Drospirenona + etinilestradiol

Anticoncepcional oral.

Os anticoncepcionais orais combinados (AOC) atuam mediante a supressão das gonadotrofinas. Seu principal mecanismo de ação é a inibição da ovulação, porém possuem outros efeitos, incluindo alterações no muco cervical (dificultando a penetração dos espermatozoides no útero) e no endométrio. A drospirenona é um análogo da espironolactona com atividade antimineralocorticoide. Os estudos pré-clínicos realizados em animais e in vitro demonstraram que não apresenta atividade androgênica, estrogênica, glicocorticoide ou antiglicocorticoide, porém possui atividade antiandrogênica. Administrada por via oral, a drospirenona se absorve rapidamente e quase em sua totalidade. Sua biodisponibilidade oscila entre 76 e 85%, e não é modificada pela ingestão concomitante de alimentos. A drospirenona une-se à albumina sérica, porém não à globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG), nem à globulina ligadora de corticoides (CBG). Apenas cerca de 3% a 5% da concentração total sérica estão presentes em forma livre, e os restantes 95-97% unidos à albumina. O aumento da SHBG induzido pelo etinilestradiol não afeta a união da drospirenona às proteínas plasmáticas. A drospirenona sofre metabolização completa, e os principais metabólitos, que se formam sem a intervenção do sistema P450, são a forma ácida da drospirenona e o 4,5-di-hidro-drospirenona-3-sulfato. Não é eliminada in natura; seus metabólitos são eliminados principalmente por via biliar e, em menor extensão, por via urinária. O etinilestradiol é absorvido rápida e completamente por administração oral. As concentrações séricas máximas alcançadas são de aproximadamente 54-100 pg/ml decorridas 1-2 horas após a administração. Durante a absorção e a primeira passagem hepática, a metabolização é intensa, o que resulta em uma biodisponibilidade oral média de 45%, com uma variação interindividual importante (20%-65%). A ingestão concomitante de alimentos reduz a biodisponibilidade do etinilestradiol em aproximadamente 25%. O etinilestradiol apresenta alto grau de união, porém de modo inespecífico, à albumina sérica (98%) e induz aumento das concentrações séricas de SHBG. É submetido a conjugação pré-sistêmica, tanto na mucosa do intestino delgado como no fígado, e metabolizado principalmente por hidroxilação aromática, porém com formação de diversos metabólitos hidroxilados e metilados, que estão presentes como metabólitos livres e como conjugados com glicuronídeos e sulfato. As concentrações séricas de etinilestradiol diminuem em duas fases de eliminação, caracterizadas por meias-vidas de 1 hora e 10-20 horas, respectivamente. O etinilestradiol não é eliminado em forma inalterada; a proporção de eliminação urinária/biliar dos metabólitos do etinilestradiol é de 4/6. A meia-vida de eliminação dos metabólitos é de aproximadamente 1 dia.

Inibição da ovulação.

Dose usual: via oral, drospirenona 3 mg-etinilestradiol 0,03 mg por dia aproximadamente à mesma hora, durante 28 dias consecutivos. A hemorragia pela privação tem início 2 a 3 dias após o início do tratamento. Caso não tenha sido usado nenhum contraceptivo hormonal previamente (no mês anterior), o início do tratamento será feito no dia 1 do ciclo natural da mulher (primeiro dia da hemorragia menstrual). Pode-se também iniciar nos dias 2°-5°, porém neste caso recomenda-se utilizar adicionalmente no primeiro ciclo um método de barreira durante os 7 primeiros dias da tomada de drospirenona-etinilestradiol. Para substituir a outro anticonceptivo oral combinado (AOC), deve-se iniciar o tratamento preferivelmente no dia seguinte ao da última tomada do AOC anterior. Para substituir um método que utiliza progestágeno isoladamente (minipílula, injeção, implante) ou um sistema intrauterino (SIU) de liberação de progestágeno, pode-se substituir a minipílula em qualquer dia. Caso se trate de um implante ou de um SIU, no mesmo dia de sua retirada ou, se for o caso de um injetável, no dia correspondente à injeção seguinte, porém em todos os casos recomenda-se utilizar um método de barreira durante os 7 primeiros dias de tomada de drospirenona-etinilestradiol.

As reações adversas mais frequentes ( >1/100) compreendem alterações do ciclo menstrual, metrorragias, cefaleias, depressão, náuseas, candidíase vaginal, leucorréia. Menos frequentemente observam-se modificações na libido e vaginite. Por outro lado, pacientes que utilizam anticoncepcionais orais (AOC) informam sobre ocorrência dos seguintes efeitos adversos: patologias tromboembólicas; elevação da pressão arterial.

É necessário avaliar a relação risco/benefício quanto ao uso de drospirenona-etinilestradiol nos seguintes quadros clínicos: enfermidades tromboembólicas como infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda e embolismo pulmonar. O risco de eventos tromboembólicos ou de um acidente vascular cerebral aumenta com os seguintes fatores: idade; tabagismo (com um consumo importante e maior idade o risco é exacerbado, especialmente em mulheres com idade superior a 35 anos); antecedentes familiares positivos (tromboembolismo venoso ou arterial em um irmão ou progenitor em idade relativamente precoce); obesidade (índice de massa corporal superior a 30 kg/m2); dislipoproteinemia, hipertensão; enxaqueca; valvulopatia cardíaca; fibrilação auricular; imobilização prolongada, cirurgia maior, qualquer intervenção cirúrgica nos membros inferiores ou traumatismo maior. Neste último caso, é aconselhável suspender o uso de drospirenona-etinilestradiol e não retomá-lo até duas semanas após a recuperação completa da mobilidade. Outras entidades médicas que foram associadas com eventos circulatórios adversos são: diabetes mellitus, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome urêmico-hemolítica, doença inflamatória intestinal crônica (doença de Crohn ou colite ulcerativa) e anemia de células falciformes. O aumento da frequência ou da intensidade da enxaqueca durante o uso de drospirenona-etinilestradiol (que pode ser um sinal prodrômico de um acidente vascular cerebral) pode obrigar a suspensão imediata do tratamento. Os fatores bioquímicos que podem indicar uma predisposição hereditária ou adquirida à trombose arterial ou venosa são a resistência à proteína C ativada (PCA), a hiperomocisteinemia, a deficiência de antitrombina III, a deficiência de proteína C, a deficiência de proteína S, os anticorpos antifosfolipídeos (anticorpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico). Até o presente, não foi possível estabelecer uma relação de causa e efeito entre o uso de drospirenona-etinilestradiol e o desenvolvimento de câncer de mama. Em virtude de, durante o uso de AOC, ter havido algumas raras observações de tumores hepáticos (benignos, e mais raramente malignos), recomenda-se considerar a possibilidade de um tumor hepático no diagnóstico diferencial de mulheres que tomam AOC e apresentam dor abdominal superior intensa, aumento de tamanho do fígado ou sinais de hemorragia intra-abdominal. Recomenda-se administrar com precaução para pacientes com hipertrigliceridemia ou com antecedentes familiares deste distúrbio, já que podem apresentar risco aumentado de pancreatite. Apesar de o efeito antimineralocorticoide da drospirenona poder contrapor-se à hipertensão arterial induzida pelo etinilestradiol observada em mulheres normotensas, alguns pacientes desenvolvem hipertensão durante o tratamento. Apesar de não ter havido demonstração cabal sobre a existência dessas associações, informou-se que as seguintes patologias ocorrem ou pioram com o uso de AOC: icterícia e/ou prurido relacionados com colestase; formação de cálculos biliares; porfiria; lúpus eritematoso sistêmico; síndrome urêmico-hemolítico; coréia de Sydenham; herpes gravídico. Os transtornos agudos ou crônicos da função hepática podem determinar a suspensão do uso de AOC até que os indicadores de função hepática retornem a valores normais. A recorrência de uma icterícia colestática que se tenha apresentado pela primeira vez durante a gravidez ou durante o uso prévio de esteróides sexuais obriga a suspensão dos AOC. Recomenda-se realizar monitorações periódicas das pacientes diabéticas durante o uso de drospirenona-etinilestradiol. Estudos clínicos associaram o emprego de AOC com a enfermidade de Crohn e a colite ulcerativa. Em virtude de as pacientes poderem apresentar cloasma ocasionalmente, principalmente aquelas com antecedentes de cloasma gravídico, recomenda-se às mulheres com tendência a essa ocorrência evitar a exposição ao sol ou radiação ultravioleta enquanto utilizam drospirenona-etinilestradiol. A avaliação de qualquer hemorragia irregular somente fará sentido após um intervalo de adaptação de uns três ciclos, já que todos os AOC podem proporcionar hemorragias irregulares (manchado ou hemorragia por disrupção), especialmente durante os primeiros meses de uso. Se as irregularidades de sangramento persistirem ou passarem a ocorrer nos ciclos que antes eram regulares, devem considerar-se possíveis causas não-hormonais e indicar medidas diagnósticas apropriadas para excluir transtornos malignos ou gravidez. Não empregar durante a gravidez e a amamentação.

A administração concomitante com substâncias que induzem as enzimas hepáticas microssômicas, como fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina e possivelmente também oxicarbazepina, topiramato, felbamato, ritonavir, griseofulvina e produtos que contenham Hypericum perforatum (erva-de-São-João), produzem um aumento da depuração de drospirenona-etinilestradiol. Durante o período de administração concomitante e nos 28 dias seguintes à suspensão do tratamento com estas substâncias, recomenda-se utilizar temporariamente um método contraceptivo de barreira além da associação drospirenona-etinilestradiol, ou utilizar outro método anticoncepcional. A administração simultânea com antibióticos (por exemplo penicilinas, tetraciclinas) pode diminuir a circulação êntero-hepática e, portanto, reduzir as concentrações de etinilestradiol. Durante o período de administração concomitante e até 7 dias seguintes à suspensão do tratamento com estas substâncias (exceto rifampicina e griseofulvina), recomenda-se utilizar temporariamente um método de barreira além da associação drospirenona-etinilestradiol, ou utilizar outro método contraceptivo. O ácido ascórbico e o paracetamol podem incrementar as concentrações plasmáticas de alguns estrogênios sintéticos, possivelmente inibindo sua conjugação. A co-administração de atorvastatina e AOC aumenta os valores da área sob a curva de etinilestradiol em cerca de 20%. O etinilestradiol pode inibir o metabolismo de ciclosporina, prednisolona e teofilina. Observou-se ocorrência de diminuição nas concentrações plasmáticas de paracetamol e aumento na eliminação de morfina e clofibrato, quando estas substâncias foram administradas juntamente com AOC. A administração conjunta de drospirenona-etinilestradiol com substâncias como inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA), antagonistas de receptores de angiotensina II, certos anti-inflamatórios não-esteroidais (indometacina), diuréticos poupadores de potássio e antagonistas da aldosterona poderia acarretar aumento da concentração plasmática de potássio; nestas condições recomenda-se administrar com precaução.

Enfermidade ou antecedentes de patologia tromboembólica (trombose venosa profunda, embolismo pulmonar, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral; episódio isquêmico transitório, angina de peito); enxaqueca com sintomas neurológicos focais; diabetes mellitus com comprometimento vascular; presença de múltiplos fatores de risco de trombose arterial ou venosa; insuficiência adrenal; icterícia colestática da gravidez ou antecedentes de icterícia previamente à utilização de anticoncepcionais orais combinados; antecedentes de pancreatite se associada com hipertrigliceridemia importante; insuficiência hepática grave; insuficiência renal severa; tumores hepáticos (benignos ou malignos); neoplasias hormonodependentes (mama, útero, ovário); metrorragias; gravidez conhecida ou suspeita; hipersensibilidade conhecida às substâncias.

Não existe antídoto e o tratamento deve ser sintomático.