PREMARIN

Ação Terapêutica: Hormônios sexuais

Principio ativo: estrogênios conjugados naturais. Cada grama de Premarin® creme vaginal contém 0,625mg de estrogênios conjugados naturais.
Excipientes: vaselina, monoestearato de glicerila, monoestearato de propilenoglicol, ésteres cetílico, glicerol, cera branca de abelha, álcool cetílico, estearato de metila, laurilsulfato de sódio, álcool benzílico e água purificada.

Cartucho com bisnaga contendo 26 g de creme e aplicador.
SOMENTE PARA USO INTRAVAGINAL
USO ADULTO

Premarin® creme vaginal é indicado para o tratamento da atrofia vulvar e vaginal.

USO VAGINAL
Instruções para uso do aplicador:
1. Retire a tampa da bisnaga e rosqueie o aplicador.
2. Aperte suavemente a base da bisnaga com os dedos, de maneira a forçar a entrada do creme no aplicador, até a marca da dose prescrita.
3. Retire o aplicador e feche a bisnaga.
4. Introduza cuidadosamente o aplicador na vagina, o mais profundamente possível, e empurre o êmbolo até esvaziar o aplicador.
Em virtude da característica da técnica de aplicação, espera-se que haja alguma perda de produto que fica no interior do aplicador.
Para limpar:
1. Puxe o êmbolo, forçando suavemente, até retirá-lo do aplicador.
2. Lave as peças com sabão neutro e água morna (não usar água quente, nem fervê-lo).
3. Monte-o novamente depois de enxugar as peças.
POSOLOGIA
A administração deve ser cíclica (três semanas com medicação e uma semana sem) e somente para uso acurto prazo.
Dose usual recomendada ou a critério médico: 0,5 a 2 g diariamente por via intravaginal dependendo da intensidade da afecção.
As pacientes devem ser reavaliadas periodicamente para determinar a necessidade de continuação do tratamento.

1. Antecedente pessoal, diagnóstico ou suspeita de câncer de mama (exceto em pacientes apropriadamente selecionadas que estão em tratamento de doença metastática).
2. Neoplasia estrogênio-dependente diagnosticada ou suspeita (câncer endometrial, hiperplasia endometrial).
3. Gravidez confirmada ou suspeita.
4. Sangramento uterino anormal de causa indeterminada.
5. História atual ou anterior de doença tromboembólica arterial (acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio) ou tromboembolismo venoso.
6. Disfunção ou doença hepática ativa ou crônica.
7. Desordens trombofílicas conhecidas (por exemplo, deficiência de proteína C, proteína S ou antitrombina).
8. Premarin® creme vaginal não deve ser utilizado em pacientes com hipersensibilidade confirmada ou suspeita a qualquer componente do produto.
Categoria de risco na gravidez: X
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Pode ocorrer absorção sistêmica com o uso de Premarin® creme vaginal. Reações adversas associadas ao tratamento com Premarin® oral devem ser levadas em consideração.
As seguintes reações adversas foram relatadas com creme vaginal com estrogênios conjugados ou foram efeitos indesejáveis associados a estrogênios. Não é possível calcular a freqüência desses eventos combase nos dados de prescrição para exposição do paciente porque a dose de estrogênios conjugados naturais creme vaginal varia de paciente para paciente e o produto é comercializado em todo o mundo em unidades de diversos tamanhos.
Distúrbios cardíacos:Infarto do miocárdio. Distúrbios do sistema reprodutor e das mamas: sangramento de escape/spotting, dismenorréira/dor pélvica, dor mamária, aumento da sensibilidade, aumento do volume mamário e descarga papilar, reações no local da administração de desconforto vulvovaginal, incluindo queimação, irritação e prurido genital, secreção vaginal, leucorréia, ginecomastia em homens, aumento do tamanho de leiomioma uterino, hiperplasia endometrial. Distúrbios gastrintestinais: náuseas, vômitos, distensão, dor abdominal, pancreatite, colite isquêmica. Distúrbios do sistema nervoso:tontura, cefaléia, enxaqueca, nervosismo, acidente vascular cerebral (AVC), exacerbação de coréia. Distúrbios músculo-esqueléticos, ósseos e do tecido conjuntivo:artralgias, cãibras nas pernas.Distúrbios psiquiátricos: alterações na libido, distúrbios de humor, irritabilidade, depressão, demência. Distúrbios vasculares:embolia pulmonar, trombose venosa. Distúrbios gerais e condições do local da administração:edema. Distúrbios cutâneos e subcutâneos: alopecia, cloasma/melasma, hirsutismo, prurido, erupção cutânea, eritema multiforme, eritema nodoso. Distúrbio hepato-biliar: doença da vesícula biliar, icterícia colestática. Infecções e Infestações: vaginite, incluindo candidíase vaginal, síndrome do tipo cistite. Neoplasias benignas e malignas (incluindo cistos e pólipos): câncer de mama, câncer ovariano, alterações fibrocísticas da mama, câncer endometrial, aumento de hemangiomas hepáticos, crescimento potencial de meningioma benigno. Distúrbios do sistema imunológico: reações anafiláticas/anafilactóides, incluindo urticária e angioedema, hipersensibilidade. Distúrbios de metabolismo e nutricional: intolerância à glicose, hipocalcemia (em pacientes com condições pré-existentes). Distúrbios oculares: intolerância a lentes de contato, trombose vascular retiniana. Sob investigação: alterações no peso (aumento ou diminuição), aumento dos triglicerídeos, aumento da pressão arterial. Endócrino:puberdade precoce.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Pode ocorrer absorção sistêmica com o uso de Premarin® creme vaginal. Advertências e precauções associadas ao tratamento com Premarin® oral devem ser levadas em consideração.
Existe um risco adicional e/ou aumentado que pode ser associado ao uso da terapia com estrogênio e progestogênio em relação ao uso de estrogênio isolado. Incluem-se o aumento do risco de infarto do miocárdio, embolia pulmonar, câncer de mama invasivo e câncer de ovário.
Risco Cardiovascular
Tem-se relatado que a TRE aumenta do risco de acidente vascular cerebral e trombose venosa profunda (TVP).
Pacientes com fatores de risco para distúrbios tromboembólicos devem ser atentamente observadas.
Pacientes que correm o risco de desenvolver enxaqueca com aura podem estar em risco de acidente vascular cerebral isquêmico e devem ser mantidos sob observação cuidadosa.
• Acidente Vascular Cerebral
No subestudo com estrogênio isolado do WHI, relatou-se aumento estatisticamente significativo do risco de acidente vascular cerebral em mulheres tratadas com estrogênio isolado em comparação às que receberam placebo (45 vs. 33 por 10.000 mulheres-ano). O aumento do risco foi observado no primeiro ano e se manteve. A terapia com estrogênio deve ser descontinuada imediatamente no caso de ocorrência ou suspeita de acidente vascular cerebral (ver Resultados de Eficácia).
• Tromboembolismo Venoso
No subestudo com estrogênio isolado do WHI, relatou-se aumento do risco de trombose venosa profunda (TVP) estatisticamente significativa (23 vs.15 por 10.000 mulheres-ano). Relatou-se aumento do risco de embolia pulmonar (EP), embora não tenha atingido significância estatística. O aumento do risco de tromboembolismo venoso (TEV), TVP e EP foi demonstrado durante os primeiros dois anos (30 vs. 22 por 10.000 mulheres-ano). A terapia com estrogênio deve ser descontinuada imediatamente no caso de ocorrência ou suspeita de TEV (ver Resultados de Eficácia).
Se possível, os estrogênios devem ser descontinuados, no mínimo, quatro a seis semanas antes de cirurgia associada a aumento do risco de tromboembolismo ou durante períodos de imobilização prolongada.
Neoplasias Malignas
• Câncer Endometrial
O uso de estrogênios isolados em mulheres não-histerectomizadas tem sido associado a aumento do riscode câncer endometrial.
O risco relatado de câncer endometrial entre as usuárias de estrogênio isolado é cerca de 2 a 12 vezes maior do que nas não-usuárias e, aparentemente, depende da duração do tratamento e da dose de estrogênio. O maior risco parece estar associado ao uso prolongado, com risco 15 a 24 vezes maior para terapias de 5 a 10 anos ou mais, persistindo por, no mínimo, 8 a 15 anos após a descontinuação da TRE. Demonstrou-se que o acréscimo de progestogênio à terapia com estrogênio na pós-menopausa reduz o risco de hiperplasia endometrial, que pode ser um precursor de câncer endometrial.
É importante que todas as mulheres que recebem estrogênio ou estrogênio/progestogênio associados sejam acompanhadas clinicamente. Medidas diagnósticas adequadas, entre as quais coleta de amostra do endométrio quando indicada, devem ser adotadas para excluir a presença de doença maligna em todos os casos de sangramento uterino anormal persistente ou recorrente não-diagnosticado.
• Câncer de Mama
Estudos envolvendo o uso de estrogênio em mulheres na pós-menopausa relataram resultados inconsistentes quanto ao risco de câncer de mama. O estudo clínico randomizado mais importante que fornece informação sobre este assunto é do "Women´s Health Initiative" (WHI) (ver Resultados de Eficácia). Neste estudo do WHI com estrogênio isolado, após um seguimento médio de 7,1 anos, não se associou o uso de estrogênios conjugados naturais (0,625 mg/dia) ao aumento do risco de câncer de mama invasivo.
Alguns estudos de observação relataram um risco aumentado de câncer de mama após vários anos de uso de terapia com estrógeno isolado. O risco aumentou com a duração do uso e parece retornar à linha basal em aproximadamente 5 anos após a suspensão do tratamento (somente os estudos de observação têm dados substanciais sobre o risco após a descontinuação do tratamento).
Relatou-se que o uso de estrogênio aumenta o número de mamografias anormais que requerem avaliação adicional.
• Câncer de Ovário
Em alguns estudos epidemiológicos, o uso de estrogênios isolados tem sido associado a um risco aumentado de câncer de ovário após múltiplos anos de uso. Outros estudos epidemiológicos não verificaram essas associações.
Demência
Em um subestudo do "Women´s Health Initiative Memory Study" (WHIMS), um estudo complementar do WHI, realizado com mulheres de 65 a 79 anos, relatou-se um risco aumentado para o desenvolvimento de provável demência em comparação ao placebo.
Doença da Vesícula Biliar
Relatou-se aumento de 2 a 4 vezes do risco de doença da vesícula biliar com necessidade de cirurgia em mulheres tratadas com TRE.
Anormalidades Visuais
Trombose foi relatada em pacientes recebendo estrogênio. Se houver perda repentina da visão, parcial ou total, ou início repentino de proptose, diplopia ou enxaqueca, interromper o medicamento até que se realize uma avaliação. Se o exame revelar papiledema ou lesões vasculares retinianas, a medicação deve ser descontinuada.
Imune
• Angioedema
Estrogênios exógenos podem induzir ou exacerbar sintomas de angioedema, particularmente em mulheres com angioedema hereditário.
PRECAUÇÕES
Retenção de Líquido
Como estrogênios podem causar certo grau de retenção líquida, pacientes com condições que possam ser influenciadas por esse fator, como disfunção cardíaca ou renal, devem ser observadas cuidadosamente quando receberem estrogênios.
Hipertrigliceridemia
Deve-se ter cuidado com pacientes com hipertrigliceridemia preexistente, uma vez que casos raros de aumentos excessivos de triglicerídeos plasmáticos evoluindo para pancreatite foram relatados com terapia estrogênica nessa população.
Antecedentes de Icterícia Colestática
Deve-se ter cuidado com pacientes com antecedentes de icterícia colestática associada a uso anterior de estrogênios ou a gravidez e, no caso de recorrência, o medicamento deve ser descontinuado.
Elevação da Pressão Arterial
Em um pequeno número de casos relatados, aumentos consideráveis da pressão arterial durante a TRE foram atribuídos a reações idiossincráticas aos estrogênios. Em um estudo clínico amplo, randomizado, controlado por placebo não se observou efeito da TRE sobre a pressão arterial.
Exacerbação de Outras Condições
A terapia de reposição estrogênica pode causar exacerbação da asma, epilepsia, enxaqueca com ou sem aura, diabetes mellituscom ou sem envolvimento vascular, porfiria, lúpus eritematoso sistêmico, hemangiomas hepáticos e deve ser utilizada com cuidado em mulheres com essas condições.
A endometriose pode ser exacerbada com a utilização da TRE. A adição de um progestogênio deve ser considerada em mulheres que se submeteram a histerectomia mas que apresentam endometriose residual, uma vez que foi relatada transformação maligna após terapia estrogênica isolada.
Hipocalcemia
Os estrogênios devem ser utilizados com cuidado em indivíduos com doenças que podem predispor a hipocalcemia grave.
Hipotireoidismo
Pacientes em terapia de reposição de hormônio tireoideano podem necessitar de doses maiores para manter os níveis de hormônios tireoideanos livres em um nível aceitável.
Monitorização Laboratorial
A administração de estrogênios deve ser orientada pela resposta clínica e não por níveis hormonais (por exemplo, estradiol, FSH).
Preservativo de látex
Premarin® creme vaginal mostrou diminuir a resistência de preservativos de látex. Deve-se considerar o potencial de Premarin®creme vaginal em diminuir a resistência e contribuir para a falha de preservativos masculino ou feminino e diafragma feitos de látex ou borracha.
Gravidez
Os estrogênios não devem ser utilizados durante a gravidez.
Lactação
A administração de estrogênios durante a lactação diminui a quantidade e qualidade do leite materno. Identificaram-se níveis detectáveis no leite de mulheres recebendo o medicamento. Deve-se ter cautela ao administrar estrogênios a lactantes.
Categoria de risco na gravidez: X
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.
USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Pacientes Idosas
Relatou-se um risco aumentado de acidente vascular cerebral em relação ao placebo em um subestudo do WHI com estrogênio isolado em mulheres na pós-menopausa de 65 anos ou mais.
Em um subestudo WHIMS, um estudo complementar do WHI, realizado com mulheres de 65 a 79 anos, relatou-se um risco aumentado para o desenvolvimento de provável demência em comparação ao placebo.
Uso Pediátrico
Estudos clínicos não foram conduzidos em população pediátrica.
Embora a terapia de reposição estrogênica venha sendo utilizada para a indução da puberdade em adolescentes com algumas formas de retardo da puberdade, a segurança e a eficácia em pacientes pediátricos ainda não foram estabelecidas. O tratamento de meninas pré-puberes com estrogênio também induz ao desenvolvimento prematuro das mamas e à cornificação vaginal, além de poder induzir sangramento uterino.
Como foi demonstrado que doses elevadas e repetidas de estrogênio por período de tempo prolongado aceleram o fechamento epifisário, a terapia hormonal não deve ser iniciada antes do fechamento epifisário completo para não haver comprometimento do crescimento global.
Premarin® (estrogênios conjugados naturais) creme vaginal não é indicado para crianças.

Premarin®creme vaginal tem demonstrado ser efetivo na reversão de alterações atróficas associadas àdeficiência estrogênica.
Efeitos na atrofia vulvar e vaginal1
Os resultados das taxas de maturação vaginal nos ciclos 6 e 13 mostraram que as diferenças com placebo foram estatisticamente significativas (p < 0,001) para todos os grupos de tratamento.
1 Interim Report: A Prospective, Double-Blind, Randomized Study of the Safety and Efficacy of Lower Doses of Premarin and Medroxyprogesterone Acetate in Postmenopausal Women. Wyeth GMR-38605, May 2000.
Estudos "Women´s Health Initiative Memory Study" (WHI)
Os Estudos "Women's Health Initiative" (WHI) incluíram aproximadamente 27.000 mulheres na pós-menopausa, predominantemente saudáveis, em dois subestudos para avaliar os riscos e benefícios dos estrogênios conjugados naturais (0,625 mg diariamente) isoladamente ou em associação ao acetato de medroxiprogesterona (0,625 mg/2,5 mg diariamente) em comparação ao placebo. O parâmetro final primário foi incidência de doença cardíaca coronariana (DCC), isto é, infarto do miocárdio (IM) não-fatal, infarto do miocárdio silencioso e óbito coronariano. O parâmetro final primário de segurança foi incidência de câncer de mama invasivo. O estudo não avaliou os efeitos da terapia de reposição hormonal (TRH) sobre os sintomas da menopausa.
O subestudo de estrogênio isoladamente foi interrompido precocemente porque foi observado um risco aumentado de acidente vascular cerebral (AVC) e foi considerado que nenhuma outra informação seria obtida a respeito dos riscos e benefícios de estrogênios isoladamente em parâmetros finais primários predeterminados.
Nenhum efeito sobre eventos relacionados à doença cardíaca coronariana (DCC) (definidos como IM não-fatal, IM silencioso ou óbito devido a DCC) foi relatado em mulheres que receberam o estrogênio isoladamente quando comparado ao placebo. Os resultados do subestudo de estrogênio isoladamente que incluiu 10.739 mulheres (idade média de 63 anos; intervalo de 50 a 79 anos; 75,3% brancas, 15,1% negras, 6,1% hispânicas, 3,6% outras) após um seguimento médio de 6,8 anos são apresentados na tabela a seguir.
No subestudo de estrogênio isoladamente do WHI, não houve efeito global significativo sobre o risco relativo (RR) de DCC [RR 0,95 intervalo de confiança nominal (ICn) de 95% 0,78-1,16]; foi relatado um RR um pouco elevado de DCC no período de seguimento inicial que diminuiu com o tempo. Não foi relatado efeito significativo sobre o RR de câncer de mama invasivo (RR 0,80; ICn de 95% 0,62-1,04) ou câncer colorretal (RR 1,08; ICn de 95% 0,75-1,55). O uso de estrogênio foi associado a um aumento estatisticamente significativo do risco de AVC (RR 1,33; ICn de 95% 1,05-1,73) e trombose venosa profunda (TVP) (RR 1,47; ICn de 95% 1,06-2,06). O RR de embolia pulmonar (EP) (RR 1,37; ICn de95% 0,90-2,07) não aumentou significativamente. Relatou-se um risco significativamente menor do ponto de vista estatístico de fraturas do quadril, vertebrais e totais com o uso de estrogênio (RR 0,65; ICn de 95% 0,45-0,94), [(RR 0,64; ICn de 95% 0,44-0,93) e (RR 0,71; ICn de 95% 0,64-0,80), respectivamente].O subestudo de estrogênio isoladamente não relatou efeito estatisticamente significativo sobre o óbito devido a outras causas (RR 1,08; ICn de 95% 0,88-1,32) ou sobre o risco de mortalidade global (RR 1,04;ICn de 95% 0,88-1,22). Esses intervalos de confiança não são ajustados para múltiplos aspectos e comparações múltiplas.
A Tabela 1 descreve os resultados preliminares do subestudo estrogênio isolado estratificado pela idade na linha de base.

O tempo de início da terapia com estrogênio desde o começo da menopausa pode afetar o perfil global de risco-benefício. O subestudo WHI de estrogênio isolado estratificado pela idade mostrou uma tendência não significativa de risco reduzido de DCC e mortalidade total comparado com o placebo nas mulheres que iniciaram a terapia hormonal mais próximo da menopausa do que aquelas que iniciaram a terapia mais distante da menopausa.
Estudo "Women´s Health Initiative Memory Study" (WHIMS)
No "Women´s Health Initiative Memory Study" (WHIMS), um estudo complementar do WHI, uma população de 2.947 mulheres histerectomizadas, predominantemente saudáveis, pós-menopausadas de 65a 79 anos de idade foi randomizada para receber estrogênios conjugados (0,625 mg diariamente) ou placebo. O risco relativo foi de 1,49 (IC de 95% 0,83-2,66) para provável demência em comparação ao placebo. O risco absoluto para demência provável para estrogênio isolado vs. placebo foi de 37 vs.25 casos por 10.000 mulheres-ano. Provável demência foi definida neste estudo incluindo doença de Alzheimer (DA), demência vascular (VaD) e tipos mistos (tendo características de ambas, DA e VaD). A classificação mais comum para provável demência para ambos os grupos, medicamento e placebo, foi DA. Não se sabe se o resultado se aplica a mulheres mais jovens na pós-menopausa, já que o subestudo foi conduzido em mulheres de 65 a 79 anos.

Os dados de um estudo de interações medicamentosas com estrogênios conjugados naturais e acetato de medroxiprogesterona indicam que a disposição farmacocinética de ambos os fármacos não é alterada quando são administrados concomitantemente. Não foram conduzidos outros estudos clínicos de interações medicamentosas com estrogênios conjugados naturais.
Estudos in vitro e in vivodemonstraram que os estrogênios são metabolizados parcialmente pelo citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Portanto, indutores ou inibidores da CYP3A4, podem afetar o metabolismo dos estrogênios. Os indutores de CYP3A4, como erva de São João (Hypericum perforatum),fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, rifampicina e dexametasona, podem diminuir as concentrações plasmáticas de estrogênios. Essa redução pode causar diminuição do efeito e/ou das alterações do perfil de sangramento uterino. Inibidores da CYP3A4, como a cimetidina, a eritromicina, a claritromicina, o cetoconazol, o itraconazol, o ritonavir e suco de toranja podem aumentar as concentrações plasmáticas de estrogênios e podem resultar em efeitos colaterais.
Possíveis alterações fisiológicas no resultado de exames laboratoriais
Aceleração do tempo de protrombina, do tempo de tromboplastina parcial e do tempo de agregação plaquetária; aumento da contagem de plaquetas; aumento do fator II, fator antígeno VII, fator antígenoVIII, fator atividade coagulante VIII, complexos IX, X, XII, VII-X, complexo II-VII-X e beta-tromboglobulina; diminuição dos níveis de fator anti Xa e antitrombina III, diminuição da atividade antitrombina III; aumento dos níveis de fibrinogênio e atividade do fibrinogênio; aumento do antígeno e atividade de plasminogênio. Os estrogênios aumentam os níveis de globulina ligadora de tiroxina (TBG), resultando em aumento do hormônio tireoideano total circulante, determinado por iodo ligado a proteína (PBI), níveis de T₄por coluna ou radio imunoensaio ou níveis de T₃por radioimunoensaio. A captação de T₃por resina diminui, refletindo os níveis elevados de TBG. Não há alteração nas concentrações de T₄e T₃livres.
O nível sérico de outras proteínas de ligação também pode estar aumentado, ou seja, globulina de ligação a corticosteróides (CBG), globulina de ligação aos hormônios sexuais (SHBG), resultando no aumento dos corticosteróides e esteróides sexuais circulantes, respectivamente. As concentrações de hormônios biologicamente ativos ou livres podem ser diminuídas. Pode haver aumento de outras proteínas plasmáticas (substrato angiotensinogênio/renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).
Aumento das concentrações plasmáticas das subfrações de colesterol HDL e HDL2, redução das concentrações de colesterol LDL, níveis aumentados de triglicerídeos.
Intolerância à glicose.
Pode haver diminuição da resposta à metirapona.

Conserve o medicamento em temperatura ambiente (temperatura entre 15 a 30°C). Conservar a bisnaga fechada depois de utilizar o medicamento.
Válido por 18 meses à partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Premarin® creme vaginal é um creme branco, livre de materiais estranhos e grumos
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Sintomas de superdose de produtos que contêm estrogênio em adultos e crianças podem incluir náusea, vômitos, sensibilidade nas mamas, tontura, dor abdominal, sonolência/fadiga, sangramento por supressão pode ocorrer em mulheres. Não há antídoto específico e se houver necessidade de tratamento adicional, deve ser sintomático.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

MS - 1.2110.0015
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 29/jan/2013PREMARIN®WYETH PHARMADrágeasestrogênios conjugadosTerapêutica estrogênica.