Sirolimo

Imunossupressor.

Trata-se de um agente imunossupressor seletivo que inibe a ativação das células T induzida por diferentes estímulos, através do bloqueio da transdução intracelular dependente do cálcio. Demonstrou-se que seu mecanismo de ação é diferente do da ciclosporina, do tracolimus e de outros agentes imunossupressores. Evidências farmacodinâmicas sugerem que o sirolimo liga-se à proteína citosólica específica FKPB-12 e que o complexo sirolimo-FKPB-12 inibe uma quinase crítica de mamífero, a rampamicina (mTOR) necessária para a progressão do ciclo celular. O resultado final é a inibição da atividade linfocitária, daí decorrendo a imunossupressão. Após sua administração por via oral, o sirolimo é rapidamente absorvido. Os níveis séricos alcançados foram de 9 ng/ml após uma dose de 2 mg ao dia e de 17 ng/ml quando a dose foi de 5mg ao dia. Este agente imunossupressor sofre extensa metabolização pelo citocromo hepático CYP3A4 dando origem a 7 metabólitos principais (incluindo os derivados hidroxi, desmetil e hidroxidesmetil). Após uma dose única de sirolimo marcada com 14C a maior quantidade de radioatividade foi encontrada nas fezes (>90%) e uma proporção mínima (2%) na urina. Estudos pré-clínicos não mostram efeitos mutagênicos, enquanto os estudos de carcinogenicidade mostraram um aumento estatiscamente significativo de linfoma maligno nos diferentes intervalos de dose (86 a 357 vezes a dose humana máxima). Em roedores detectou-se aumento de adenoma testicular, não tendo sido registradas alterações na fertilidade nem quanto à teratogênese.

Profilaxia do fenômeno de rejeição após transplantes de rim. Recomenda-se seu emprego concomitante com ciclosporina e corticosteróides.

Como dose de ataque em adultos e crianças com idade superior a 13 anos, empregam-se 6 mg ao dia, recomendando-se uma dose de manutenção de 2 mg por dia. A dose inicial deve ser administrada o mais cedo possível após o transplante, devendo-se observar intervalo de 4 horas para a administração de ciclosporina, com o propósito de não afetar sua biodisponibilidade. Em pacientes com alto potencial de rejeição a dose de manutenção deve ser de 5mg ao dia, ao passo que a dose de ataque deverá ser de 15 mg. A dose em pacientes pediátricos deverá ter como base uma média de 1 mg/m2 ao dia, sendo a dose de ataque de 3 mg/m2. A dose deverá ser reduzida em um terço em pacientes idosos, ou pacientes com insuficiência renal ou hepática. Deve-se usar recipientes de vidro ou plástico para a diluição do fármaco.

Em mais de 20% dos casos de pacientes que receberam terapia combinada com sirolimos e ciclosporinas foram registrados taquicardia, hipotensão, parestesias, astenia, febre, dores abdominais, diarreia, suores, prurido, anemia, trombocitopenia, edema periférico, artralgias e aumento de peso. Em nível humoral, encontraram-se hiperglicemia, hipocalcemia, aumento das enzimas hepáticas (GOT, GPT), hiperazotemia, hiperpotassemia.

O sirolimo somente deverá ser usado por via oral concomitantemente com ciclosporina azatioprina, anticorpos citotóxicos e corticosteroides. A eficácia e a segurança de sirolimo associado a outros agentes imunossupressores não foram estabelecidas. Os pacientes que recebem estas combinações apresentam maior risco de desenvolver linfomas, neoplasias ou infecções oportunistas (pneumonia por Pneumocystis carinii) em pacientes sem cobertura antibiótica. É por esta razão que, para prevenir esta infecção respiratória, deverá indicar-se prolifaxia antimicrobiana durante o primeiro ano após o transplante. Assinalou-se também, nos estudos clínicos, aumento dos níveis de triglicérides, o que poderá ser controlado pela redução da dose pela suspensão do tratamento.

Hipersensibilidade ao princípio ativo.