Orlistate

Tratamento da obesidade.

Este novo agente terapêutico está dirigido para o tratamento medicamentoso da obesidade e do excesso de peso, já que modifica a absorção das gorduras no intestino, sem suprimir o apetite. Como se sabe, as gorduras que ingerimos são moléculas grandes que, para dissolver-se, necessitam ser rompidas e transformadas em moléculas menores por ação enzimática. O mecanismo de ação do orlistat é realizado sobre a enzima lipase, que é a que degrada e diminui as moléculas de gordura da alimentação. O orlistate é um inibidor potente, específico e de ampla ação sobre as lipases gastrintestinais. Seu efeito terapêutico é exercido na cavidade gástrica e na luz do intestino delgado mediante formação de uma ligação covalente no sítio ativo da serina das lipases gástrica e pancreática. A inativação enzimática impede a hidrólise das gorduras, em forma de triglicerídeos, para originar ácidos graxos livres e monoglicerídeos absorvíveis. Por ação do orlistate sobre as lipases, mais de 30% das gorduras ingeridas com as comidas atravessam o tubo digestivo sem ser digeridas nem absorvidas. Deste modo, o organismo não pode transformar estas calorias em excesso em tecido adiposo de reserva. Assim, pois, não é necessária a absorção sistêmica do fármaco para que exerça sua atividade. A absorção gastrintestinal deste agente é muito baixa após administração por via oral e, 8 horas após, já não é detectado no plasma ( >5ng/ml). O volume de distribuição e a farmacocinética são difíceis de determinar; detectou-se uma elevada ligação proteica ( < 99%), principalmente com as lipoproteínas plasmáticas. Sua biotransformação metabólica é realizada na parede gastrintestinal; identificaram-se dois metabólitos principais: M1 e M3 que são praticamente desprovidos de ação inibitória sobre as lipases (1000 a 2500 vezes menos potentes que o orlistate). A principal via de eliminação do fármaco é a fecal (97% da dose administrada) e a maior parte (83%) é feita sem modificações; eliminação renal do fármaco e dos seus metabólitos é mínima ( < 2% da dose administrada).

Obesidade. Excesso de peso patológico.

Adultos: a dose recomendade é de 1 cápsula de 120 mg juntamente com cada refeição principal (tomada durante a mesma ou até 1 hora depois). Se determinada refeição não contém gordura, a dose pode ser omitida. Os benefícios terapêuticos (incluídos o controle de peso e a maioria dos fatores de risco) são mantidos com a administração de longo prazo. O paciente deve seguir uma dieta nutricionalmente equilibrada e moderadamente hipocalórica, na qual cerca de 30% das calorias provenham das gorduras. Recomenda-se que a dieta seja rica em frutas e verduras. A quantidade de gorduras, carboidratos e proteínas ingeridas diariamente deve ser distribuída entre as 3 principais refeições. Com doses superiores a 120 mg 3 vezes ao dia, os resultados obtidos não são aumentados. Nos idosos não é necessário ajuste de dose. Nas determinações de gorduras fecais, o efeito do orlistate é observado já 24-48 horas após a administração. Quando a terapia é interrompida, o conteúdo de gorduras fecais retorna aos níveia basais em geral no espaço de 48 a 72 horas. Na insuficiência hepática ou renal, não é necessário ajuste de dose. Não está estabelecida a inocuidade do medicamento em crianças e adolescentes menores de 18 anos.

A maioria dos efeitos adversos está relacionada a sua ação sobre a absorção das gorduras ingeridas e correspondem a fenômenos gastrintestinais como fezes gordurosas, flatulência, premência fecal, entre outros, ou manchas gordurosas na pele. Estes efeitos são mais frequentes quando o conteúdo de gorduras na dieta aumenta, sendo por isto que os pacientes devem ser aconselhados quando a este aspecto da dieta.

Nos ensaios clínicos de longa duração realizados até o presente não foram registrados efeitos adversos graves ou riscos para a saúde. Pode haver aumento de probabilidade de reações gastrintestinais (ver Reações adversas) se o orlistate for tomado com dieta rica em gorduras (por exemplo: em uma dieta de 2.000 calorias/dia, >30% de conteúdo lipídico correspondem a >67 g de gorduras). A ingestão diária de gorduras deve ser distribuída entre as 3 principais refeições. Não foi estabelecida a inocuidade em mulheres grávidas. Nos estudos de reprodução animal não foram observados efeitos embriotóxicos nem teratogênicos. Apesar disto, dado que os estudos em animais nem sempre são preditivos da resposta em seres humanos, não deve ser utilizado durante a gravidez a menos que o benefício esperado supere os possíveis riscos. Dado que a eliminação do orlistat pelo leite materno não é conhecida, as mulheres lactantes não devem fazer uso do medicamento, salvo que o benefício esperado seja maior que os possíveis riscos.

Não se produzem interações com fármacos de uso frequente como digoxina, fenitoína, varfarina, anovulatórios, orais, nifidipina GITS, nifedipina retard, gliburida, furosemida, captopril e atenol, nem com o álcool. Não obstante o orlistate aumenta a biodisponibilidade da pravastatina (aumento das concentrações plasmáticas em cerca de 30%), assim como seu efeito hipolipemiante. Nos ensaios clínicos foram utilizados concomitantemente uma série de medicamentos diferentes, sem que se observassem interações adversas clinicamente significativas. Nos estudos de interações farmacocinéticas, o orlistate inibiu a absorção dos suplementos orais de alguns nutrientes lipossolúveis, como o b-caroteno (cerca de um terço) e o acetato de vitamina E (cerca da metade), porém não a do acetato de vitamina A, nem reduziu as concentrações da vitamina K ingerida com os alimentos. Nos ensaios clínicos, diminuíram as concentrações de algumas vitaminas lipossolúveis e análogos. Na imensa maioria dos pacientes que prosseguiram em tratamento até 2 anos, as concentrações de vitaminas permaneceram dentro dos níveis normais, sem que se detectassem sequelas clínicas. Nos pacientes diabéticos, a perda de peso induzida pelo orlistate é acompanhada por melhora do controle metabólico, o que pode permitir ou requerer diminuição das doses do hipoglicemiante oral (p.ex.: sulfonilureias).

Não foi ainda estabelecida a superdosagem. Estudaram-se doses únicas de 800 mg e doses múltiplas de até 400 mg 3 vezes por dia durante quinze dias em indivíduos com peso normal e em obesos, sem que se obtivessem achados adversos significativos. Além disso, administraram-se doses de 240 miligramas 3 vezes por dia, durante 6 meses a pacientes obesos. As doses superiores à recomendada (120 mg três vezes por dia) não melhoraram a eficácia do medicamento, porém podem exacerbar as reações gastrintestinais. Em caso de superdosagem, recomenda-se observar o paciente durante 24 horas. Segundo estudos realizados em seres humanos e animais, qualquer efeito sistêmico atribuível às propriedades do orlistate em função de inibição das lipases deve ser rapidamente reversível.