XENICAL

Princípio ativo: Orlistate,
Ação Terapêutica: Inibidor específico das lipases gastr.

Ingrediente ativo: Cada cápsula de Xenical®(orlistate) contém 120 mg do componente ativo orlistate. Excipientes(conteúdo da cápsula): celulose microcristalina, amido glicolato de sódio, polividona K30, lauril sulfato de sódio e talco. As cápsulas são revestidas de gelatina, índigo carmim (E132) e dióxido de titânio (E171).

Cápsulas de 120 mg - caixas com blíster contendo 21, 42 e 84 cápsulas.
USO ADULTO

Xenical®(orlistate)está indicado para o tratamento a longo prazo de pacientes com sobrepeso ou obesidade, incluindo pacientes com fatores de risco associados à obesidade, em conjunto com uma dieta levemente hipocalórica. Xenical®(orlistate) é eficaz no controle de peso a longo prazo (perda de peso, manutenção do peso e prevenção da recuperação do peso perdido). Xenical®(orlistate)proporciona melhora dos fatores de risco associados ao excesso de peso, dentre eles: hipercolesterolemia, diabetes mellitusnão insulino-dependente (do tipo 2), intolerância à glicose, hiperinsulinemia, hipertensão e proporciona também a redução da gordura visceral.
Tratamento de pacientes com diabetes tipo 2 com sobrepeso ou obesidade: Xenical®(orlistate), em conjunto com uma dieta levemente hipocalórica, promove controle glicêmico adicional quando utilizado em conjunto com agentes antidiabéticos orais e/ou insulina.

A dose recomendada de Xenical®(orlistate)é de uma cápsula de 120 mg, junto com cada uma das três refeições principais (durante ou até uma hora após cada refeição). Caso uma refeição seja omitida, Xenical®(orlistate) pode não ser administrado. Os pacientes deverão respeitar uma alimentação levemente hipocalórica, nutricionalmente balanceada, que contenha aproximadamente 30% de calorias provenientes da gordura. Recomenda-se que as refeições sejam ricas em frutas e vegetais. A ingestão diária de gordura, carboidratos e proteínas deverá ser bem distribuída entre as três refeições principais. Doses acima de 120 mg, três vezes ao dia, não demonstraram qualquer benefício adicional.
Não foram realizados estudos clínicos em pacientes com insuficiência hepática ou renal e em crianças menores de 12 anos.

Xenical®(orlistate) é contra-indicado em pacientes com síndrome de má-absorção crônica, colestase e em pacientes com hipersensibilidade conhecida a orlistate ou a qualquer um dos componentes contidos na fórmula.

Experiência em estudos clínicos: As reações adversas de Xenical®(orlistate) são, em sua absoluta maioria, de natureza gastrintestinal e relacionadas ao próprio efeito farmacológico da droga ao evitar a absorção de parte da gordura ingerida. Os eventos comumente observados são perdas oleosas, flatulência com perdas, urgência fecal, fezes/evacuações gordurosas, aumento das evacuações e incontinência fecal. Sua incidência aumenta à medida que for maior a proporção de gordura da alimentação.
Os pacientes devem ser informados sobre a possibilidade de ocorrerem esses eventos gastrintestinais e que podem controlá-los melhor através de uma alimentação adequada, particularmente controlando a quantidade de gordura ingerida. Um ponto a ser destacado é que a ingestão de alimentos com menos gordura diminuirá a incidência dos eventos gastrintestinais, alertando e ajudando o paciente a monitorar e regular sua própria ingestão de gorduras (efeito re-educador).
Os eventos gastrintestinais são geralmente leves e transitórios, ocorrendo no início do tratamento (dentro dos três primeiros meses). Nos estudos realizados, a maioria dos pacientes experimentou apenas um episódio.
Outros eventos comuns durante o tratamento foram desconforto/dor abdominal, flatulência, fezes amolecidas ou líquidas, desconforto/dor retal, distúrbios dentais ou gengivais. Houve também relatos de infecções respiratórias altas e baixas, gripe, cefaléia, irregularidades menstruais, ansiedade, fadiga e infecção urinária.
Em pacientes com diabetes tipo 2 obesos foram observados hipoglicemia e distensão abdominal. Como a perda de peso induzida por Xenical®(orlistate) é acompanhada de um melhor controle metabólico do diabetes tipo 2, pode ser que haja possibilidade ou mesmo necessidade de se reduzir as doses dos hipoglicemiantes.
Em estudo clínico com duração de 4 anos, observou-se um padrão de reações adversas semelhante aos estudos com 1 e 2 anos, com redução ano a ano na incidência total de reações gastrintestinais ao longo de 4 anos.
Experiência após comercialização do produto: raros casos de hipersensibilidade foram relatados, sendo que os principais sintomas clínicos foram prurido, rash, urticária, angioedema, broncoespasmo e anafilaxia. Casos muito raros de erupção bolhosa, aumento das transaminases e fosfatase alcalina e, em casos excepcionais, hepatite podendo representar gravidade foram reportados após o lançamento. Nenhuma relação causal ou mecanismo fisiopatológico entre hepatite e terapia com Xenical®(orlistate) foi estabelecido.
Relato de diminuição da protrombina, aumento do INR e descontrole do tratamento com anticoagulante, resultando em alteração dos parâmetros homeostáticos, foram reportados em pacientes tratados concomitantemente com Xenical®(orlistate) e anticoagulantes.

A maioria dos pacientes em estudos com o uso de Xenical®(orlistate) por até 4 anos manteve os níveis de vitaminas A, D, E, K e de beta-caroteno dentro de suas faixas de normalidade. Portanto, o uso suplementar de polivitamínico deve ficar a critério do médico a fim de assegurar uma nutrição adequada.
Os pacientes devem ser aconselhados a seguir as orientações nutricionais de seu médico ou nutricionista (vide item Posologia); a possibilidade de aparecerem eventos gastrintestinais (vide item Reações adversas) pode aumentar se Xenical®(orlistate) for administrado com alimentos ricos em gorduras (por exemplo, em um plano de 2.000 kcal/dia, a presença de mais de 30% de calorias provenientes de gordura equivale a mais de 67 g de gordura a ser ingerida). A ingestão diária de gorduras deve ser sempre distribuída entre as três refeições principais. Se Xenical®(orlistate) for administrado com uma refeição muito rica em gordura, a possibilidade de efeito gastrintestinal pode aumentar.
Como a perda de peso induzida por Xenical®(orlistate) é acompanhada de um melhor controle metabólico do diabetes do tipo 2, pode ser que haja possibilidade ou mesmo necessidade de se reduzir as doses dos hipoglicemiantes.
Uma redução nos níveis plasmáticos de ciclosporina foi observada durante a administração concomitante de Xenical®(orlistate). Portanto, nesses casos, recomenda-se uma monitoração mais frequente dos níveis plasmáticos de ciclosporina.
Os parâmetros de coagulação devem ser monitorados em pacientes tratados concomitantemente com o uso de anticoagulante oral.
Em um estudo farmacocinético, a administração oral de amiodarona durante o tratamento com Xenical®(orlistate) demonstrou uma redução de 25 - 30% na exposição sistêmica da amiodarona e desetilamiodarona. Devido à complexa farmacocinética da amiodarona, o efeito clínico não é claro. O efeito do início do tratamento com Xenical®(orlistate) em pacientes sob terapia estável com amiodarona não foi estudado. Uma potencial redução do efeito terapêutico da amiodarona é possível.
Gravidez e lactação
Não foi estabelecida a segurança de Xenical®(orlistate) para mulheres grávidas (categoria B). Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Em estudos de reprodução em animais, não foram observados efeitos embriotóxicos ou teratogênicos com Xenical®(orlistate). Na ausência de teratogenicidade em animais, nenhum efeito tipo malformação deve ser esperado em humanos. Todavia, pela inexistência de dados clínicos, o uso de Xenical®(orlistate) não é recomendado durante a gravidez. A secreção do Xenical®(orlistate) no leite humano não foi investigada; portanto, Xenical®(orlistate) não deve ser administrado a mulheres durante a fase de lactação.

Em estudos específicos de interação droga-droga nenhuma interação foi observada com substâncias ou drogas comumente utilizadas, como amitriptilina, atorvastatina, biguanidas, digoxina, fibratos, fluoxetina, losartan, fenitoína, contraceptivos orais, metformina, pravastatina, varfarina, nifedipina, sibutramina ou álcool. Contudo, quando a varfarina ou outros anticoagulantes são administrados em conjunto com Xenical®(orlistate), o valor INR deve ser monitorado.
Diminuição da absorção da vitamina D, E e beta-caroteno foi observada quando administradas em conjunto com Xenical®(orlistate). Se um suplemento multivitamínico for recomendado, deve ser tomado pelo menos 2 horas depois da administração de Xenical®(orlistate) ou na hora de dormir.
Uma redução nos níveis plasmáticos de ciclosporina foi observada durante a administração concomitante de Xenical®(orlistate). Portanto, nesses casos, recomenda-se uma monitoração mais frequente dos níveis plasmáticos de ciclosporina.
Em um estudo farmacocinético, a administração oral de amiodarona durante o tratamento com Xenical®(orlistate) demonstrou uma redução de 25 - 30% na exposição sistêmica da amiodarona e desetilamiodarona. Devido à complexa farmacocinética da amiodarona, o efeito clínico não é claro. O efeito do início do tratamento com Xenical®(orlistate) em pacientes sob terapia estável com amiodarona não foi estudado. Uma potencial redução do efeito terapêutico da amiodarona é possível.

Doses únicas de 800 mg de Xenical®(orlistate) e doses múltiplas de até 400 mg, três vezes ao dia, por 15 dias, foram estudadas em indivíduos com peso normal e em obesos, sem eventos adversos significantes. Além disso, doses de 240 mg, três vezes ao dia, foram administradas para pacientes obesos durante 6 meses, igualmente sem aumento significativo de qualquer adversidade.
Casos de superdosagem após o lançamento do produto não demonstraram eventos adversos ou apresentaram eventos adversos similares àqueles reportados na dose recomendada.
No caso de ocorrência de uma superdose significativa de Xenical®(orlistate), recomenda-se que o paciente seja observado durante 24 horas. Com base nos estudos em humanos e em animais, quaisquer efeitos sistêmicos atribuíveis à inibição de lipase de Xenical®(orlistate) seriam rapidamente reversíveis.

Características químicas e farmacológicas
Xenical®(orlistate)é um potente inibidor específico das lipases gastrintestinais, reversível, porém de longa atuação. Xenical®(orlistate) exerce sua atividade terapêutica exclusivamente na luz do estômago e do intestino delgado, formando uma ligação covalente com a porção serina do sítio ativo das lipases gástrica e pancreática. A enzima inativada é incapaz de hidrolisar a gordura proveniente dos alimentos, na forma de triglicérides, em ácidos graxos livres e monoglicerídeos absorvíveis. Cerca de 30% da gordura dos alimentos ingeridos são eliminadas nas fezes. Visto que os triglicérides não digeridos não são absorvidos, o déficit calórico resultante possui um efeito positivo sobre a redução do peso, não havendo necessidade de absorção sistêmica para a atividade do medicamento. Com base na dosagem da gordura fecal, o efeito de Xenical®(orlistate)pode ser verificado em 24 a 48 horas após sua administração. Ao descontinuar o tratamento, o conteúdo de gordura nas fezes retorna aos níveis de pré-tratamento em 48 a 72 horas.
Resultados de eficácia
Obesidade em adultos:Estudos clínicos demonstram que orlistate promove maior perda de peso quando comparado a dieta isoladamente. A perda de peso foi evidente dentro de 2 semanas após ínicio do tratamento e se mantém por 6 a 12 meses, mesmo em indivíduos com falência prévia a tratamento dietético. Orlistate é também efetivo na prevenção do reganho de peso, com aproximadamente 50% dos pacientes tratados com reganho menor que 25% do peso perdido. O uso de orlistate está associado a melhora das comorbidades relacionadas a obesidade tais como, hipercolesterolemia, hipertensão e diabetes tipo 2.
Obesidade em diabéticos tipo 2:O uso de orlistate em pacientes diabéticos tipo 2 com sobrepeso ou obesidade promove maior perda de peso comparado a dieta isoladamente. A perda de peso foi associada a redução na gordura corporal. O uso de orlistate em pacientes com controle inadequado do diabetes, mesmo em uso de terapia antidiabética, associou-se a melhora estatisticamente significante do controle glicêmico com redução dos hipoglicemiantes, redução dos níveis de insulina e melhora da resistência a insulina.
Redução do risco de desenvolver diabetes tipo 2 em indivíduos obesos:Em estudo clínico com duração de 4 anos, o uso de orlistate promoveu redução significante no risco de desenvolver diabetes, de aproximadamente 37% comparado ao grupo placebo. Nos indivíduos com intolerância a glicose houve maior redução do risco, de aproximadamente 45%. A perda de peso no período de 4 anos foi significativamente maior nos pacientes em uso de orlistate comparado ao grupo placebo. Houve redução significante nos fatores de risco metabólicos nos pacientes em uso de orlistate.
Farmacocinética
Absorção
Os estudos realizados em voluntários normais e em voluntários obesos demonstraram que a absorção sistêmica de Xenical®(orlistate) foi mínima. As concentrações plasmáticas de Xenical®(orlistate), não modificado, foram não mensuráveis ( < 5 ng/mL) após 8 horas de administração oral de uma dose única de 360 mg de Xenical®(orlistate). Em geral, após tratamentos prolongados com doses terapêuticas, a detecção de Xenical®(orlistate) não modificado no plasma foi esporádica e em concentrações extremamente baixas ( < 10 ng/mL ou 0,02 mM), sem qualquer evidência acumulativa, o que é plenamente consistente com uma absorção desprezível.
Distribuição
Não foi possível determinar o volume de distribuição, em função da absorção mínima da droga. In vitro, Xenical®(orlistate) liga-se em mais de 99% às proteínas plasmáticas (lipoproteínas e albumina foram as principais proteínas de ligação). A afinidade de Xenical®(orlistate) pelos eritrócitos é mínima.
Metabolismo
Com base em dados obtidos de estudos em animais, acredita-se que o metabolismo de Xenical®(orlistate) seja principalmente pré-sistêmico, na parede gastrintestinal. Estudos em pacientes obesos mostraram que dois metabólitos principais (M1 e M3) foram responsáveis por aproximadamente 42% da radioatividade detectada no plasma após a mínima absorção de Xenical® (orlistate). Esses dois metabólitos possuem uma atividade inibidora da lipase extremamente fraca (1.000 e 2.500 vezes menor que Xenical®(orlistate), respectivamente para M1 e M3). Em função dessa baixa atividade inibidora e dos baixíssimos níveis plasmáticos após doses terapêuticas (média de 26 ng/mL e 108 ng/mL, respectivamente), esses metabólitos não têm qualquer efeito farmacológico.
Eliminação
Estudos de excreção da droga, realizados em indivíduos normais ou obesos, demonstraram que a principal via de eliminação de Xenical®(orlistate) é através das fezes. Aproximadamente 97% da dose administrada foi excretada nas fezes, sendo 83% na forma de Xenical®(orlistate) não modificado. A excreção renal cumulativa do total das substâncias relacionadas a Xenical®(orlistate) foi < 2% da dose administrada. O tempo para atingir a excreção total (fecal e urinária) foi de 3 a 5 dias. O comportamento de Xenical®(orlistate) pareceu ser semelhante entre voluntários com peso normal e obesos. Tanto Xenical®(orlistate) como M1 e M3 estão sujeitos à excreção biliar.
Farmacocinética em populações especiais
A concentração plasmática de orlistate e seus metabólitos M1 e M3 em pacientes pediátricos foram similares à população adulta para uma mesma posologia. A excreção diária de gordura fecal foi 27% e 7% da ingesta nos grupos orlistate e placebo, respectivamente.
Segurança
Dados pré-clínicos baseados em estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade posológica, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade na reprodução não revelaram potencial prejuízo ao homem. Não foi observado efeito teratogênico em estudos em animais. Na ausência de efeito teratogênico em animais, malformação fetal em humanos não é esperada.

Características químicas e farmacológicas
Xenical®(orlistate)é um potente inibidor específico das lipases gastrintestinais, reversível, porém de longa atuação. Xenical®(orlistate) exerce sua atividade terapêutica exclusivamente na luz do estômago e do intestino delgado, formando uma ligação covalente com a porção serina do sítio ativo das lipases gástrica e pancreática. A enzima inativada é incapaz de hidrolisar a gordura proveniente dos alimentos, na forma de triglicérides, em ácidos graxos livres e monoglicerídeos absorvíveis. Cerca de 30% da gordura dos alimentos ingeridos são eliminadas nas fezes. Visto que os triglicérides não digeridos não são absorvidos, o déficit calórico resultante possui um efeito positivo sobre a redução do peso, não havendo necessidade de absorção sistêmica para a atividade do medicamento. Com base na dosagem da gordura fecal, o efeito de Xenical®(orlistate)pode ser verificado em 24 a 48 horas após sua administração. Ao descontinuar o tratamento, o conteúdo de gordura nas fezes retorna aos níveis de pré-tratamento em 48 a 72 horas.
Resultados de eficácia
Obesidade em adultos:Estudos clínicos demonstram que orlistate promove maior perda de peso quando comparado a dieta isoladamente. A perda de peso foi evidente dentro de 2 semanas após ínicio do tratamento e se mantém por 6 a 12 meses, mesmo em indivíduos com falência prévia a tratamento dietético. Orlistate é também efetivo na prevenção do reganho de peso, com aproximadamente 50% dos pacientes tratados com reganho menor que 25% do peso perdido. O uso de orlistate está associado a melhora das comorbidades relacionadas a obesidade tais como, hipercolesterolemia, hipertensão e diabetes tipo 2.
Obesidade em diabéticos tipo 2:O uso de orlistate em pacientes diabéticos tipo 2 com sobrepeso ou obesidade promove maior perda de peso comparado a dieta isoladamente. A perda de peso foi associada a redução na gordura corporal. O uso de orlistate em pacientes com controle inadequado do diabetes, mesmo em uso de terapia antidiabética, associou-se a melhora estatisticamente significante do controle glicêmico com redução dos hipoglicemiantes, redução dos níveis de insulina e melhora da resistência a insulina.
Redução do risco de desenvolver diabetes tipo 2 em indivíduos obesos:Em estudo clínico com duração de 4 anos, o uso de orlistate promoveu redução significante no risco de desenvolver diabetes, de aproximadamente 37% comparado ao grupo placebo. Nos indivíduos com intolerância a glicose houve maior redução do risco, de aproximadamente 45%. A perda de peso no período de 4 anos foi significativamente maior nos pacientes em uso de orlistate comparado ao grupo placebo. Houve redução significante nos fatores de risco metabólicos nos pacientes em uso de orlistate.
Farmacocinética
Absorção
Os estudos realizados em voluntários normais e em voluntários obesos demonstraram que a absorção sistêmica de Xenical®(orlistate) foi mínima. As concentrações plasmáticas de Xenical®(orlistate), não modificado, foram não mensuráveis ( < 5 ng/mL) após 8 horas de administração oral de uma dose única de 360 mg de Xenical®(orlistate). Em geral, após tratamentos prolongados com doses terapêuticas, a detecção de Xenical®(orlistate) não modificado no plasma foi esporádica e em concentrações extremamente baixas ( < 10 ng/mL ou 0,02 mM), sem qualquer evidência acumulativa, o que é plenamente consistente com uma absorção desprezível.
Distribuição
Não foi possível determinar o volume de distribuição, em função da absorção mínima da droga. In vitro, Xenical®(orlistate) liga-se em mais de 99% às proteínas plasmáticas (lipoproteínas e albumina foram as principais proteínas de ligação). A afinidade de Xenical®(orlistate) pelos eritrócitos é mínima.
Metabolismo
Com base em dados obtidos de estudos em animais, acredita-se que o metabolismo de Xenical®(orlistate) seja principalmente pré-sistêmico, na parede gastrintestinal. Estudos em pacientes obesos mostraram que dois metabólitos principais (M1 e M3) foram responsáveis por aproximadamente 42% da radioatividade detectada no plasma após a mínima absorção de Xenical® (orlistate). Esses dois metabólitos possuem uma atividade inibidora da lipase extremamente fraca (1.000 e 2.500 vezes menor que Xenical®(orlistate), respectivamente para M1 e M3). Em função dessa baixa atividade inibidora e dos baixíssimos níveis plasmáticos após doses terapêuticas (média de 26 ng/mL e 108 ng/mL, respectivamente), esses metabólitos não têm qualquer efeito farmacológico.
Eliminação
Estudos de excreção da droga, realizados em indivíduos normais ou obesos, demonstraram que a principal via de eliminação de Xenical®(orlistate) é através das fezes. Aproximadamente 97% da dose administrada foi excretada nas fezes, sendo 83% na forma de Xenical®(orlistate) não modificado. A excreção renal cumulativa do total das substâncias relacionadas a Xenical®(orlistate) foi < 2% da dose administrada. O tempo para atingir a excreção total (fecal e urinária) foi de 3 a 5 dias. O comportamento de Xenical®(orlistate) pareceu ser semelhante entre voluntários com peso normal e obesos. Tanto Xenical®(orlistate) como M1 e M3 estão sujeitos à excreção biliar.
Farmacocinética em populações especiais
A concentração plasmática de orlistate e seus metabólitos M1 e M3 em pacientes pediátricos foram similares à população adulta para uma mesma posologia. A excreção diária de gordura fecal foi 27% e 7% da ingesta nos grupos orlistate e placebo, respectivamente.
Segurança
Dados pré-clínicos baseados em estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade posológica, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade na reprodução não revelaram potencial prejuízo ao homem. Não foi observado efeito teratogênico em estudos em animais. Na ausência de efeito teratogênico em animais, malformação fetal em humanos não é esperada.

MS-1.0100. 0547
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA