Degarelix

Antagonista hormonal. Agente antineoplásico.

Propriedades farmacológicas: Mecanismo de ação: o degarelix é um antagonista seletivo do hormônio liberador de gonadotropinas (GnRH) que se une de modo competitivo e reversível aos receptores hipofisários de GnRH, produzindo uma rápida diminuição da liberação de gonadotropinas, do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio foliculoestimulante (FSH) e, consequentemente, causando redução da secreção da testosterona (T) pelos testículos. Farmacocinética: mediante administração subcutânea de 240 mg de degarelix a uma concentração de 40 mg/ml em pacientes com câncer de próstata recrutados para o ensaio piloto CS21, a AUC ("area under curve") de 0 a 28 dias foi de 635 (602-668) ng/ml por dia, a Cmáx foi de 66,0 (61,0-71,0) ng/ml para um Tmáx de 40 (37-42) horas. O degarelix é eliminado seguindo um modelo bicompartimental, com uma meia-vida (T1/2) de aproximadamente 43 dias no caso da dose inicial, ou 28 dias para a dose de manutenção segundo estimações com base em um modelo farmacocinético populacional. A meia-vida prolongada que se observa após administração subcutânea é consequência da liberação muito lenta do degarelix desde o reservatório ("pool") que se forma no(s) sítio(s) de injeção. O comportamento farmacocinético do medicamento sofre influência da concentração na solução injetável. Por isso, a Cmáx e a biodisponibilidade tendem a diminuir com o aumento da concentração da dose, ao mesmo tempo que a meia-vida tende a aumentar. Consequentemente, não se devem utilizar concentrações de doses outras que não as expressamente recomendadas. O volume de distribuição em homens adultos sadios é de aproximadamente 1 l/kg. A união a proteínas plasmáticas é estimada em torno de 90%. O degarelix sofre uma degradação pelo sistema hepatobiliar que é comum aos peptídios, sendo principalmente eliminado nas fezes em forma de fragmentos peptídicos. Por administração subcutânea não se detectaram metabólitos relevantes em mostras obtidas de plasma. Estudos in vitro demonstraram que o degarelix não é substrato para o sistema CYP450 humano. Eliminação: em homens sadios, aproximadamente cerca de 20%-30% de uma dose única administrada por via intravenosa são eliminados pela urina, o que sugere que aproximadamente 70%-80% são eliminados por via hepatobiliar. A depuração ("clearance") do degarelix após administração de doses únicas intravenosas (0,864-49,4 mg/kg) em homens sadios de idade avançada foi avaliada em 35-50 ml/h.kg-1.

O degarelix é um antagonista do hormônio liberador de gonadotropinas (GnRH) indicado para o tratamento de pacientes masculinos adultos com câncer de próstata hormônio-dependente avançado.

A dose inicial é de 240 mg administrados em duas injeções subcutâneas de 120 mg cada uma, enquanto a dose de manutenção é de 60 mg administrados em forma mensal por via subcutânea na região abdominal.

Sensação de sufocamento, aumento de peso, fadiga, calafrios, febre, sintomas pseudogripais, insônia, enjoos, cefaleias, náuseas, hiperidrose, sudoração noturna, anemia, hipersensibilidade, diminuição do apetite, diminuição de peso, perda da libido, depressão, ansiedade, tinido, bloqueio atrioventricular do primeiro grau, prolongamento do intervalo QT, hipertensão, síncope vasovagal, varizes, tosse, diarreia, vômitos, dor abdominal, urticária, hiperpigmentação, alopecia, onicomalacia, erupção cutânea, eritema, dores musculoesqueléticas, fraqueza muscular, polaciúria, urgência miccional, insuficiência renal, disfunção erétil, atrofia testicular, ginecomastia, dor pélvica, prostatite, flacidez prostática, ejaculação retrógrada, dores testiculares, edema localizado e aumento de transaminases. Reações no sítio de injeção: dor, eritema, edemas, endurecimento, nódulos.

Efeitos sobre o intervalo QT/QTc: o tratamento prolongado de privação androgênica pode produzir prolongamento do intervalo QT. A relação risco/benefício do uso de degarelix deverá ser avaliada cuidadosamente em pacientes com histórico de intervalo QT corrigido maior do que 450 mseg; com histórico ou fatores de risco de torsades de pointes ou medicação concomitante que possa produzir prolongamento do intervalo QT. Insuficiência hepática: durante o tratamento deverá ser controlada a função hepática em pacientes com insuficiência hepática conhecida ou suspeita. Nestes pacientes recomenda-se a monitoração da função hepática durante o tratamento. Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada. Recomenda-se tomar precaução em pacientes com insuficiência hepática grave, pois não há estudos realizados neste grupo de pacientes. Insuficiência renal: recomenda-se precaução em pacientes com insuficiência renal grave, dado que não existem dados referentes ao degarelix para este grupo de pacientes. Não se recomenda ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. Hipersensibilidade: não há dados a respeito do uso de degarelix em pacientes com antecedentes de asma grave não controlada, reações anafiláticas ou urticária/angioedema grave. Alterações na densidade óssea: na bibliografia médica há descrição sobre uma diminuição da densidade óssea em homens após uma orquiectomia ou em pacientes tratados com agonistas da GnRH, onde é plausível que o tratamento prolongado de supressão de testosterona produza alterações na densidade óssea do homem. Gravidez e amamentação: o degarelix não tem indicações adequadas para seu uso em mulheres. Tolerância à glicose: foi observada uma diminuição na tolerância à glicose em homens após orquiectomia ou em pacientes tratados com agonistas da GnRH. Pode ocorrer um desenvolvimento ou piora do diabetes, razão pela qual os pacientes diabéticos que estejam sob um tratamento de privação androgênica requerem monitoramento mais frequente da glicose sanguínea. Não há estudos sobre o efeito do degarelix sobre os níveis de insulina ou glicose. Efeitos sobre a capacidade para conduzir e utilizar máquinas: não foram realizados estudos sobre os efeitos quanto à capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Não obstante, a fadiga e o enjoo são reações adversas frequentes que poderiam influir na capacidade para conduzir e utilizar máquinas. Fertilidade: estudos de reprodução em animais mostram que o degarelix causa esterilidade nos animais machos. Este efeito, que é causado pela ação farmacológica do degarelix, mostrou ser reversível. Os estudos de toxicidade reprodutiva com degarelix em animais fêmeas revelaram dados esperados de suas propriedades farmacológicas. A substância provocou um prolongamento dose-dependente do tempo de acasalamento e da gestação, redução no número de corpos lúteos e aumento das perdas produzidas tanto na fase prévia como posterior à implantação, abortos, morte embrionária/fetal prematura, partos prematuros e na duração do trabalho de parto.

Não foram realizados estudos para investigar a interação com outros medicamentos. Devido a que o tratamento de privação androgênica pode induzir prolongamento do intervalo QTc, o uso concomitante de degarelix com medicamentos que causam prolongamento do intervalo QTc ou de medicamentos capazes de induzir torsades de pointes, tais como antiarrítmicos de classe IA (por ex., quinidina, disopiramida) ou de classe III (por ex., amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, cisaprida, moxifloxacino, antipsicóticos etc., deverá ser cuidadosamente avaliado. O degarelix não é substrato para o sistema CYP450 humano e não ativa nem inibe in vitro de forma relevante os citocromos CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4/5. Portanto, é improvável que se manifestem interações farmacocinéticas clinicamente relevantes com medicamentos que são metabolizados por estas isoenzimas.

Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a algum dos excipientes da fórmula.