RAPAMUNE

Princípio ativo: Sirolimo,
Ação Terapêutica: Imunoestimulantes

Solução oral. Substância ativa: sirolimo. Excipientes: polissorbato 80, Fosal 50 PG (fosfatidilcolina, ácidos graxos de soja, etanol, monodiglicerídeos, propilenoglicol e palmitato de ascorbila). Cada 1 mL de Rapamune® (sirolimo) contém 1 mg de sirolimo. Drágeas. Substância ativa: sirolimo. Excipientes: lactose monoidratada, macrogol 8.000, estearato de magnésio, talco, macrogol 20.000, álcool denaturado, monooleato de glicerila, solução de goma laca, sulfato de cálcio anidro, celulose microcristalina, sacarose (açúcar), água, dióxido de titânio, poloxâmer, povidona, racealfatocoferol (vitamina E), cera de carnaúba, fração leve de petróleo desodorizado, tinta Opacode vermelha, propilenoglicol (para drágeas 1 e 2 mg), óxido férrico amarelo (para drágeas 2 mg) e óxido férrico marrom (para drágeas 2 mg). Cada drágea de 1 mg de Rapamune® (sirolimo) contém 1 mg de sirolimo. Cada drágea de 2 mg de Rapamune® (sirolimo) contém 2 mg de sirolimo.

Caixa contendo 1 cartucho com 1 frasco de vidro âmbar de 60 mL; 1 adaptador para frasco; 30 seringas de plástico âmbar descartáveis e tampas; 1 estojo para seringa.
Cartucho contendo 60 drágeas de 1 mg.
Cartucho contendo 30 drágeas de 2 mg.
USO ADULTO E PEDIÁTRICO.

Rapamune® (sirolimo) é indicado para a profilaxia da rejeição de órgãos em pacientes transplantados renais.
Em pacientes com risco imunológico baixo a moderado, recomenda-se que Rapamune® (sirolimo) seja usado inicialmente associado a ciclosporina e corticosteróides.
A ciclosporina deve ser descontinuada 2 a 4 meses após o transplante e a dose de Rapamune® (sirolimo) deve ser aumentada para atingir as concentrações sanguíneas recomendadas (ver Posologia). A retirada de ciclosporina não foi estudada em pacientes com rejeição aguda Grau III dos critérios de Banff 93 ou rejeição vascular anterior à retirada da ciclosporina, pacientes dependentes de diálise ou com creatinina sérica >4,5 mg/dL, pacientes negros, retransplantes renais, transplantes de múltiplos órgãos ou os pacientes com alto painel de anticorpos reativos (ver Farmacodinâmica e Eficácia Clínica).
Em pacientes de alto risco imunológico (definidos como receptores de transplante negros e/ou receptores de retransplante renal que perderam um aloenxerto anterior por razão imunológica e/ou pacientes com alto painel de anticorpos reativos (PRA; nível máximo de PRA >80%), recomenda-se que Rapamune® (sirolimo) seja usado em associação a tacrolimo e corticosteróides ou ciclosporina e corticosteróides no primeiro ano após o transplante (ver Posologia e Farmacodinâmica e Eficácia Clínica). A segurança e a eficácia dessas associações em pacientes transplantados renais de alto risco não foram estudadas além de um ano. Portanto, depois do primeiro ano após o transplante, qualquer ajuste do esquema imunossupressor deve ser considerado com base na condição clínica do paciente.

Rapamune® (sirolimo) é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade ao sirolimo, seus derivados ou a qualquer componente de sua formulação.

ADVERTÊNCIAS
A imunossupressão aumenta a susceptibilidade a infecções e o desenvolvimento de linfoma e outros tipos de câncer, particularmente de pele (ver Precauções e Reações Adversas a Medicamentos). A supressão excessiva do sistema imunológico também pode aumentar a susceptibilidade a infecções oportunistas, sepse e infecções fatais.
Reações de hipersensibilidade, incluindo reações anafiláticas/anafilactóides, angioedema, dermatite exfoliativa e vasculite por hipersensibilidade, foram associadas à administração de sirolimo (ver Reações Adversas a Medicamentos).
A segurança e a eficácia de Rapamune® (sirolimo) como terapia imunossupressora para pacientes submetidos a transplante de fígado ou pulmão ainda não foram estabelecidas. Portanto, sua utilização não é recomendada.
Transplante Hepático - Maior Mortalidade, Perda do Enxerto e Trombose da Artéria Hepática (TAH): O uso de Rapamune®(sirolimo) em associação a tacrolimo foi associado a maior mortalidade e perda de enxerto durante um estudo clínico com receptores de transplante hepático de novo. Muitos desses pacientes apresentavam evidências de infecção no momento do óbito ou próximo ao mesmo. Nesse e em outro estudo com receptores de transplante hepático de novo, foi observado um aumento na ocorrência de trombose da artéria hepática associada ao uso de Rapamune® (sirolimo) em combinação com ciclosporina ou tacrolimo. A maioria dos casos de trombose da artéria hepática ocorreu no período de 30 dias após o transplante e a maioria resultou em óbito ou perda do enxerto.
Um estudo clínico em pacientes transplantados hepáticos randomizado para conversão a um regime baseado em sirolimo versus manutenção de um regime baseado em CNI por 6-144 meses após transplante hepático demonstrou um aumento do número de mortes no grupo de conversão para sirolimo comparado ao grupo de manutenção de CNI, embora a diferença não tenha sido estatisticamente significante (ver Farmacodinâmica e Eficácia Clínica).
Transplante de Pulmão - Deiscência Anastomótica Brônquica: Casos de deiscência anastomótica brônquica, na sua maioria fatais, foram relatados em pacientes receptores de transplante de pulmão de novo quando Rapamune® (sirolimo) foi usado como parte do esquema imunossupressor.
Não se recomenda a administração concomitante do Rapamune® (sirolimo) com inibidores potentes da CYP3A4 e/ou P-gp (como cetoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina ou claritromicina) ou indutores potentes da CYP3A4 e/ou P-gp (como rifampicina ou rifabutina). O sirolimo é amplamente metabolizado pela isoenzima CYP3A4 na parede intestinal e no fígado. Os inibidores da CYP3A4 diminuem o metabolismo do sirolimo, aumentando os seus níveis. Os indutores da CYP3A4 aumentam o metabolismo do sirolimo, diminuindo os seus níveis (ver Interações Medicamentosas).
Gravidez - categoria de risco C
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista
PRECAUÇÕES
- Linfocele
Linfocele, uma complicação cirúrgica conhecida no transplante renal, ocorreu em freqüência significantemente maior e de modo relacionado à dose em pacientes tratados com Rapamune® (sirolimo). Condutas pós-operatórias adequadas devem ser consideradas para minimizar essa complicação.
- Cicatrização de Ferida e Acúmulo de Fluidos
Os inibidores da mTOR como o sirolimo demonstraram in vitro inibir a produção de alguns fatores de crescimento que podem afetar a angiogênese, a proliferação de fibroblastos e a permeabilidade vascular.
Houve relatos de comprometimento ou atraso da cicatrização de ferida em pacientes que receberam o Rapamune® (sirolimo), incluindo linfocele e deiscência de sutura. Condutas pós-operatórias adequadas devem ser consideradas para minimizar essas complicações. Os pacientes com IMC maior que 30 kg/m2 podem correr maior risco de cicatrização anormal com base nos dados da literatura médica (ver Reações Adversas a Medicamentos, Outra experiência clínica).
Também houve relatos de acúmulo de fluidos, incluindo edema periférico, linfedema, derrame pleural e derrame pericárdico (incluindo derrames hemodinamicamente significativos em crianças e adultos), em pacientes que receberam Rapamune® (sirolimo).
- Câncer de pele
A imunossupressão aumenta a susceptibilidade ao desenvolvimento de linfoma e outros tipos de câncer, particularmente o de pele. Portanto, os pacientes que tomam Rapamune® (sirolimo) devem limitar a exposição à luz solar e UV usando roupas protetoras e protetor solar com fator de proteção alto (ver Advertências e Reações Adversas a Medicamentos).
- Hiperlipidemia
O uso do Rapamune® (sirolimo) pode aumentar o nível sérico de colesterol e triglicérides que podem requerer tratamento. Os pacientes devem ser monitorados quanto a hiperlipidemia.
- Rabdomiólise
Em estudos clínicos, a administração concomitante de Rapamune® (sirolimo) com inibidores da HMG-CoA redutase e/ou fibratos foi bem tolerada. Durante a terapia com Rapamune® (sirolimo) com ou sem ciclosporina, os pacientes devem ser monitorados quanto à elevação de lipídios, e pacientes submetidos à administração de inibidores da HMG-CoA redutase e/ou fibratos devem ser monitorados quanto ao possível desenvolvimento de rabdomiólise e outros efeitos adversos, de acordo com as informações descritas nas respectivas bulas destes medicamentos.
- Função renal
Observou-se que os pacientes tratados com ciclosporina e Rapamune® (sirolimo) apresentaram níveis mais altos de creatinina sérica e taxas de filtração glomerular mais baixas do que os tratados com ciclosporina e placebo ou os controles com azatioprina. A taxa de declínio da função renal foi maior nos pacientes tratados com Rapamune® (sirolimo) e ciclosporina do que nos com terapias controle. Portanto, a função renal deve ser monitorada durante a administração concomitante de Rapamune® (sirolimo) com ciclosporina. A função renal também deve ser rigorosamente monitorada durante a administração concomitante de Rapamune® (sirolimo) com tacrolimo. Deve-se considerar um ajuste conveniente do esquema imunossupressor, incluindo a descontinuação do Rapamune® (sirolimo) e/ou ciclosporina e/ou tacrolimo em pacientes com níveis elevados de creatinina sérica.
Em um estudo que comparou um braço com Rapamune® (sirolimo) e ciclosporina com um em que a ciclosporina foi retirada 2-4 meses após o transplante, os pacientes no braço em que a ciclosporina não foi descontinuada apresentaram níveis de creatinina sérica significativamente maiores e taxas de filtração glomerular significativamente mais baixas no 12° mês dentro de 60 meses e sobrevida do enxerto significativamente menor aos 48 meses, quando foi decidido pelo patrocinador descontinuar o braço que recebeu Rapamune® (sirolimo) e ciclosporina. Quando o protocolo foi alterado, todos os indivíduos haviam atingido os 48 meses e alguns haviam completado os 60 meses do estudo.
Em pacientes com risco imunológico baixo a moderado, a manutenção da terapia de associação com ciclosporina além de 4 meses após o transplante deve ser considerada apenas quando os benefícios superarem os riscos dessa associação para pacientes individuais (ver Precauções).
Em pacientes com função retardada do enxerto, Rapamune® (sirolimo) pode retardar a recuperação da função renal.
- Proteinúria
Recomenda-se a monitoração quantitativa periódica da excreção de proteína na urina. Em um estudo avaliando a conversão de inibidores da calcineurina (CNI) para Rapamune® (sirolimo) em pacientes transplantados renais de manutenção 6 a 120 meses após o transplante, o aumento da excreção de proteína na urina foi freqüentemente observado do 6° ao 24° mês após a conversão para Rapamune® (sirolimo) em comparação à manutenção do CNI (23,6% versus 12,8%, respectivamente) (ver Reações Adversas a Medicamentos e Farmacodinâmica e Eficácia Clínica). Os pacientes no quartil mais alto de excreção de proteína na urina antes da conversão para Rapamune® (sirolimo) (taxa de proteína urinária/creatinina ? 0,27) foram os com maior aumento da excreção de proteína na urina após a conversão. Nefrose de início recente (síndrome nefrótica) também foi relatada em 2% dos pacientes no estudo. A redução do grau de excreção de proteína urinária foi observada em alguns pacientes após a descontinuação do Rapamune® (sirolimo). Não foi estabelecida a segurança e eficácia da conversão de inibidores da calcineurina para sirolimo em pacientes transplantados renais em manutenção.
- Conversão para Rapamune®(sirolimo) em Pacientes com Taxa de Filtração Glomerular < 40 mL/min
Em um estudo que avaliou a conversão de inibidores da calcineurina (CNI) para Rapamune® (sirolimo) em pacientes transplantados renais em manutenção 6-120 meses após o transplante (ver Farmacodinâmica e Eficácia Clínica) em um estrato do grupo de tratamento com Rapamune® (sirolimo) com taxa de filtração glomerular calculada < 40 mL/min, houve uma taxa mais elevada de eventos adversos sérios, incluindo pneumonia, rejeição aguda, perda de enxerto e óbito. A segurança e a eficácia da conversão dos inibidores da calcineurina para Rapamune® (sirolimo) em pacientes transplantados renais em manutenção não foram estabelecidas.
- Uso em pacientes de novo sem inibidor da calcineurina
Não está estabelecida a segurança e eficácia do uso de novo de Rapamune® (sirolimo) sem um inibidor da calcineurina em pacientes transplantados renais. Em dois estudos multicêntricos, pacientes transplantados renais de novo tratados com Rapamune® (sirolimo), micofenolato mofetil, esteróides, e um antagonista de receptor IL-2 apresentaram taxas de rejeição aguda significantemente maiores e taxas de óbitos numericamente maiores comparadas a pacientes tratados com um inibidor da calcineurina, micofenolato mofetil, esteróides, e um antagonista de receptor IL-2. Um benefício, em termos de melhor função renal, não foi aparente nos braços de tratamento com uso de Rapamune® (sirolimo) sem um inibidor da calcineurina em pacientes de novo. Deve-se considerar que um esquema de indução com daclizumabe foi empregado em um dos estudos.
- Síndrome urêmica hemolítica induzida pelo inibidor da calcineurina/Púrpura trombocitopênica trombótica/Microangiopatia trombótica (SUH/PTT/MAT)
O uso concomitante do sirolimo com um inibidor da calcineurina pode aumentar o risco de SUH/PTT/MAT induzida pelo inibidor da calcineurina.
- Uso concomitante de inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA)
A administração concomitante do sirolimo e de inibidores da ECA resultou em reações do tipo edema angioneurótico.
- Doença pulmonar intersticial
Casos de doença pulmonar intersticial [incluindo pneumonite e raramente bronquiolite obliterante com pneumonia organizada (BOPO) e fibrose pulmonar], alguns fatais, sem etiologia infecciosa identificada, ocorreram em pacientes tratados com esquemas imunossupressores, incluindo Rapamune® (sirolimo). Em alguns casos, a doença pulmonar intersticial resolveu com a descontinuação ou a redução da dose do Rapamune® (sirolimo). O risco pode aumentar com a elevação da concentração mínima do sirolimo (ver Reações Adversas a Medicamentos, Doença Pulmonar Intersticial).
- Infecção Viral Latente
Pacientes tratados com imunossupressores, incluindo Rapamune® (sirolimo), terão risco aumentado para infecções oportunistas, incluindo ativação de infecções virais latentes. Dentre essas circunstâncias estão o vírus BK que foi associado à nefropatia e o vírus JC associado à leucoencefalopatia progressiva multifocal (PML). Estas infecções são frequentemente relacionadas a uma carga imunosupressiva total elevada e que pode conduzir a resultados sérios ou fatais, incluindo a perda de enxerto. Os médicos devem considerar infecções virais latentes no diagnóstico diferencial em pacientes imunossuprimidos com deterioração da função renal ou sintomas neurológicos (veja Reações Adversas a Medicamentos, infecções virais latentes).
- Profilaxia antimicrobiana
Deve-se administrar profilaxia contra pneumonia por Pneumocystis carinii durante 1 ano após o transplante.
Recomenda-se profilaxia contra citomegalovírus (CMV) durante 3 meses após o transplante, particularmente em pacientes com risco aumentado de infecção por CMV.
- Contracepção
É necessário usar um método contraceptivo eficaz antes do início, durante e por 12 semanas após a suspensão do tratamento com Rapamune® (sirolimo).
-Uso em pacientes de alto risco
A segurança e a eficácia da retirada da ciclosporina em pacientes transplantados renais de alto risco não foram adequadamente estudadas e, portanto, esse uso não é recomendado. Isso inclui pacientes com rejeição aguda Grau III dos critérios de Banff 93 ou rejeição vascular anterior à retirada da ciclosporina, pacientes dependentes de diálise ou com creatinina sérica >4,5 mg/dL, pacientes negros, retransplantes renais, transplantes de múltiplos órgãos e os pacientes com alta reatividade no painel de anticorpos (ver Indicações).
GRAVIDEZ: Não há estudos do uso do Rapamune® (sirolimo) em mulheres grávidas. Em estudos em animais, a toxicidade embrio/fetal manifestou-se como mortalidade e redução do peso do feto (com atrasos associados na ossificação do esqueleto).
Rapamune® (sirolimo) pode ser usado durante a gravidez somente se o benefício potencial à mãe compensar o risco potencial ao embrião/feto.
[Necessidade de contracepção eficaz: ver item Contracepção acima].
LACTAÇÃO: O sirolimo é excretado em quantidades muito pequenas no leite de ratas em fase de amamentação. Não se sabe se o sirolimo é excretado no leite humano. Deve-se escolher entre a descontinuação da amamentação ou do Rapamune® (sirolimo).
EFEITOS SOBRE AS ATIVIDADES QUE REQUEREM CONCENTRAÇÃO: Ainda não foram realizados estudos dos efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. Portanto, os pacientes em uso de Rapamune® (sirolimo) devem ser advertidos para não dirigir veículos ou operar máquinas.
ABUSO E DEPENDÊNCIA: Rapamune®(sirolimo) não tem potencial de abuso. Não há evidências de dependência com Rapamune® (sirolimo).
USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
USO PEDIÁTRICO: Ainda não se estabeleceu nem a segurança nem a eficácia do Rapamune® (sirolimo) em pacientes pediátricos abaixo de 13 anos. Recomenda-se a monitoração dos níveis mínimos do sirolimo no sangue total se o medicamento for usado em pacientes pediátricos com menos de 13 anos.
A dose inicial de ataque deve ser de 3 mg/m2 em pacientes com 13 anos ou mais que pesam menos de 40 kg. Deve-se ajustar a dose de manutenção, de acordo com a área de superfície corpórea, para 1 mg/m2/dia.
USO GERIÁTRICO: Os estudos clínicos com Rapamune® (sirolimo) não incluíram um número suficiente de pacientes com 65 anos de idade ou mais para determinar se há diferenças de segurança e eficácia em relação à população de pacientes mais jovens. Os dados de concentração mínima do sirolimo em 35 pacientes transplantados renais com mais de 65 anos foram semelhantes aos da população de adultos entre 18 e 65 anos (n = 822) (ver Posologia).

- Farmacodinâmica e Eficácia Clínica
Avaliaram-se a segurança e a eficácia de Rapamune® (sirolimo) na prevenção de episódio de rejeição após transplante renal em dois estudos randomizados, duplo-cegos, multicêntricos e controlados. Esses estudos compararam dois níveis de dose de Rapamune® (sirolimo) (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) com a azatioprina ou o placebo, administrados em associação a ciclosporina e corticosteróides. O estudo de Rapamune® (sirolimo) (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) em comparação à azatioprina foi conduzido nos Estados Unidos em 38 centros. Neste estudo, foram admitidos e randomizados 719 pacientes após o transplante; 284 foram randomizados para receber Rapamune® (sirolimo) 2 mg/dia, 274 para Rapamune® (sirolimo) 5 mg/dia e 161 para azatioprina 2-3 mg/kg/dia. O estudo de Rapamune® (sirolimo) (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) em comparação ao controle placebo foi conduzido na Austrália, Canadá, Europa e Estados Unidos em um total de 34 centros. Nesse estudo, foram admitidos e randomizados 576 pacientes antes do transplante; 227 foram randomizados para receber Rapamune® (sirolimo) 2 mg/dia, 219 para Rapamune® (sirolimo) 5 mg/dia e 130 para placebo. Definiu-se falha da eficácia como a primeira ocorrência de episódio de rejeição aguda (confirmada por biópsia), perda de enxerto ou óbito.
As análises primárias de eficácia desses estudos demonstraram que Rapamune® (sirolimo), em doses de 2 mg/dia e 5 mg/dia, reduziu significantemente a incidência de falha da eficácia após 6 meses de transplante em comparação a azatioprina e placebo. A redução da incidência de primeiro episódio de rejeição aguda confirmada por biópsia em pacientes tratados com Rapamune® (sirolimo) em comparação aos grupos controle incluiu redução de rejeição de todos os graus.
As taxas de sobrevida do enxerto e do paciente, as quais foram parâmetros finais co-primários, após 1 ano foram semelhantes entre os pacientes tratados com Rapamune® (sirolimo) e com o tratamento comparador.
No estudo de Rapamune® (sirolimo) (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) com o comparador azatioprina, estratificado prospectivamente por raça dentro do centro, a falha da eficácia foi semelhante para Rapamune® (sirolimo) 2 mg/dia e menor para Rapamune® (sirolimo) 5 mg/dia em comparação à falha observada com a azatioprina em pacientes negros. No estudo controlado por placebo de Rapamune® (sirolimo) (2 mg e 5 mg, uma vez por dia), não estratificado prospectivamente por raça, a falha da eficácia foi semelhante para as duas doses de Rapamune® (sirolimo) em comparação ao placebo em pacientes negros.

A média da taxa de filtração glomerular (TFG) um ano após o transplante foi calculada pela equação de Nankivell para todos os indivíduos em cada estudo nos quais se determinou a creatinina sérica no Mês 12. Nos dois estudos, a TFG média, em um ano, foi menor nos pacientes tratados com a ciclosporina e Rapamune® (sirolimo) do que nos tratados com a ciclosporina e os respectivos controles com azatioprina ou placebo. Em cada grupo de tratamento nesses dois estudos, a TFG média um ano após o transplante foi menor em pacientes que apresentaram, pelo menos, um episódio de rejeição aguda comprovada por biópsia do que nos que não apresentaram nenhum episódio.
A segurança e a eficácia de Rapamune® (sirolimo) como esquema de manutenção foram avaliadas após a retirada da ciclosporina aos 3 a 4 meses após o transplante renal. Em um estudo randomizado, multicêntrico e controlado, conduzido em 57 centros na Austrália, Canadá e Europa, quinhentos e vinte e cinco (525) pacientes foram admitidos. Todos os pacientes neste estudo receberam a formulação drágeas. Este estudo comparou os pacientes que receberam Rapamune® (sirolimo), ciclosporina e corticosteróides continuamente, com os pacientes que receberam a mesma terapia padrão nos primeiros 3 meses após o transplante (período pré-randomização) seguido de retirada da ciclosporina. Durante a retirada da ciclosporina, as doses de Rapamune® (sirolimo) foram ajustadas para atingir o intervalo pretendido de concentração mínima de Rapamune® (sirolimo) no sangue total (16 a 24 ng/mL até o Mês 12, depois 12 a 20 ng/mL até o Mês 60). Aos 3 meses, 430 pacientes foram igualmente randomizados para terapia com Rapamune® (sirolimo) e ciclosporina ou terapia com Rapamune® (sirolimo) em esquema de manutenção após a retirada da ciclosporina. A elegibilidade para randomização incluiu ausência de episódio de rejeição aguda de Grau 3 dos critérios de Banff ou rejeição vascular nas 4 semanas anteriores à randomização do tratamento; creatinina sérica ? 4,5 mg/dL e função renal adequada para suportar a retirada da ciclosporina (na opinião do investigador). O parâmetro final primário de eficácia foi sobrevida do enxerto em 12 meses após o transplante. Os parâmetros finais secundários de eficácia foram a taxa de rejeição aguda confirmada por biópsia, sobrevida do paciente, incidência de falha de eficácia (definida como a primeira ocorrência de rejeição aguda comprovada por biópsia, perda de enxerto ou óbito) e falha de tratamento (definida como a primeira ocorrência de descontinuação, rejeição aguda, perda de enxerto ou óbito).
Com base na análise dos dados de 36 meses ou mais, que demonstrou uma diferença crescente na sobrevida do enxerto e na função renal, bem como uma pressão arterial significativamente menor no grupo de retirada da ciclosporina, o patrocinador decidiu descontinuar os indivíduos do grupo tratado com Rapamune® (sirolimo) e ciclosporina. Quando o protocolo foi alterado, todos os indivíduos haviam atingido os 48 meses e alguns haviam completado os 60 meses do estudo.
A tabela a seguir resume a sobrevida do paciente e do enxerto resultante em 12, 24, 36, 48 e 60 meses para este estudo. Aos 48 meses, houve uma diferença estatisticamente significativa da sobrevida do enxerto entre os dois grupos nas duas análises (incluindo e excluindo a perda para seguimento).

A tabela a seguir resume os resultados da primeira rejeição aguda comprovada por biópsia aos 12 e 60 meses. Houve uma diferença significativa na primeira rejeição comprovada por biópsia entre os dois grupos após a randomização até 12 meses. No entanto, no Mês 60, a diferença entre os dois grupos não foi significativa (6,5% vs. 10,2%, respectivamente). A maioria das rejeições agudas pós-randomização ocorreu nos primeiros 3 meses após a randomização.

A tabela a seguir resume a TFG média calculada após a retirada da ciclosporina.

A TFG média aos 12, 24, 36, 48 e 60 meses, calculada pela equação de Nankivell, foi significativamente maior para os pacientes que receberam Rapamune® (sirolimo) em esquema de manutenção após a retirada da ciclosporina do que os do grupo Rapamune® (sirolimo) em associação e manutenção da ciclosporina. No Mês 60, os pacientes com rejeição aguda a qualquer momento após o transplante apresentaram TFG média calculada significativamente maior entre os pacientes que receberam Rapamune® (sirolimo) em esquema de manutenção após a retirada da ciclosporina do que os do grupo Rapamune® (sirolimo) em associação a ciclosporina.
A segurança e a eficácia da conversão de inibidores de calcineurina (CNI) para Rapamune® (sirolimo) foram avaliadas na manutenção de pacientes submetidos a transplante renal. Este estudo randomizado, multicêntrico e controlado, foi conduzido em 111 centros ao redor do mundo, incluindo EUA e Europa. Oitocentos e trinta (830) pacientes foram incluídos e estratificados pela taxa de filtração glomerular calculada na fase basal (TFG, 20-40 mL/min vs. maior que 40 mL/min). A inclusão no grupo de pacientes com TFG calculado na fase basal como menor de 40 mL/min foi descontinuada devido ao desequilíbrio nos eventos de segurança (ver Precauções e Reações Adversas a Medicamentos).
Esse estudo comparou os pacientes submetidos a transplante renal (6-120 meses após o transplante) que fizeram a conversão de inibidores de calcineurina para Rapamune® (sirolimo), com pacientes que continuaram a receber inibidores de calcineurina. Medicamentos imunossupressores concomitantes incluíram micofenolato mofetil (MMF), azatioprina (AZA) e corticosteróides. Rapamune® (sirolimo) foi iniciado com uma dose de ataque única de 12-20 mg, após o qual foi ajustada para atingir a concentração alvo basal de 8-20 ng/mL (método cromatográfico) de sirolimo no sangue total. O parâmetro final primário de eficácia foi a TFG calculada 12 meses após a randomização. Os parâmetros finais secundários de eficácia incluíram rejeição aguda confirmada por biópsia, perda do enxerto e morte. A inclusão no grupo de pacientes com TFG calculada na fase basal como menor que 40 mL/min foi descontinuada devido ao desequilíbrio nos eventos de segurança (ver Precauções e Reações Adversas a Medicamentos). Os achados no grupo de pacientes com TFG calculada na fase basal maior que 40 mL/min (Conversão para Rapamune® (sirolimo), n = 497; manutenção do CNI, n = 246) estão resumidos abaixo: não houve melhora significativa clinica ou estatisticamente na TFG de Nankivell em comparação à fase basal.

No grupo de pacientes com TFG calculada na fase basal maior que 40 mL/min (conversão para Rapamune® (sirolimo), n = 497; Manutenção do CNI, n = 246), a função renal e as taxas de rejeição aguda, perdas do enxerto e morte foram semelhantes em 1 e 2 anos. Eventos adversos decorrentes do tratamento de emergência ocorreram mais freqüentemente durante os primeiros 6 meses após a conversão para Rapamune® (sirolimo). As taxas de pneumonia foram significativamente maiores no grupo de conversão para sirolimo.
Embora os valores médios e medianos da taxa de proteinúria para creatinina tenham sido semelhantes entre os grupos de tratamento na fase basal, foram observados níveis médios e medianos significativamente mais altos de proteinúria no grupo de conversão para Rapamune® (sirolimo) em 1 e 2 anos, como demonstrado na tabela abaixo. Além disso, quando comparado com pacientes que continuaram recebendo inibidores de calcineurina, uma porcentagem mais alta de pacientes apresentou taxa de proteinúria para creatinina >1 em 1 e 2 anos após conversão para sirolimo. Essa diferença foi observada tanto nos pacientes que apresentaram taxa de proteinúria para creatinina ? 1 quanto naqueles que apresentaram proteína para razão de creatinina >1 na fase basal. Mais pacientes no grupo de conversão para sirolimo desenvolveram variação de proteinúria nefrótica, definida como taxa de proteinúria para creatinina >3,5 (46/482 [9,5%] vs. 9/239 [3,8%]), mesmo quando os pacientes com variação de proteinúria nefrótica na fase basal foram excluídos. A taxa de variação de proteinúria nefrótica foi significativamente maior no grupo de conversão de sirolimo em comparação ao grupo de manutenção com inibidores de calcineurina com proteína urinária na fase basal para razão de creatinina >1 (13/29 vs. 1/14), excluindo os pacientes com variação de proteinúria nefrótica na fase basal.

Devem-se levar em conta as informações acima ao considerar a conversão de inibidores de calcineurina para Rapamune® (sirolimo) em pacientes estáveis submetidos a transplante renal devido à falta de evidência mostrando que a função renal melhora após conversão, e o achado de maior incremento na excreção da proteína urinária e aumento da incidência da variação de proteinúria nefrótica emergente do tratamento após conversão para Rapamune® (sirolimo). Isso se mostrou particularmente verdadeiro entre os pacientes com excreção de proteína urinária anormal existente antes da conversão.
No grupo de pacientes com TFG calculada na fase basal maior que 40 mL/min, os valores médios e medianos da taxa de proteinúria para creatinina foram semelhantes entre os grupos de tratamento na fase basal (média: 0,35 e 0,28; mediana: 0,13 e 0,11 nos grupos de conversão para Rapamune® (sirolimo) e manutenção de CNI, respectivamente). Após 24 meses, as médias e medianas da taxa de proteinúria para creatinina foram significativamente maiores no grupo de conversão para Rapamune® (sirolimo) em comparação àqueles no grupo de manutenção (CNI) (média: 0,87 e 0,48, p < 0,002; mediana: 0,33 e 0,13, p < 0,001, para os grupos de conversão para Rapamune® (sirolimo) e manutenção de CNI, respectivamente) (ver Precauções). Nefrose (síndrome nefrótica) como nova manifestação também foi relatada (ver Reações Adversas a Medicamentos).
Em dois anos, a taxa de malignidade não-melanoma na pele foi significativamente menor no grupo de conversão para Rapamune® (sirolimo) em comparação ao grupo de manutenção de CNI (1,8% e 6,9%, respectivamente, p < 0,001). Essa diferença nas taxas de malignidades de pele persistiu após a exclusão de pacientes com história de malignidades de pele (0,7% e 4,1% para os grupos de conversão para Rapamune® (sirolimo) e manutenção de CNI, respectivamente, p < 0,002). Deve-se observar que o Estudo 4 não foi desenhado para considerar os fatores de risco de malignidade ou para selecionar pacientes sistematicamente quanto à malignidade.
Em um subconjunto de pacientes do estudo com TFG basal maior que 40 mL/min e excreção de proteína urinária normal, a TFG calculada foi maior em 1 e 2 anos em pacientes convertidos para Rapamune® (sirolimo) (n = 197) do que o sub-conjunto correspondente de pacientes que mantiveram o CNI (n = 102). As taxas de rejeição aguda, perda do transplante ou morte foram semelhantes, mas a excreção de proteína urinária aumentou no grupo que recebeu o tratamento com Rapamune® (sirolimo) do subconjunto.
Rapamune® (sirolimo) foi estudado em um estudo clínico de um ano, randomizado, aberto, controlado em pacientes de alto-risco, que foram definidos como pacientes receptores de transplantes negros e/ou pacientes que foram submetidos a transplante renal mais de uma vez, que tiveram rejeição do alotransplante por razões imunológicas e/ou pacientes com alta reatividade no painel de anticorpos (PRA; nível de pico de PRA >80%). Os pacientes foram randomizados em um razão 1:1 para sirolimo e tacrolimo de concentração controlada ou sirolimo e ciclosporina de concentração controlada (MODIFICADA), e ambos os grupos receberam corticosteróides de acordo com a prática local. A indução de anticorpo foi permitida de acordo com o protocolo como definido de maneira prospectiva em cada centro de transplante, e foi utilizada em 85,3% dos pacientes. O estudo foi conduzido em 35 centros nos Estados Unidos. A demografia basal foi bem balanceada em ambos os grupos; 77,7% daqueles que receberam sirolimo e tacrolimo eram negros, e 77,2% daqueles que receberam sirolimo e ciclosporina eram negros. A população com intenção de tratar avaliável (ITT - definida como todos os pacientes que foram randomizados e receberam transplante e pelo menos uma dose da medicação em estudo) incluiu 224 pacientes que receberam sirolimo e tacrolimo e 224 pacientes que receberam sirolimo e ciclosporina. Os objetivos co-primários, todos medidos em 12 meses na população ITT avaliável, foram falhas de eficácia (definidas como a primeira ocorrência de rejeição aguda confirmada por biópsia, perda do enxerto ou morte), primeira ocorrência de perda de enxerto ou morte, e função renal medida pela TFG calculada utilizando a fórmula de Nankivell. A tabela abaixo resume os parâmetros finais co-primários. As taxas gerais de falha de eficácia e a primeira ocorrência de perda de transplante ou morte foram semelhantes em ambos os grupos.

A sobrevida dos pacientes em 12 meses foi de 95,1% em pacientes que receberam sirolimo e tacrolimo versus 94,6% em pacientes que receberam sirolimo e ciclosporina. A incidência de rejeição aguda confirmada por biópsia foi de 13,8% em pacientes que receberam sirolimo e tacrolimo versus 17,4% em pacientes que receberam sirolimo e ciclosporina. Embora a rejeição aguda tenha sido numericamente menor nos pacientes que receberam sirolimo e tacrolimo, a gravidade da rejeição foi estatisticamente maior em comparação com aqueles que receberam sirolimo e ciclosporina. A função renal sob terapia foi, de maneira consistente, mais alta em pacientes que receberam sirolimo e tacrolimo, em comparação aos pacientes que receberam sirolimo e ciclosporina.
Um estudo clínico em pacientes transplantados hepáticos randomizado para conversão de um regime baseado em CNI para um regime baseado em sirolimo versus manutenção de um regime baseado em CNI por 6-144 meses após transplante hepático falhou ao demonstrar superioridade da TGF ajustada na fase basal em 12 meses (-4,45 mL/min e -3,07 mL/min, respectivamente). O estudo também falhou ao demonstrar não inferioridade da taxa de perda de enxerto combinada, dados de sobrevida faltantes ou morte para o grupo de conversão para sirolimo comparado ao grupo de manutenção de CNI. O número de mortes no grupo de conversão para sirolimo foi maior que do grupo de manutenção de CNI, embora a diferença não tenha sido estatisticamente significante. As taxas de descontinuação prematura do estudo, eventos adversos totais (especialmente infecções) e rejeição aguda de enxerto hepático confirmada por biópsia em 12 meses foi significantemente maior no grupo de conversão para sirolimo comparado ao grupo de manutenção de CNI.

Inibidores e Indutores da Isoenzima 3A4 do Citocromo P450 (CYP3A4) e Glicoproteína-P (P-gp)
Não se recomenda a administração concomitante do Rapamune® (sirolimo) com inibidores potentes da CYP3A4 (como cetoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina ou claritromicina) ou indutores da CYP3A4 (como rifampicina ou rifabutina). O sirolimo é amplamente metabolizado pela isoenzima CYP3A4 na parede intestinal e no fígado e atravessa o contra-fluxo dos enterócitos do intestino delgado pelo refluxo da glicoproteína-P (P-gp). Conseqüentemente, a absorção e a subseqüente eliminação do sirolimo absorvido sistemicamente pode ser influenciado por medicamentos que afetam estas proteínas. Inibidores da CYP3A4 e P-gp podem elevar os níveis de sirolimo. Indutores da CYP3A4 e Pgp podem reduzir os níveis de sirolimo. Em pacientes com indicação para tratamento com indutores ou inibidores potentes da CYP3A4 e da P-gp, deve-se considerar o uso de agentes terapêuticos alternativos com menor potencial de inibição ou indução da CYP3A4.
Substâncias que inibem a CYP3A4 incluem, mas não se limitam a:
- Bloqueadores do canal de cálcio: diltiazem, nicardipina, verapamil.
- Antifúngicos: clotrimazol, fluconazol, itraconazol, cetoconazol, voriconazol.
- Antibióticos: claritromicina, eritromicina, telitromicina, troleandomicina.
- Agentes procinéticos gastrintestinais: cisaprida, metoclopramida.
- Outros: bromocriptina, cimetidina, ciclosporina, danazol, inibidores da protease do HIV (p.ex., ritonavir, indinavir).
- Suco de pomelo.
Substâncias que induzem a CYP3A4 incluem, mas não se limitam a:
- Anticonvulsivantes: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína.
- Antibióticos: rifabutina, rifampicina, rifapentina.
- Fitoterápicos: erva de São João (Hypericum perforatum, hipericina).
A interação farmacocinética de sirolimo com outros medicamentos que sejam administrados concomitantemente está discutida abaixo. Estudos de interações medicamentosas foram conduzidas como segue:
diltiazem
O diltiazem é um substrato e inibidor da CYP3A4 e P-gp. Os níveis do sirolimo devem ser monitorados e pode ser necessário reduzir a dose se o diltiazem for administrado concomitantemente.
A administração oral simultânea de 10 mg do Rapamune® (sirolimo) solução oral e 120 mg de diltiazem a 18 indivíduos saudáveis alterou significantemente a biodisponibilidade do sirolimo. A C_máx, o t_máxe a AUC do sirolimo aumentaram em 1,4; 1,3 e 1,6 vezes, respectivamente. O sirolimo não influenciou a farmacocinética do diltiazem nem de seus metabólitos desacetildiltiazem e desmetildiltiazem.
verapamil
O verapamil é um inibidor da CYP3A4. Os níveis de sirolimo devem ser monitorados e deve-se considerar uma redução adequada da dose dos dois medicamentos.
A administração de doses múltiplas do verapamil e do Rapamune® (sirolimo) solução oral compromete significativamente a taxa e a extensão da absorção dos dois medicamentos. Ocorreu aumento da C_máx, do t_máxe da AUC do sirolimo no sangue total de 2,3; 1,1 e 2,2 vezes, respectivamente. Tanto a C_máxcomo a AUC plasmáticas do S-(-) verapamil aumentaram 1,5 vez e o t_máxdiminuiu 24%.
eritromicina
A eritromicina é um inibidor da CYP3A4. Os níveis de sirolimo devem ser monitorados e deve-se considerar uma redução adequada da dose dos dois medicamentos.
A administração de doses múltiplas do etilsuccinato de eritromicina e do Rapamune® (sirolimo) solução oral aumentou significativamente a taxa e a extensão da absorção dos dois medicamentos. Ocorreu aumento da C_máx, do t_máxe da AUC do sirolimo no sangue total de 4,4; 1,4 e 4,2 vezes, respectivamente. A C_máx, o t_máxe a AUC da eritromicina base plasmática aumentaram 1,6; 1,3 e 1,7 vez, respectivamente.
cetoconazol
O cetoconazol é um potente inibidor da CYP3A4 e P-gp. A administração concomitante do Rapamune® (sirolimo) com cetoconazol não é recomendada.
A administração de doses múltiplas do cetoconazol alterou significantemente a taxa e a extensão de absorção e a exposição ao sirolimo após administração de Rapamune® (sirolimo) solução oral, conforme refletido pelos aumentos de C_máx, t_máxe AUC do sirolimo de 4,4; 1,4 e 10,9 vezes, respectivamente. No entanto, não houve alteração da t_1/2terminal do sirolimo. A dose única do Rapamune® (sirolimo) não alterou as concentrações plasmáticas do cetoconazol no estado de equilíbrio em 12 horas.
rifampicina
A rifampicina é um potente indutor da CYP3A4 e da P-gp. A administração concomitante do Rapamune® (sirolimo) com rifampicina não é recomendada.
O pré-tratamento de 14 indivíduos saudáveis com doses múltiplas de rifampicina (600 mg/dia por 14 dias), seguidas de dose única de 20 mg do Rapamune® (sirolimo) solução oral aumentou consideravelmente a depuração da dose oral do sirolimo em 5,5 vezes (intervalo = 2,8 a 10), o que representa diminuição média da AUC e da C_máxde cerca de 82% e 71%, respectivamente.
Ausência de Interações Medicamentosas
Não foram observadas nos estudos realizados interações significativas de sirolimo com: aciclovir, atorvastatina, digoxina, glibenclamida (gliburida), nifedipina, 0,3 mg norgestrel/0,03 mg etinilestradiol, metilprednisolona, sulfametoxazol/trimetroprima e tacrolimo.
ciclosporina
A ciclosporina é um substrato e inibidor da CYP3A4 e da P-gp.
Os pacientes que recebem sirolimo e ciclosporina devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de rabdomiólise (ver Precauções).
ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA]
Recomenda-se que o Rapamune® (sirolimo) seja administrado 4 horas após a dose da ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA].
Em um estudo de interação medicamentosa de dose única, 24 voluntários saudáveis receberam 10 mg de Rapamune® (sirolimo) solução oral simultaneamente ou 4 horas após uma dose de 300 mg de ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA]. Para a administração simultânea, a C_máxe a AUC médias do sirolimo foram aumentadas em 116% e 230%, respectivamente, em relação à administração de Rapamune® (sirolimo) isoladamente. No entanto, quando administrado 4 horas após a administração de ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA], a C_máxe a AUC de sirolimo foram aumentadas em 37% e 80%, respectivamente, em comparação à administração de Rapamune® (sirolimo) isoladamente.
Em um estudo idêntico sob outros aspectos, Rapamune® (sirolimo) foi administrado como uma dose de 10 mg por drágea. Para a administração simultânea, a C_máxe a AUC médias foram aumentadas em 6,1 e 2,5 vezes, respectivamente, em relação à administração de Rapamune® (sirolimo) isoladamente. No entanto, quando administrado 4 horas após a administração de ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA], a C_máxe a AUC de sirolimo foram aumentadas apenas em 33% em comparação à administração de Rapamune® (sirolimo) isoladamente.
Após a administração de doses múltiplas de Rapamune® (sirolimo) por solução oral administrado 4 horas após a ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA] em pacientes pós-transplante renal durante 6 meses, a depuração da dose oral da ciclosporina foi reduzida e doses mais baixas de ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA] foram necessárias para manter as concentrações pretendidas da ciclosporina.
Rapamune® (sirolimo) solução oral: Em um estudo de interação medicamentosa de dose única, 24 voluntários saudáveis receberam 5 mg de Rapamune® (sirolimo) simultaneamente ou 2 horas antes e depois de uma dose de 300 mg de ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA]. Para a administração simultânea, a C_máxe a AUC médias do sirolimo foram aumentadas em 117% e 183%, respectivamente, em relação à administração de Rapamune® (sirolimo) isoladamente. Quando administrado 2 horas após a administração de ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA], a C_máxe a AUC de sirolimo foram aumentadas em 126% e 141%, respectivamente, em comparação à administração de Rapamune® (sirolimo) isoladamente. Quando administrado 2 horas antes da administração de ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA], a C_máxe a AUC de sirolimo não foram alteradas.
ciclosporina solução oral
Em um estudo de doses múltiplas em 150 pacientes com psoríase, administrou-se Rapamune® (sirolimo) solução oral 0,5; 1,5 e 3 mg/m2/dia simultaneamente a 1,25 mg/kg/dia de ciclosporina solução oral. O aumento das concentrações mínimas médias do sirolimo variou de 67% a 86% em relação à administração do Rapamune® (sirolimo) sem a ciclosporina. Não houve nenhum efeito significante das doses múltiplas do Rapamune® (sirolimo) sobre as concentrações mínimas da ciclosporina. No entanto, a variabilidade inter-indivíduos (%CV) foi maior (intervalo de 85,9% a 165%) do que a observada em estudos anteriores.
Inibidores da HMG-CoA Redutase, Fibratos
Os pacientes que recebem Rapamune® (sirolimo) e inibidores da HMG-CoA redutase e/ou fibratos devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de rabdomiólise (ver Precauções).
Inibidores da Calcineurina
Foi relatada síndrome urêmica hemolítica/púrpura trombocitopênica trombótica/microangiopatia trombótica (SUH/PTT/MAT) induzida pelo inibidor da calcineurina nos pacientes que receberam sirolimo com um inibidor da calcineurina (ver Precauções).
Vacinação
Os imunossupressores podem comprometer a resposta à vacinação. Durante o tratamento com imunossupressores, incluindo o Rapamune® (sirolimo), a vacinação pode ser menos eficaz. Deve-se evitar a administração de vacinas com microrganismos vivos atenuados durante o tratamento com Rapamune® (sirolimo). Entre os exemplos desse tipo de vacina estão: sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite oral, BCG, febre amarela, varicela e tifóide atenuada.
Alimentação
A ingestão concomitante de alimentos altera a biodisponibilidade do sirolimo após a administração de Rapamune® (sirolimo) solução oral ou drágeas. Portanto, deve-se optar pela administração do Rapamune® (sirolimo) consistentemente com ou sem alimentos para minimizar a variabilidade de nível sanguíneo.
O suco de pomelo (grapefruit) reduz o metabolismo do medicamento mediado pela CYP3A4 e potencialmente aumenta o contra-fluxo do fárm