Difenil-hidantoína

 

Terapias de Ação

Anticonvulsivante. Antiepiléptico. Antiarrítmico.
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Propriedades

A difenil-hidantoína (fenitoína) exerce um efeito estabilizador sobre as membranas excitáveis de diversas células, inclusive neurônios e miócitos cardíacos. Pode reduzir os fluxos de repouso de Na+ assim como as correntes deste que fluem durante os potenciais de ação ou da despolarização induzida quimicamente. A capacidade da fenitoína para reduzir a duração das pós-descargas e limitar a propagação da crise é mais pronunciada que seu efeito sobre o limiar de estimulação; ou seja, pode prevenir a disseminação do foco mais que abolir sua descarga convulsiva. As características farmacocinéticas da fenitoína são afetadas por sua limitada solubilidade em água e pela eliminação dependente da dose. A absorção após a administração oral é lenta, variável e, em certas ocasiões, incompleta. Foram detectadas diferenças significativas na biodisponibilidade dos diversos preparados farmacêuticos orais. As concentrações plasmáticas máximas, após uma dose, podem ocorrer entre 3 a 12 horas. A absorção lenta durante a medicação crônica reduz as flutuações entre as doses. A fenitoína une-se às proteínas, especialmente a albumina, em 90%. A concentração em LCR é similar à plasmática; 95% da fenitoína metaboliza-se no retículo endoplasmático liso hepático, e o metabólito mais abundante é inativo. Quando as concentrações plasmáticas são inferiores a 10 mg/ml, a eliminação segue um rítmo exponencial (primeira ordem) e a meia-vida varia entre 6 e 24 horas. Se as concentrações forem mais elevadas, a eliminação é dependente da dose e a meia-vida plasmática aumenta (60 horas), talvez porque a reação de hidroxilação se aproxime da saturação. Em um percentual mínimo de indivíduos foi detectada uma limitação, determinada geneticamente, da capacidade de metabolização da fenitoína.

Indicações

Tratamento de base das convulsões tônico-clônicas (grande mal epiléptico), parciais, simples e complexos (lóbulo temporal). Estado de doença epiléptica resistente a diazepam. Prevenção e tratamento das convulsões que ocorrem durante ou após a neurocirurgia ou traumatismos cranianos graves. Tratamento de segunda linha após a carbamazepina, na neuralgia do trigêmeo. Arritmias cardíacas, especificamente causadas por digital.

Dosagem

As doses devem ser individualizadas, já que pode haver uma grande variação dos níveis séricos com doses equivalentes. O tratamento deve ser iniciado com pequenas doses e aumentos graduais, até ser adquirido o controle das convulsões ou aparecer algum efeito tóxico. Em diversos casos é necessário determinar os níveis plasmáticos para uma posologia exata; os níveis séricos clinicamente efetivos, em geral, são de 10 a 20 mg/ml, embora em alguns casos controlem-se níveis séricos menores. São necessários de 7 a 10 dias para atingir o estado médio ou de equilíbrio nas concentrações sangüíneas. Adultos: 3 a 4 mg/kg/dia. Dose de manutenção: 200 a 500 mg/dia em uma ou várias doses. Crianças - dose inicial: 5 mg/kg/dia com um máximo de 300 mg/dia. Dose de manutenção: 4 a 8 mg/kg/dia. Neonatos: doses conforme os níveis séricos.

Reações Adversas

Sistema nervoso central: a maioria das manifestações colaterais da terapêutica com fenitoína foram observadas neste sistema e estão relacionadas com as concentrações sanguíneas. Nistagmo ( 20 mg/ml), ataxia (30 mg/ml) e confusão mental (49 mg/ml). Enjoos, insônia, nervosismo transitório, tremor e cefaleias. Discinesias (coreia, distonia, tremor). Disfunção cerebral irreversível. Neuropatia periférica. Trato gastrintestinal: náuseas, vômitos, constipação. Pele e mucosas: exantemas morbiliformes ou escarlatiniformes, frequentemente com febre. Mais raramente: dermatite ampolar, exfoliativa ou purpúrica; lúpus eritematoso, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica. Tecido conjuntivo: engrossamento labial, hiperplasia gengival (20% do total de pacientes tratados com hidantoínas), hirsutismo e mal de Peyronie. Hematológicos: trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia, agranulocitose, pancitopenia e aplasia medular. Desenvolvimento de linfadenopatia (local e geral), que inclui hiperplasia nodular benigna, linfoma, pseudolinfoma e doença de Hodgkin. Outros: lúpus eritematoso sistêmico, poliartrite, hepatite tóxica, poliarterite nodosa, poliartropatia e anormalidades das imunoglobulinas.

Precauções e Advertências

Em pacientes epilépticos a suspensão brusca da fenitoína pode precipitar um estado de doença epiléptica; quando a droga tiver que ser reduzida, suspensa ou substituída por outro antiepiléptico, a diminuição deve ser feita de forma gradual. Em pacientes com insuficiência hepática a dose deve ser reduzida para evitar a acumulação e toxicidade. Em caso de uremia há uma redução da união às proteínas plasmáticas da fenitoína, e, portanto, deve-se reduzir a dose desta. Ter cuidado ao administrar fenitoína em mulheres em idade fértil, pelo risco de gravidez com possíveis malformações. Lactação: pequenas quantidades de fenitoína são excretadas no leite materno.

Interações

Drogas que aumentam os níveis séricos de hidantoína: cloranfenicol, sulfonamidas, dicumarol, dissulfiram, isoniazida, cimetidina e fenilbutazona. Drogas que diminuem os níveis séricos de hidantoína: carbamazepina e álcool em forma crônica. Drogas que podem aumentar ou diminuir os níveis séricos de hidantoína: fenobarbital, ácido valproico, certos antiácidos. Drogas cujo efeito é diminuído pela hidantoína: corticosteroides, dicumarol, anticoncepcionais orais, quinidina e vitamina D. Drogas cujo efeito pode ser aumentado ou diminuído pela hidantoína: varfarina. A determinação sanguínea da fenitoína é particularmente útil quando há suspeita de interação medicamentosa. Em relação aos exames laboratoriais, a fenitoína pode causar um aumento dos níveis séricos de glicose, fosfatase alcalina, gamaglutamiltranspeptidase e diminuir os níveis séricos de cálcio e ácido fólico

Contra-indicações

Gravidez: foi descrito um aumento da incidência de malformações congênitas com vários anticonvulsivos e, em particular, com a hidantoína. Entre elas se incluem: lábio leporino, fenda palatina, malformações cardíacas e síndrome fetal por hidantoína (microcefalia, déficit de crescimento pré-natal e deficiência mental). Hipersensibilidade à hidantoína.
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Interações de Difenil-hidantoína

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