recebendo TRH ou nas que estão trocando de um outro produto de TRH combinada contínua, o tratamento pode ser iniciado em qualquer dia, de acordo com a sua conveniência. Em mulheres que estão sendo transferidas de um esquema de TRH cíclico, o tratamento deve ser iniciado no dia seguinte ao término do esquema anterior.
Os riscos e os benefícios da TRH devem sempre ser cuidadosamente ponderados, inclusive levando-se em consideração o aparecimento de riscos com a continuidade do tratamento (ver Advertências e Precauções). Estrogênios com ou sem progestagênios devem ser prescritos nas doses eficazes mais baixas e pela duração mais curta, de acordo com os objetivos do tratamento e os riscos para cada paciente. Na ausência de dados equivalentes, os riscos da TRH devem ser assumidos como semelhantes para todos os estrogênios e associações de estrogênio/progestagênio.
Para o tratamento de sintomas do climatério/menopausa, deve-se usar a menor dose eficaz. As pacientes devem ser reavaliadas periodicamente para determinar se ainda existe a necessidade de tratar os sintomas.
A TRH só deve ser mantida enquanto os benefícios de alívio dos sintomas graves superarem os riscos da própria TRH.
Posologia em situações especiais:
- Mulheres com insuficiência renal: Não há exigências posológicas especiais para o caso de insuficiência renal leve a moderada. Ainda não foram realizados estudos abrangentes em mulheres com insuficiência renal grave (depuração de creatinina < 30 mL/min/1,73 m2); portanto, não é possível fazer recomendações posológicas para essa população de pacientes (ver item5. ADVERTÊNCIAS EPRECAUÇÕES).
- Mulheres com insuficiência hepática:O tratamento é contra-indicado em mulheres com doença hepática aguda ou crônica (veritem4. CONTRAINDICAÇÕES).
Conduta para quando a paciente esquecer de tomar o medicamento:
Se a paciente esquecer de tomar uma drágea, deve tomá-la em até 12 horas do horário normal da administração; caso contrário, a drágea deve ser desprezada e a paciente deve tomar normalmente a dose do dia seguinte. Se a paciente esquecer de tomar uma ou mais drágeas, o risco de sangramento de escape ou spotting é maior. Se a paciente tomar inadvertidamente uma drágea a mais, deve tomar normalmente a dose do dia seguinte.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Contra-indicações

- Gravidez diagnosticada ou suspeita (ver item5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Gravidez e Lactação)
- Sangramento genital anormal de causa indeterminada
- Antecedente pessoal, diagnóstico ou suspeita de câncer de mama
- Neoplasia estrogênio-dependente, diagnosticada ou suspeita (por ex., câncer endometrial, hiperplasia endometrial)
- História atual ou anterior de doença tromboembólica arterial confirmada (p. ex.: acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio) ou tromboembolismo venoso confirmado (como trombose venosa profunda, embolia pulmonar)
- Disfunção ou doença hepática atual ou crônica
- Distúrbios trombofílicos conhecidos (por ex., proteína C, proteína S ou deficiência de antitrombina)
- Hipersensibilidade conhecida ou suspeita a qualquer dos seus componentes
Categoria de risco C: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Reações Adversas

As reações adversas estão relacionadas abaixo em categorias de frequência:
Muito Comum: ? 10%
Comum: ? 1% e < 10%
Incomum: ? 0,1% e < 1%
Raro: ? 0,01% e < 0,1%
Muito Raro: < 0,01%
Estas frequências são baseadas nos dados referentes a ECs+MPA.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Precauções

Gerais
Riscos adicionais ou aumentados podem estar associados ao uso da terapia de estrogênio/progestagênio combinados em comparação aos esquemas com estrogênio isoladamente. Estes incluem um risco aumentado de infarto do miocárdio, embolia pulmonar, câncer de mama invasivo e câncer de ovário.
Risco Cardiovascular
A TRH vem sendo associada a um aumento do risco de infarto do miocárdio (IM), bem como de acidente vascular cerebral (AVC), trombose venosa e embolia pulmonar (EP).
Foi relatado que a TRE aumenta o risco de acidente vascular cerebral (AVC) e trombose venosa profunda (TVP).
As pacientes com fatores de risco para distúrbios trombóticos devem ser atentamente observadas.
Pacientes com risco de desenvolve enxaqueca com aura tem mais risco de isquemia por acidente vascular cerebral e devem ser mantidos em observação.
- Acidente Vascular Cerebral
No subestudo da associação estrogênio/progestagênio do estudo WHI (veritem2. RESULTADOS DE EFICÁCIA), foi relatado aumento estatisticamente significativo de acidente vascular cerebral (AVC) nas mulheres tratadas com a associação estrogênio/progestagênio em comparação às que receberam o placebo (33 versus25 por 10.000 mulheres-ano). O aumento do risco foi demonstrado após o primeiro ano e se manteve.
Se houver ocorrência ou suspeita de AVC, os estrogênios devem ser descontinuados imediatamente (veritem2. RESULTADOS DE EFICÁCIA).
No subestudo do estudo WHI com estrogênio isoladamente, foi relatado aumento estatisticamente significativo de acidente vascular cerebral (AVC) nas mulheres com 50 a 79 anos de idade tratadas com ECs (0,625 mg) em comparação às mulheres do mesmo grupo de idade que receberam o placebo (45 versus33 por 10.000 mulheres-ano). O aumento do risco foi demonstrado durante o primeiro ano e se manteve.
Análises do subgrupo de mulheres com 50 a 59 anos de idade sugerem que não há aumento do risco de AVC para aquelas mulheres tratadas com ECs (0,625 mg) versusaquelas tratadas com placebo (18 versus21 por 10.000 mulheres-ano).
- Doença Coronariana
No subestudo da associação estrogênio/progestagênio do estudo WHI, houve aumento estatisticamente não significativo do risco de eventos de doença cardíaca coronariana (DCC) (definidos como IM não-fatal, IM silencioso ou óbito devido a DCC) em mulheres tratadas com a associação estrogênio/progestagênio em comparação às que receberam o placebo (41 versus34 por 10.000 mulheres-ano). Foi demonstrado aumento do risco relativo no primeiro ano e foi relatada tendência à redução do risco relativo do segundo ao quinto ano.
No subestudo do estudo WHI com estrogênio isoladamente, não foi relatado efeito global sobre os eventos de DCC em mulheres tratadas com estrogênio isoladamente em comparação às que receberam placebo.
Em mulheres na pós-menopausa com doença cardíaca estabelecida (n = 2.763, idade média de 66,7 anos), um estudo clínico controlado de prevenção secundária de doença cardiovascular (Estudo HERS - Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study), o tratamento oral com estrogênios equinos conjugados associados ao acetato de medroxiprogesterona não demonstrou benefícios cardiovasculares. Durante um seguimento médio de 4,1 anos, o tratamento oral com estrogênios equinos conjugados associados ao acetato de medroxiprogesterona não diminuiu a taxa global de eventos de DCC em mulheres na pós-menopausa com doença coronariana estabelecida. Houve mais eventos de DCC no grupo tratado com hormônio do que no grupo placebo no primeiro ano, mas não nos anos seguintes.
Depois do Estudo HERS original, 2.321 mulheres concordaram em participar de uma extensão desse estudo de forma aberta, denominada HERS II. O seguimento médio no HERS II foi de 2,7 anos, resultando em um acompanhamento total de 6,8 anos. As taxas de eventos de DCC foram equivalentes nas mulheres do grupo tratado com hormônio e nas do grupo placebo nos Estudos HERS e HERS II e nos dois combinados.
- Tromboembolismo Venoso
No subestudo da associação estrogênio/progestagênio do estudo WHI (veritem2. RESULTADOS DE EFICÁCIA), relatou-se um aumento estatisticamente significativo de 2 vezes na taxa de tromboembolismo venoso (TEV)[trombose venosa profunda (TVP) e EP] em mulheres tratadas com a associação estrogênio/progestagênio em comparação às que receberam placebo (35 versus17 por 10.000 mulheres-ano). Também foram demonstrados aumentos estatisticamente significativos tanto do risco de TVP (26 versus13 por 10.000 mulheres-ano) como do de EP (18 versus8 por 10.000 mulheres-ano). O aumento do risco de TEV foi observado no primeiro ano e se manteve.
No subestudo do WHI com estrogênio isoladamente, relatou-se que o risco aumentado de TVP foi estatisticamente significativo (23 versus15 por 10.000 mulheres-ano). Foi relatado aumento do risco de EP, embora não tenha alcançado significância estatística. Foi demonstrado aumento do risco de TEV (TVP e EP) durante os dois primeiros anos (30 versus22 por 10.000 mulheres-ano).
Se houver ocorrência ou suspeita de TEV, os estrogênios devem ser descontinuados imediatamente (veritem2. RESULTADOS DE EFICÁCIA)
Se houver perda repentina da visão, parcial ou total, ou início repentino de proptose, diplopia ou enxaqueca, interromper o uso de Totelle® até que se realize uma avaliação. Se o exame revelar papiledema ou lesões vasculares retinianas, Totelle® deve ser descontinuado. Trombose vascular retiniana foi relatada em pacientes que recebem estrogênio com ou sem progestagênio.
Se possível, Totelle® deve ser descontinuado, no mínimo, quatro a seis semanas antes de cirurgia associada a um aumento no risco de tromboembolismo ou durante períodos de imobilização prolongada.
Neoplasias Malignas
- Câncer Endometrial
A hiperplasia endometrial (um possível precursor do cancer endometrial) é relatado em aproximadamente 1% ou menos em paciente que estao em tratamento com estrógenos/progestagênio.
O uso de estrogênios isolados em mulheres com um útero intacto foi associado com um aumento do risco de câncer endometrial (veritem2. RESULTADOS DE EFICÁCIA).
O risco relatado de câncer endometrial entre as usuárias de estrogênio isolado é cerca de 2 a 12 vezes maior do que nas não-usuárias e, aparentemente, depende da duração do tratamento e da dose de estrogênio. O maior risco parece estar associado ao uso prolongado, com risco 15 a 24 vezes maior para terapias de 5 a 10 anos ou mais, persistindo por, no mínimo, 8 a 15 anos após a descontinuação da TRE.
Demonstrou-se que o acréscimo de um progestagênio à terapia estrogênica pós-menopausa reduz o risco de hiperplasia endometrial, que pode ser um precursor do câncer endometrial (ver Gerais).
Em um subgrupo do WHI (veritem2. RESULTADOS DE EFICÁCIA) não se observou aumento do risco de câncer endometrial após tratamento médio de 5,6 anos com a associação estrogênio/progestagênio em comparação ao placebo.
É importante que todas as mulheres que recebem estrogênio ou a associação estrogênio/progestagênio sejam acompanhadas clinicamente. Medidas diagnósticas adequadas devem ser adotadas para excluir a presença de doença maligna em todos os casos de sangramento uterino anormal persistente ou recorrente não-diagnosticado.
- Câncer de Mama
Foram relatados resultados inconsistentes sobre o risco de câncer de mama em estudos envolvendo o uso de estrogênios por mulheres na pós-menopausa. O estudo clínico randomizado mais importante com relação ao fornecimento de informações sobre esse assunto é o WHI (ver item 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA). No subestudo do WHI com estrogênio isolado, após uma média de 7,1 anos de acompanhamento, estrogênios conjugados (0,625 mg por dia) não foram associados com um aumento do risco de câncer de mama invasivo. Análises do estado de saúde de pacientes que foram acompanhados por uma média de 10,7 anos depois da intervenção com EC, demonstraram que o risco de câncer de mama invasivo em mulheres histerectomizadas aleatoriamente selecionadas para EC versusplacebo foi similar durante a fase de intervenção e pós intervenção. A incidência cumulativa de câncer de mama de 0,27% (HR, 0,77; 95% CI, 0,62-0,95) observada no grupo EC (n=155) foi menor (estatisticamente significante) quando comparada com 0,35% no grupo placebo (n=199).
Alguns estudos observacionais relataram um risco aumentado de câncer de mama devido à terapia com estrogênio isolado após vários anos de uso. O risco aumentou com a duração do uso e pareceu retornar ao valor basal dentro de aproximadamente 5 anos após a interrupção do tratamento.
Relatou-se que o uso de estrogênio resultou em um aumento de mamografias anormais que requerem avaliação adicional.
No subestudo da associação estrogênio/progestagênio, após um seguimento médio de 5,6 anos, o subestudo do estudo WHI relatou um aumento do risco de câncer de mama invasivo [RR 1,24, intervalo de confiança nominal (ICn) de 95% 1,01-1,54]; os casos de câncer de mama invasivo foram maiores e diagnosticados em um estadio mais avançado no grupo de tratamento ativo do que no grupo placebo. O risco absoluto foi de 41 versus33 casos por 10.000 mulheres-ano com a associação estrogênio/progestagênio em comparação ao placebo, respectivamente. A doença metastática foi rara, sem diferenças aparentes entre os grupos. Outros fatores prognósticos, como subtipo histológico, grau e statusde receptor hormonal, não foram diferentes entre os grupos.
Os estudos epidemiológicos (não necessariamente incluindo Totelle® relataram um aumento dorisco de câncer de mama em mulheres que tomam estrogênio ou estrogênio/progestagênio associados para TRH por vários anos. O risco aumentado cresce com a duração do uso e parece retornar ao valor basal em cerca de 5 anos após a interrupção do tratamento. Esses estudos também sugerem que o risco de câncer de mama é maior e torna-se evidente mais cedo com a terapia combinada de estrogênio/progestagênio do que com o uso isolado de estrogênio.
Os estudos que avaliaram diversas formulações de TRH não demonstraram variações significativas no risco relativo de câncer de mama entre as formulações, independentemente dos componentes estrogênio/progestagênio, doses, esquemas ou via de administração.
De acordo com os dados dos estudos epidemiológicos, estima-se que aproximadamente 32 em cada 1.000 mulheres que nunca usaram TRH sejam diagnosticadas com câncer de mama entre os 50 e 65 anos de idade. Entre as 1.000 usuárias atuais ou recentes de preparações contendo apenas estrogênio, estima-se que 5 e 10 anos de uso desde os 50 anos de idade resultam, respectivamente, em 1,5 [intervalo de confiança (IC) de 95%, 0-3] e 5 (IC de 95%, 3-7), casos a mais de câncer de mama diagnosticados até os 65 anos. Os números correspondentes para as usuárias de estrogênio/progestagênio associados são 6 (IC de 95%, 5-7) e 19 (IC de 95%, 18-20), respectivamente.
Relatou-se que o uso de estrogênio isoladamente e estrogênio associado ao progestagênio aumenta o número de mamografias anormais que requerem avaliação adicional.
- Câncer de Ovário
Em alguns estudos epidemiológicos, o uso da associação estrogênio/progestagênio e de estrogênios isolados tem sido associado com um risco aumentado de câncer de ovário durante múltiplos anos de uso. Outros estudos epidemiológicos não encontraram essas associações. A análise dos dados do estudo WHI sugere que a terapia com a associação estrogênio/progestagênio pode aumentar o risco de câncer de ovário.
Demência
O subestudo estrogênio-progestagênio do Women's Health Initiative Memory Study(WHIMS) - estudo auxiliar do WHI aplicado a mulheres de 65 a 79 anos na pós-menopausa - relatou um risco aumentado da probabilidade de desenvolver demência quando comparado com placebo (RR 2.05 (95%IC, 1.21-3.48). (veritem2. RESULTADOS DE EFICÁCIA).
Não se sabe ao certo se esses achados se aplicam a mulheres mais jovens na pós-menopausa (ver Uso Geriátrico).
Doença da Vesícula Biliar
Relatou-se um aumento de 2 a 4 vezes no risco de doença da vesícula biliar com necessidade de cirurgia em mulheres tratadas com terapia estrogênica / hormonal (TRE/TRH).
Anormalidades Visuais
Trombose vascular retiniana foi relatada em pacientes que recebem estrogênio. Se houver perda repentina da visão, parcial ou total, ou início repentino de proptose, diplopia ou enxaqueca, descontinuar o medicamento até que se realize uma avaliação. Se o exame revelar papiledema ou lesões vasculares retinianas, a medicação deve ser descontinuada.
Sistema Imunológico
- Angioedema
Estrogênios exógenos podem induzir ou exacerbar sintomas de angioedema, particularmente em mulheres com histórico de angioedema hereditário.
Retenção de Líquido
Como estrogênios/progestagênios podem causar certo grau de retenção líquida, pacientes com condições que possam ser influenciadas por esse fator, como disfunção cardíaca ou renal, devem ser observadas cuidadosamente quando receberem estrogênios.
Hipertrigliceridemia
Deve-se ter cuidado com pacientes com hipertrigliceridemia preexistente, uma vez que casos raros de aumentos excessivos de triglicerídeos plasmáticos evoluindo para pancreatite foram relatados com terapia estrogênica nessa população.
Alteração da Função Hepática e Histórico de Icterícia Colestática
Deve-se ter cuidado com pacientes com histórico de icterícia colestática associada a uso anterior de estrogênios ou a gravidez e, no caso de recorrência, o medicamento deve ser descontinuado. Estrogenos podem ser mal metabolizados em pacientes com a função hepática comprometida.
Elevação da Pressão Arterial
Em um pequeno número de casos relatados, aumentos consideráveis da pressão arterial durante a TRE foram atribuídos a reações idiossincráticas aos estrogênios. Em um estudo clínico amplo, randomizado, controlado por placebo não se observou efeito generalizado da TRE sobre a pressão arterial.
Exacerbação de Outras Condições
A TRH pode causar exacerbação da asma, epilepsia, enxaqueca, com ou sem aura, porfiria, otoscleroses, lúpus eritematoso sistêmico e hemangiomas hepáticos e deve ser utilizada com cuidado em mulheres com essas condições.
A endometriose pode ser exacerbada com a administração da TRE. Foram relatados alguns poucos casos de transformação maligna de implantes endometriais residuais em mulheres tratadas com a terapia de estrogênio isoladamente pós-histerectomia. Para mulheres com endometriose residual pós-histerectomia conhecida, deve-se considerar a adição de progestagênio.
Hipocalcemia
Estrogênios devem ser utilizados com cuidado em pacientes com doenças que possam predispor a hipocalcemia grave.
Hipotireoidismo
A administração de estrogênio leva a um aumento dos níveis da globulina de ligação à tireoide (TBG). Pacientes em terapia de reposição de hormônio tireoideano, que também estão recebendo estrogênios, podem necessitar de doses maiores de sua terapia de reposição tireoideana. Deve-se monitorar a função tireoideana dessas mulheres para manter os níveis de hormônios tireoideanos livres em um intervalo aceitável (ver item6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS - Interferência com Exames Laboratoriais e Diagnósticos).
Sangramento Uterino
Algumas pacientes podem desenvolver sangramento uterino anormal (verCâncer Endometrial).
Monitorização Laboratorial
A administração de estrogênios deve ser orientada pela resposta clínica e não pelos níveis hormonais (p. ex.: estradiol, FSH).
Uso Geriátrico
Não houve número suficiente de mulheres idosas envolvidas em estudos clínicos utilizando de Totelle® para determinar se aquelas acima de 65 anos de idade diferem das mulheres mais jovens nas respostas a Totelle®.
O estudo WHI (Women's Health Initiative)
No subestudo do WHI com a associação estrogênio mais progestagênio (0,625 mg ECs / 2,5 mg MPA, diariamente), houve maior risco relativo de AVC não fatal e câncer de mama invasivo em mulheres com mais de 65 anos de idade (ver item2. RESULTADOS DE EFICÁCIA).
No subestudo do WHI com estrogênio isoladamente (0,625 mg ECs diariamente versusplacebo), houve maior risco relativo de AVC em mulheres com mais de 65 anos de idade (ver item2. RESULTADOS DE EFICÁCIA).
O WHIMS (Women's Health Initiative Memory Study)
No WHIMS com mulheres na pós-menopausa de 65 a 79 anos de idade, houve risco aumentado de desenvolver possível demência em mulheres que receberam a associação estrogênio/progestagênio ou estrogênio isoladamente quando comparado ao placebo. Não se sabe se esse achado se aplica a mulheres mais jovens na pós-menopausa (ver item2. RESULTADOS DE EFICÁCIA).
Gravidez
Totelle® não deve ser usado durante a gravidez (ver item4. CONTRAINDICAÇÕES).
Totelle® não é indicado durante a gravidez. Se ocorrer gravidez durante o uso de Totelle®, o tratamento deve ser descontinuado imediatamente. Para trimegestona, não estão disponíveis dados clínicos em gestantes expostas ao medicamento. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva. O risco potencial em humanos é desconhecido. Os resultados da maioria dos estudos epidemiológicos realizados até hoje referentes à exposição fetal inadvertida a associações de estrogênios com outros progestagênios indicam ausência de efeito teratogênico ou fetotóxico.
Lactação
Foi demonstrado que a administração de estrogênio a lactantes diminui a quantidade e qualidade do leite materno. Foram identificadas quantidades detectáveis de estrogênios no leite de lactantes que receberam o medicamento. Deve-se ter cautela quando estrogênios são administrados a lactantes.
Totelle®não é indicado durante a lactação.
Uso pediátrico
Não foram conduzidos estudos clínicos na população pediátrica, de forma que o medicamento não pode ser usado com segurança em menores de 18 anos.
A segurança e eficácia de Totelle® não foi estabelecida em pacientes pediátricos. Tratamento com estrógenos em meninas na puberdade induz desenvolvimento precoce das mamas e cornificação da vagina e pode induzir sangramento uterino.
Uma vez que grandes e repetidas doses de estrógenos durante um período extenso pode acelerar fechamento epifisário a terapia hormonal não deve ser iniciada antes do término do fechamento epifisário para não haver prejuizo ao crescimento.
Atenção diabéticos: este medicamento contém SACAROSE (açúcar).
Atenção: este medicamento contém corantes que podem, eventualmente, causar reações alérgicas.

Resultados de eficácia

Foram realizados oito estudos que demonstram a eficácia, a tolerabilidade e a segurança do regime combinado contínuo de Totelle®para o alívio dos sintomas vasomotores da menopausa em mulheres menopausadas. O estudo mais importante foi realizado em 115 centros de estudo em 12 países da Europa e em Israel. Um total de 1.324 mulheres saudáveis na pós-menopausa (entre 40 e 65 anos) não-histerectomizadas foram admitidas no estudo. Neste estudo, foi feita uma comparação da eficácia e da segurança de Totelle® versusdois comparadores, 17-beta-estradiol 1 mg/acetato de noretisterona (NETA) 0,5 mg e 17-beta-estradiol 2 mg/NETA 1 mg, respectivamente. Este estudo também incluiu um subestudo de metabolismo que avaliou os efeitos dos parâmetros de equilíbrio hemostático e o metabolismo de lipídios e carboidratos.
Os resultados de eficácia demonstraram que o Totelle® foi equivalente a 17-beta-estradiol 1 mg/NETA 0,5 mg e 17-beta-estradiol 2 mg/NETA 1 mg na redução do número médio diário de ondas de calor (critério primário). Induziu redução rápida dos sintomas vasomotores (número diário e intensidade de ondas de calor e número diário de suores noturnos diminuíram significativamente em relação ao primeiro ciclo) na maioria das mulheres.
A proporção de pacientes amenorréicas por ciclo aumentou de maneira constante com a duração do tratamento, atingindo 84% no Ciclo 13 e 91% no Ciclo 25 no grupo Totelle®. A partir do Ciclo 3, a porcentagem de pacientes amenorréicas foi maior no grupo Totelle® do que nos grupos 17-beta-estradiol 1 mg/NETA 0,5 mg ou 17-beta-estradiol 2 mg/NETA 1 mg. No global, as avaliações de perfil de sangramento demonstraram melhor perfil de sangramento (menor número de mulheres que apresentaram sangramento, menor número de dias de sangramento para as mulheres que apresentaram sangramento e menor pontuação de gravidade) para o tratamento com Totelle® do que para o esquema com 17-beta-estradiol 1 mg/NETA 0,5 mg ou 17-beta-estradiol 2 mg/NETA 1 mg.
Totelle® melhorou rapidamente (a partir da primeira avaliação) o índice de Kupperman, distúrbios psicofuncionais e a maioria dos parâmetros das subescalas de qualidade de vida. Essa melhora foi semelhante à induzida por 17-beta-estradiol 1 mg/NETA 0,5 mg; no global, foi semelhante à induzida por 17-beta-estradiol 2 mg/NETA 1 mg.
Totelle®apresentou um efeito protetor excelente sobre o endométrio. Não se observaram hiperplasia ou carcinoma nesse grupo de tratamento após 2 anos. Além disso, o efeito positivo sobre as células endometriais superficiais, avaliado pelo índice de maturação vaginal (IMV), foi estatisticamente significante em cada ponto do tempo.
O tratamento com Totelle® foi bem tolerado e, em geral, tão seguro quanto com 17-beta-estradiol 1 mg/NETA 0,5 mg ou 17-beta-estradiol 2 mg/NETA 1 mg.
As alterações no perfil lipídico demonstram predominância do efeito estrogênico positivo do tratamento com Totelle®.
Concluindo, comprovou-se que o esquema combinado contínuo de Totelle® é muito eficaz no tratamento dos sintomas do climatério, apresenta um excelente efeito protetor sobre o endométrio, é bem tolerado e, em geral, seguro. Quando comparado com outros produtos para terapia de reposição hormonal (TRH) comercializados, também apresenta vantagens em termos de perfil de sangramento, melhora da qualidade de vida, perfil lipídico e equilíbrio hemostático.
Efeitos nos Sintomas Vasomotores
No primeiro ano do estudo Health and Osteoporosis, Progestin and Estrogen(HOPE), um total de 2.805 mulheres na pós-menopausa (idade média de 53,3 ± 4,9 anos) foram randomizadas em um dos oito grupos do tratamento, recebendo placebo ou estrogênios conjugados (ECs), com ou sem acetato de medroxiprogesterona (MPA). Avaliou-se a eficácia sobre os sintomas vasomotores durante as primeiras 12 semanas de tratamento em um subconjunto de mulheres sintomáticas (n = 241) que apresentaram pelo menos sete episódios de fogachos moderados a graves diariamente, ou pelo menos 50 episódios de fogachos moderados a graves durante a semana anterior à randomização. Demonstrou-se que o alívio da frequência e da gravidade dos sintomas vasomotores moderados a graves foi estatisticamente superior com ECs/MPA (0,625 mg/2,5 mg, 0,45 mg/1,5 mg, 0,3 mg/1,5 mg) em comparação ao placebo nas semanas 4 e 12. A Tabela 1 mostrao número médio ajustado de fogachos nos grupos de tratamento com ECs/MPA (0,625 mg/2,5 mg, 0,45 mg/1,5 mg, 0,3 mg/1,5 mg) e placebo durante o período inicial de 12 semanas.

Efeitos na Atrofia Vulvar e Vaginal
Os resultados das taxas de maturação vaginal nos ciclos 6 e 13 mostraram que as diferenças com placebo foram estatisticamente significativas (p < 0,001) para todos os grupos de tratamento.
Efeitos no Endométrio
Em um estudo clínico randomizado de 1 ano com 1.376 mulheres (idade média de 54 ± 4,6 anos) com ECs 0,625 mg/MPA 2,5 mg (n = 340), ECs 0,625 mg/MPA 5 mg (n = 338), ECs 0,625 mg + MPA 5 mg (n = 351) ou ECs 0,625 mg (Premarin® 0,625 mg) (n = 347), os resultados de biopsias avaliáveis em 12 meses (n = 279, 274, 277 e 283, respectivamente) mostraram reduzir o risco de hiperplasia endometrial nos dois grupos de tratamento de ECs/MPA (menos que 1%) e no grupo de tratamento de ECs+MPA (menos que 1%; 1% quando foi incluída hiperplasia focal) quando comparados ao grupo com ECs isolados (8%; 20% quando foi incluída hiperplasia focal) (ver Tabela 2).

No primeiro ano do estudo Health and Osteoporosis, Progestin and Estrogen(HOPE), 2.001 mulheres (idade média de 53,3 ± 4,9 anos), das quais 88% eram caucasianas, foram tratadas com ECs isolados 0,625 mg (Premarin® 0,625 mg) (n = 348), ECs isolados 0,45 mg (n = 338), ECs isolados 0,3 mg (Premarin® 0,3 mg) (n = 326) ou ECs 0,625 mg/MPA 2,5 mg (n = 331), ECs 0,45 mg/MPA 1,5 mg (n = 331) ou ECs 0,3 mg/MPA 1,5 mg (n = 327). Os resultados de biopsias endometriais avaliáveis em 12 meses mostraram reduzir o risco de hiperplasia endometrial ou câncer nos grupos de tratamento com ECs/MPA em comparação aos grupos de tratamento correspondentes com ECs isolados, exceto para os grupos ECs 0,3 mg/MPA 1,5 mg e ECs isolados 0,3 mg (Premarin® 0,3 mg) no qual houve apenas um caso (ver Tabela 3).
Não foi observada hiperplasia endometrial ou câncer em pacientes tratadas com regime combinado contínuo que continuaram o segundo ano no subestudo de osteoporose e metabolismo do estudo HOPE (ver Tabela 4).


Efeitos no Sangramento Uterino ou Spotting
Os efeitos de ECs/MPA no sangramento uterino ou spotting, conforme registrado diariamente em cartões diários, foram avaliados em dois estudos clínicos. Os resultados são mostrados nas Figuras 1 e 2.

Nota: é mostrada a porcentagem de pacientes amenorreicas em um determinado ciclo e até o Ciclo 13. Se dados estivessem faltando, era considerado o valor de sangramento do último dia relatado (LOCF).

Nota: é mostrada a porcentagem de pacientes amenorreicas em um determinado ciclo e até o Ciclo 13. Se dados estivessem faltando, era considerado o valor de sangramento do último dia relatado (LOCF).
Efeitos na densidade de mineral óssea
Estudo Health and Osteoporosis, Progestin and Estrogen (HOPE)
O estudo HOPE foi um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo/substância ativa, multicêntrico de mulheres saudáveis na pós-menopausa, com útero intacto. As mulheres (idade média de 53,3 ± 4,9 anos) estavam, em média, 2,3 ± 0,9 anos em menopausa e tomavam um comprimido de 600 mg de cálcio (Caltrate®) diariamente. As mulheres não recebiam suplementos de vitamina D. Elas foram tratadas com ECs/MPA (0,625 mg/2,5 mg, 0,45 mg/1,5 mg, 0,3 mg/1,5 mg), doses comparáveis de ECs isolados ou placebo. A prevenção da perda óssea foi avaliada pela medida da densidade mineral óssea (BMD), primeiramente na coluna lombar anteroposterior (L2a L4). Secundariamente, foram analisadas também as medidas de BMD do corpo inteiro, do colo e do trocânter femoral. Osteocalcina sérica, cálcio urinário, e N-telopeptídeo foram usados como marcadores do turnoverósseo (BTM) nos ciclos 6, 13, 19, e 26.
Pacientes com intenção de tratar
Todos os grupos de tratamento com medicamento mostraram diferenças significativas em relação ao placebo em cada um dos quatro parâmetros final de BMD nos ciclos 6, 13, 19, e 26. As alterações percentuais da fase basal à avaliação final são mostradas na Tabela 5.

A Figura 3 mostra o percentual cumulativo de mulheres com alterações a partir da fase basal da BMD na coluna espinhal igual ou maior que o valor mostrado no eixo x.

As alterações percentuais da média a partir da fase base da BMD da L2a L4para mulheres que completaram o estudo de densidade óssea estão demonstradas com barras de erro padrão por grupo de tratamento na Figura 4. Diferenças significativas entre cada um dos grupos de dosagem ECs/MPA e placebo foram encontradas nos ciclos 6, 13, 19 e 26.

Os marcadores do turnoverósseo osteocalcina sérica e N-telopeptídeo urinário diminuíram significativamente (p < 0,001) em todos os grupos de tratamento com medicamento nos ciclos 6, 13, 19, e 26 em comparação ao grupo placebo. As diminuições médias maiores a partir da fase basal foram observadas nos grupos que receberam medicamento do que no grupo placebo. As diferenças significativas em relação ao placebo foram menos frequentemente observadas no cálcio urinário; somente com ECs 0,625 mg/MPA 2,5 mg e 0,45 mg/MPA 1,5 mg houve significativamente diminuições médias maiores que com placebo em 3 ou mais de 4 pontos de tempo.
Estudos do Women´s Health Initiative (WHI)
O estudo Women's Health Initiative (WHI) incluiu aproximadamente 27.000 mulheres predominantemente saudáveis na pós-menopausa em dois subestudos para avaliar os riscos e benefícios de estrogênios conjugados (EC) [0,625 mg diariamente] isolados ou em combinação com acetato de medroxiprogesterona (MPA) [0,625 mg / 2,5 mg diariamente] em comparação a placebo na prevenção de certas doenças crônicas. O parâmetro primário foi a incidência de doença coronariana cardíaca (DCC), definida como infarto do miocárdio não fatal (IM), IM silencioso e morte por DCC, com câncer de mama invasivo como resultado adverso primário. Um índice global incluiu a ocorrência precoce de DCC, câncer de mama invasivo, acidente vascular cerebral (AVC), embolia pulmonar (EP), câncer endometrial (somente no subestudo com ECs+MPA), câncer colorretal, fratura de quadril, ou morte devido a outras causas. O subestudo não avaliou os efeitos de ECs+MPA ou ECs isolados sobre os sintomas da menopausa.
O sub-estudo de estrogênio mais progestagênio foi interrompido precocemente. De acordo com a regra pré-definida para a interrupção, após um acompanhamento médio de 5,6 anos de tratamento, o aumento no risco de câncer de mama e eventos cardiovasculares superaram os benefícios específicos incluídos no índice global. O risco absoluto excessivo de eventos incluídos no índice global foi de 19 por 10.000 mulheres-ano.
Para aqueles resultados incluídos no índice global do WHI que alcançaram significância estatística após acompanhamento de 5,6 anos, os riscos absolutos excessivos por 10.000 mulheres-ano no grupo tratado com ECs+MPA foram 8 vezes mais AVCs, 10 vezes mais EPs e 8 vezes mais cânceres de mama invasivos, enquanto que as reduções de risco absoluto por 10.000 mulheres-ano foram de 6 vezes menos cânceres colorretais e 5 vezes menos fraturas de quadril.
Resultados do sub-estudo de estrogênio mais progestagênio de WHI que incluíram 16.608 mulheres (idade média de 63 anos; variação de 50 a 79: 83,9% Brancas, 6,8% Negras, 5,4% Hispânicas, 3,9% Outras) são apresentados na Tabela 6. Esses resultados refletem os dados adjudicados centralmente após um acompanhamento médio de 5,6 anos.

O tempo de início da terapia estrogênica relativo ao início da menopausa pode afetar o perfil geral de riscos e benefícios. O subestudo com estrogênio mais progestagênio do WHI estratificado por idade mostrou em mulheres de 50-59 anos de idade uma tendência não significativa em direção ao risco reduzido para mortalidade total [HR 0,69 (IC 95% 0,44 - 1,07)]. 1

Estudo de Memória da Women's Health Initiative
No Estudo de Memória do Women's Health Initiative(WHIMS) com estrogênio mais* progestagênio, um estudo auxiliar do WHI, foram inscritas 4.532 mulheres predominantemente saudáveis e na pós-menopausa com 65 anos de idade ou mais velhas (47% com 65 a 69 anos de idade; 35% com 70 a 74 anos de idade; e 18% com 75 anos ou mais) para avaliar os efeitos de ECs (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) administrados diariamente na incidência de possível demência (resultado primário) em comparação ao placebo.
Após um acompanhamento médio de quatro anos, um risco relativo de possível demência para ECs (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) versusplacebo foi de 2,05 (IC de 95% 1,21-3,48). O risco absoluto de possível demência para ECs (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) versusplacebo foi de 45 versus22 casos por 10.000 mulheres-ano. Conforme definido neste estudo, possível demência incluiu doença de Alzheimer (DA), demência vascular (DV) e tipos mistos (contendo características de ambas DA e DV). A classificação mais comum de possível demência no grupo de tratamento e no grupo placebo foi DA. Considerando que o subestudo foi conduzido com mulheres de 65 a 79 anos de idade, não se sabe se estes achados se aplicam a mulheres mais jovens na pós-menopausa, ou se estão associados a achados relacionados à idade (ver Advertênciase Precauções).9
Referências
1. Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA. 2007;297(13):1465-1477.
2. Manson JE, Hsia J, Johnson KC, et al. Estrogen plus progestin and risk of coronary heart disease. N Engl J Med. 2003;349(6):523-534.
3. Wassertheil-Smoller S, Hendrix SL, Limacher M, et al. Effect of estrogen plus progestin on stroke in postmenopausal women: The Women's Health Initiative: A randomized trial. JAMA. 2003;289(20):2673-2684.
4. Cushman M, Kuller LH, Prentice R, et al. Estrogen plus progestin and risk of venous thrombosis. JAMA. 2004;292(13):1573-1580.
5. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD, et al. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: The Women's Health Initiative randomized trial. JAMA. 2003;289(24):3243-3253.
6. Chlebowski R, Wactawski-Wende J, Ritenbaugh C, et al. Estrogen plus progestin and colorectal cancer in postmenopausal women. N Engl J Med. 2004;350(10):991-1004.
7. Anderson GL, Judd HL, Kaunitz AM, et al. Effects of estrogen plus progestin on gynecologic cancers and associated diagnostic procedures: The Women's Health Initiative randomized trial. JAMA. 2003;290(13):1739-1748.
8. Cauley JA, Robbins J, Chen Z, et al. Effects of estrogen plus progestin on risk of fracture and bone mineral density: The Women's Health Initiative randomized trial. JAMA. 2003;290(13):1729-1738.
9. Shumaker SA, Legault C, Rapp SR, et al. Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairment on postmenopausal women: The Women's Health Initiative study: A randomized controlled trial. JAMA. 2003;289(20)2651-2662.

Interação com outros medicamentos

Dados de um estudo de interação medicamentosa envolvendo estrogênios conjugados e acetato de medroxiprogesterona indicam que a disposição farmacocinética das duas drogas não é alterada quando elas são administradas concomitantemente. Não foram conduzidos outros estudos de interação medicamentosa com estrogênios equinos conjugados.
Estudos in vitro e in vivodemonstraram que os estrogênios são metabolizados parcialmente pela isoenzima 3A4 do citocromo P450 (CYP3A4). Portanto, ativadores ou inibidores da CYP3A4 podem afetar o metabolismo do estrogênio. Indutores da CYP3A4, como preparações com a erva de São João (Hypericum perforatum), fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, rifampicina e dexametasona, podem diminuir as concentrações plasmáticas dos estrogênios, possivelmente resultando na diminuição dos efeitos terapêuticos e/ou alterações do perfil de sangramento uterino. Inibidores da CYP3A4, como a cimetidina, a eritromicina, claritromicina, cetoconazol, itraconazol, ritonavir e suco de toranja (grapefruit), podem aumentar as concentrações plasmáticas dos estrogênios e resultar em efeitos colaterais.
A aminoglutetimida administrada concomitantemente com MPA pode deprimir de forma significativa a biodisponibilidade de MPA.
Estudos in vitrodemonstraram que a trimegestona pode inibir a isoenzima 2C19 do citocromo P450 (CYP2C19). A relevância clínica não é conhecida; entretanto, a trimegestona pode aumentar moderadamente as concentrações plasmáticas de fármacos metabolizados via CYP2C19, tais como citalopram, imipramina, diazepam e outras drogas relevantes. Estudos semelhantes in vitrocom a isoenzima 3A4 do citocromo P450 (CYP3A4), o qual é parcialmente responsável pelo metabolismo da trimegestona, demonstraram um baixo potencial para uma interação. Interações medicamentosas clínicas com substratos de CYP3A4 (p. ex., ciclosporina e outras drogas relevantes) não são esperadas.
Possíveis alterações fisiológicas no resultado de exames laboratoriais
Tempo de protrombina acelerado, tempo de tromboplastina parcial e tempo de agregação plaquetária; aumento da contagem de plaquetas; aumento dos fatores II, antígeno VII, antígeno VIII, atividade coagulante VIII, IX, X, XII, complexo VII-X, complexo II-VII-X, e beta-tromboglobulina; diminuição do níveis do antifator Xa e antitrombina III, diminuição da atividade da antitrombina III; aumento dos níveis de fibrinogênio e atividade do fibrinogênio; aumento do antígeno plasminogênio e sua atividade.
Os estrogênios aumentam os níveis da globulina de ligação à tireóide (TBG), resultando em aumento do hormônio tireoideano total circulante, determinado por iodo ligado à proteína (PBI), níveis de T4por coluna ou radioimunoensaio ou níveis de T3por radioimunoensaio. A captação de T3por resina diminui, refletindo os níveis elevados de TBG. Não há alteração nas concentrações de T3e T4livres.
O nível sérico de outras proteínas de ligação também pode ser aumentado, ou seja, globulina de ligação a corticosteróides (CBG), globulina de ligação aos hormônios sexuais (SHBG), resultando no aumento dos corticosteróides e esteróides sexuais circulantes, respectivamente. As concentrações de hormônios biologicamente ativos ou livres podem ser diminuídas. Pode haver aumento de outras proteínas plasmáticas (substrato angiotensinogênio/renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).
Aumento da concentração plasmática da subfração do colesterol HDL e HDL2, redução das concentrações do colesterol LDL, aumento dos níveis de triglicérides.
Pode haver intolerância a glicose.
Pode haver diminuição da resposta à metirapona.

Cuidado de armazenamento

Conservar este medicamento em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30°C), antes e após a abertura da embalagem.
Para apresentação embalada em blister:
O prazo de validade do medicamento é de 12 meses a partir da data de fabricação.
Para apresentação embalada em blister + envelope:
O prazo de validade do medicamento é de 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Drágeas fabricadas pela Pfizer Ireland Pharmaceuticals, Irlanda:
As drágeas deTotelle®são azuis, circulares, biconvexas e apresentam a dosagem impressa em tinta preta "1/0.125".
Drágeas fabricadas pela Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda., Brasil:
As drágeas deTotelle® são azuis, circulares e biconvexas.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Superdose

Os sintomas da superdosagem de produtos que contêm estrogênio em adultos e crianças podem incluir náusea, vômitos, sensibilidade nas mamas, tontura, dor abdominal, sonolência/fadiga; pode ocorrer sangramento por supressão nas mulheres. Não há antídoto específico e se houver necessidade de tratamento adicional, o mesmo deve ser sintomático.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

MS - 1.2110.0228
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 07/12/2010.

Indicado para o tratamento de:

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