Fingolimode

Imunomodulador.

Propriedades farmacológicas: mecanismo de ação: o fingolimode é um modulador do receptor da esfingosina 1-fosfato. É metabolizado pela enzima esfingosina quinase, dando origem ao metabólito ativo fosfato de fingolimode. Em concentrações nanomolares ínfimas, o fosfato de fingolimode liga-se aos receptores 1, 3 e 4 da esfingosina 1-fosfato (S1P) localizados nos linfócitos, e facilmente atravessa a barreira hematoencefálica para unir-se aos receptores S1P 1, 3 e 5 localizados nas células neurais do sistema nervoso central. Em função de sua atuação como um antagonista funcional do receptor S1P nos linfócitos, o fosfato de fingolimode bloqueia a capacidade dos linfócitos de sair dos gânglios linfáticos, causando uma redistribuição e não uma diminuição dos linfócitos. Tal redistribuição reduz a infiltração de células linfocíticas patógenas no sistema nervoso central, no qual em outras circunstâncias causariam inflamação e lesão do tecido nervoso. Estudos em animais e experimentos in vitro indicam que o fingolimode também poderia ter efeito graças a sua interação com os receptores da S1P das células neurais. Farmacocinética: a absorção do fingolimode é lenta (Tmáx de 12-16 horas) e considerável (?85%). A biodisponibilidade oral absoluta aparente é da ordem de 93%. As concentrações sanguíneas de equilíbrio são alcançadas dentro de 1 a 2 meses mediante esquema de uma administração diária, sendo as concentrações de equilíbrio aproximadamente 10 vezes superiores às alcançadas com a dose inicial. A ingesta de alimentos não altera a Cmáx ou a exposição (a área sob a curva, "area under curve", AUC) do fingolimode. A Cmáx do fosfato de fingolimode aumentou discretamente em cerca de 34%, porém a AUC não apresentou alteração significativa. Consequentemente, o fármaco pode ser administrado longe ou próximo das refeições. O fingolimode apresenta ampla distribuição em eritrócitos, com uma fração nas células sanguíneas de aproximadamente 86%. O fosfato de fingolimode tem uma captação menor nas células sanguíneas de < 17%. O fingolimode e seu fosfato ligam-se com avidez a proteínas ( >99%). A distribuição do fingolimode nos tecidos é ampla, com um volume de distribuição de aproximadamente 1.200 litros. Em seres humanos o fingolimode se transforma por fosforilação estereosseletiva reversível ao enantiômero-(S) farmacologicamente ativo de fosfato de fingolimode. O fingolimode é eliminado mediante biotransformação oxidativa maioritária através da isoenzima citocromo P450 4F2 e posterior degradação similar à dos ácidos graxos a metabólitos inativos, e mediante formação de ceramidas apolares farmacologicamente inativas análogas de fingolimode. A principal enzima envolvida no metabolismo do fingolimode está parcialmente identificada e poderia tratar-se da CYP4F2 ou da CYP3A4. A depuração ("clearance") sanguíneo do fingolimode é 6,3 2,3 l/h, e o valor médio da meia-vida terminal aparente (t1/2) é de 6-9 dias. Os níveis sanguíneos de fingolimode e fosfato de fingolimode decaem paralelamente na fase terminal, resultando em uma meia-vida similar para ambos. Após a administração oral, aproximadamente 81% da dose são eliminados lentamente na urina na forma de metabólitos inativos. O fingolimode e o fosfato de fingolimode não são eliminados em forma intacta na urina, porém são os componentes predominantes nas fezes, em quantidades que representam menos de 2,5% em cada caso. Aproximadamente 89% da dose administrada são recuperados após 34 dias.

O fingolimode está indicado como terapia modificadora do curso da doença para reduzir a frequência das recidivas e retardar a progressão da incapacidade em pacientes com esclerose múltipla recidivante.

A dose recomendada de fingolimode é de 0,5 mg por via oral uma vez ao dia, com ou sem alimentos. Caso haja omissão de uma dose, a dose seguinte deve ser administrada no horário habitual. Após a primeira dose os pacientes deverão ser observados durante 6 horas, para vigiar o aparecimento de sinais e sintomas de bradicardia. Antes de iniciar o tratamento com fingolimode é aconselhável a obtenção de um hemograma completo recente e um exame oftalmológico.

Infecções: infecções por vírus da gripe, bronquite, sinusite, gastroenterite, pneumonia, infecções por herpesvírus, tinhas. Transtornos cardíacos: bradicardia. Transtornos do sistema nervoso: cefaleia, enjoos, parestesias, enxaqueca. Transtornos gastrintestinais: diarreia. Transtornos gerais: astenia. Transtornos osteomusculares: dor lombar. Transtornos da pele e do tecido subcutâneo: eczema, alopécia, prurido. Exames complementares: aumento de transaminases, aumento de enzimas hepáticas, diminuição de peso, aumento de triglicerídios séricos, anomalias em provas de função hepática. Transtornos respiratórios: tosse, dispneia. Transtornos psiquiátricos: depressão. Transtornos oculares: dor ocular, visão turva, edema macular. Transtornos vasculares: hipertensão. Transtornos do sangue e do sistema linfático: linfopenia, leucopenia.

Infecções: um efeito farmacodinâmico importante do fingolimode é a redução dose-dependente da contagem de linfócitos periféricos a cerca de 20%-30% dos valores basais. Este fato é devido ao sequestro reversível de linfócitos nos tecidos linfáticos. Antes de iniciar o tratamento com fingolimode, deve estar disponível um hemograma sanguíneo completo (por. ex., dentro de um período de 6 meses). Durante o tratamento recomenda-se também realizar avaliações de forma periódica, e quando ocorram sinais de infecção. Na eventualidade de confirmar-se contagem absoluta de linfócitos inferior a 0,2 x 109/l o tratamento deve ser descontinuado até sua resolução, dado que nos ensaios clínicos o tratamento com fingolimode foi suspenso nos pacientes que apresentaram contagem absoluta de linfócitos < 0,2 x 109/l. O início do tratamento com fingolimode deve ser postergado em pacientes com infecção ativa grave até resolução desta condição. Antes de iniciar o tratamento com fingolimode, deve ser realizada a determinação dos anticorpos para o vírus varicela-zóster (VVZ) nos pacientes que não tenham contraído varicela ou que não estejam vacinados contra VVZ. Antes de iniciar o tratamento com fingolimode deve considerar-se a vacinação dos pacientes com anticorpos negativos; nestes casos o início do tratamento deve ser agendado 1 mês depois, para permitir que o efeito da vacinação seja completo. Os efeitos do fingolimode sobre o sistema imunológico podem aumentar o risco de infecções. Nos pacientes que apresentem sintomas de infecção durante o tratamento, deve realizar-se um diagnóstico acurado e devem utilizar-se estratégias terapêuticas efetivas. Durante o tratamento os pacientes que recebem fingolimode devem ser orientados e capacitados para notificar a seu médico sintomas de infecção. Em pacientes que desenvolvem uma infecção grave deve considerar-se a suspensão de fingolimode e antes de reiniciar o tratamento devem ponderar-se as relações risco-benefício. A eliminação do fingolimode após a interrupção do tratamento pode durar até 2 meses, e por conseguinte a vigilância quanto às infecções deve continuar durante este período. Os pacientes devem ser instruídos para a notificação dos sintomas de infecção até 2 meses após a interrupção da administração de fingolimode. Edema macular: relatou-se edema macular com ou sem sintomas visuais, predominantemente durante os primeiros 3 a 4 meses de tratamento, em cerca de 0,4% dos pacientes tratados com fingolimode 0,5 mg. Recomenda-se uma avaliação oftalmológica 3-4 meses após iniciar o tratamento. Caso os pacientes relatem alterações visuais em qualquer momento durante o tratamento, deve realizar-se o exame de fundo de olho, incluindo a mácula. Os pacientes com antecedentes de uveíte e os pacientes com diabetes mellitus têm maior risco de desenvolver edema macular. Não há estudos envolvendo emprego de fingolimode em pacientes de esclerose múltipla com diabetes mellitus concomitante. Recomenda-se para pacientes com esclerose múltipla e que também apresentem diabetes mellitus ou com antecedentes de uveíte, seja realizada uma avaliação oftalmológica antes do início e durante o tratamento. Não há estudos sobre a continuação do tratamento com fingolimode em pacientes com edema macular. Na eventualidade de um paciente desenvolver edema macular, recomenda-se descontinuar o tratamento com fingolimode. A decisão de reiniciar ou não o tratamento com fingolimode após a resolução do edema macular deve ser tomada levando em consideração os benefícios a serem conseguidos e os riscos potenciais para cada paciente em particular. Bradiarritmias: o início do tratamento com fingolimode produz uma diminuição transitória do ritmo cardíaco e também pode estar associado com retardo da condução atrioventricular. Portanto, devem observar-se os sinais e sintomas de bradicardia em todos os pacientes durante um período de 6 horas. Caso após a administração se manifestem sintomas relacionados com bradiarritmia, devem iniciar-se as medidas adequadas em cada caso e observar o paciente até que os sintomas hajam desaparecido. Após a primeira dose, a diminuição do ritmo cardíaco começa durante a primeira hora e é máximo em aproximadamente 4 a 5 horas. Com a administração continuada, o ritmo cardíaco retorna aos seus valores basais em aproximadamente um mês. As anomalias na condução foram tipicamente transitórias e assintomáticas. Esses eventos normalmente não requerem tratamento e se resolvem durante as primeiras 24 horas de tratamento. Caso não se disponha de um eletrocardiograma (ECG) recente (ou seja, dentro dos últimos 6 meses), realizar um ECG para identificar fatores de risco subjacentes de bradicardia e bloqueio atrioventricular em pacientes tratados com antiarrítmicos, incluindo betabloqueadores e bloqueadores de canais de cálcio, em pacientes que têm fatores de risco cardíaco e nos que apresentam batimentos lentos e irregulares antes do início do tratamento com fingolimode. Este fármaco não foi estudado em pacientes com ritmo cardíaco estável abaixo de 55 batimentos por minuto, pacientes que simultaneamente recebem terapia com betabloqueadores ou com história de síncope. O fingolimode também não foi estudado em pacientes com bloqueio AV de segundo grau ou superior, síndrome do seio enfermo, cardiopatia isquêmica, insuficiência cardíaca congestiva ou doença cardiovascular significativa. O uso de fingolimode nestes pacientes deve basear-se na avaliação global do balanço risco-benefício, e durante a fase inicial do tratamento recomenda-se a observação minuciosa do paciente devido a possíveis alterações graves do ritmo cardíaco. Antes do início do tratamento nestes pacientes, recomenda-se a avaliação de um cardiologista. Não há estudos sobre o fingolimode em pacientes com arritmias que requerem tratamento com medicamentos antiarrítmicos de classe Ia (por ex., quinidina, disopiramida) ou de classe III (por ex., amiodarona, sotalol). Os medicamentos antiarrítmicos de classe Ia e classe III em pacientes com bradicardia associaram-se com casos de taquicardia ventricular do tipo torsade de pointes. Como o início do tratamento com fingolimode produz uma diminuição do ritmo cardíaco, o fingolimode não deve ser coadministrado com estes medicamentos. No início do tratamento deve-se ter precaução em pacientes que recebem betabloqueadores ou outras substâncias que podem diminuir o ritmo cardíaco (por ex., verapamil, digoxina, agentes anticolinesterásicos ou pilocarpina) devido ao efeito aditivo que têm sobre o ritmo cardíaco. Caso o tratamento seja interrompido durante mais de 2 semanas, com a retomada do tratamento com fingolimode podem repetir-se os efeitos no ritmo cardíaco e na condução atrioventricular, razão pela qual devem aplicar-se as mesmas precauções que com o início de tratamento. Função hepática: durante os ensaios clínicos, em cerca de 8% dos pacientes tratados com fingolimode 0,5 mg as transaminases hepáticas sobrepujaram em 3 ou mais vezes o limite superior normal (LSN) comparado com cerca de 2% dos pacientes do grupo placebo. Aumentos de 5 vezes o LSN ocorreram em cerca de 2% dos pacientes tratados com fingolimode e em aproximadamente 1% de pacientes que recebiam placebo. Em alguns pacientes, com a reexposição observou-se a reaparição do aumento das transaminases hepáticas, o que é consistente com uma relação com o fingolimode. A maior parte destes aumentos ocorreram durante 3 a 4 meses. O nível de transaminases séricas retornou à normalidade em aproximadamente 2 meses após a interrupção do uso de fingolimode. O fingolimode não foi estudado em pacientes com doença hepática preexistente grave (Child-Pugh classe C) e não deve ser utilizado nestes pacientes. Em pacientes com hepatite viral ativa o início do tratamento deve ser postergado até sua resolução, devido às propriedades imunossupressoras do fingolimode. Os níveis de transaminases e bilirrubina recentes (por ex., dos últimos 6 meses) devem estar disponíveis antes de iniciar o tratamento com fingolimode. Na ausência de sintomas clínicos as transaminases hepáticas devem ser controladas nos meses 1, 3 e 6 e durante o tratamento. Se as transaminases hepáticas superam em mais de 5 vezes o LSN, os controles deverão ser realizados de forma mais frequente, incluindo o controle da bilirrubina sérica e da fosfatase alcalina (FAL). Com a confirmação repetida das transaminases hepáticas em níveis 5 vezes superiores ao LSN, o tratamento com fingolimode deve ser suspenso e só deve ser reiniciado na condição de os valores das transaminases hepáticas retornarem ao normal. Em pacientes que desenvolvem sintomas sugestivos de disfunção hepática, tais como náuseas de origem desconhecida, vômitos, dor abdominal, fadiga, anorexia, ou icterícia e/ou urina escura, deve realizar-se um controle das enzimas hepáticas e caso se confirme dano hepático significativo (por exemplo nível de transaminases hepáticas mais de 5 vezes acima do LSN e/ou elevações de bilirrubina sérica) o tratamento com fingolimode deve ser interrompido. A retomada do tratamento dependerá da determinação de outra causa de dano hepático e na ponderação dos benefícios do paciente com a retomada do tratamento versus o risco de recorrência da disfunção hepática. Apesar de não existirem dados para estabelecer aqueles pacientes com doença hepática preexistente que têm maior risco de desenvolver elevações nas provas de função hepática com o uso de fingolimode, deve-se ter precaução quando o fingolimode é utilizado em pacientes com histórico de doença hepática significativa. Interrupção do tratamento: caso haja decisão de interromper o tratamento com fingolimode é necessário um intervalo de 6 semanas sem receber nenhum tratamento, com base na meia-vida, para a depuração ("clearance") do fingolimode da circulação. Progressivamente a contagem de linfócitos retorna aos valores normais em aproximadamente 1-2 meses após a interrupção do tratamento. O início de outros tratamentos durante este intervalo de tempo deve levar em conta a exposição concomitante com fingolimode. O uso de imunodepressores pouco tempo após a interrupção do tratamento com o fingolimode pode levar a um efeito aditivo no sistema imunológico, e por isso deve-se ter precaução. Insuficiência renal: não é necessário ajustar as doses de fingolimode. Disfunção hepática: não é necessário ajustar as doses de fingolimode nos pacientes com disfunção hepática leve ou moderada. O fingolimode deve ser utilizado com precaução em pacientes com disfunção hepática grave. Pacientes pediátricos: o fingolimode não está indicado para uso pediátrico. Pacientes geriátricos: o fingolimode deve ser utilizado com cautela nos pacientes com idade superior a 65 anos de idade. Pacientes diabéticos: o fingolimode deve ser utilizado com precaução nos pacientes com diabetes, devido ao maior risco de edema macular. Gravidez: deve evitar-se o uso de fingolimode na gestante ou na gestante potencial, salvo se os possíveis benefícios justificarem o risco para o feto. Amamentação: o fingolimode passa para o leite dos animais tratados durante a amamentação. Dada a possibilidade do fingolimode produzir reações adversas graves no lactante, as mulheres que recebem fingolimode não devem amamentar.

Os tratamentos antineoplásicos, imunossupressores ou imunomoduladores não devem ser coadministrados devido ao risco de efeitos aditivos sobre o sistema imunológico. Também deve-se ter precaução quando um tratamento de longa duração com efeitos imunológicos, tais como natalizumabe ou mitoxantrona, é substituído pelo fingolimode. Em ensaios clínicos de esclerose múltipla o tratamento concomitante dos surtos ou recidivas com um ciclo curto de corticoides não foi associado a um aumento das taxas de infecções. Vacinação: durante e até cerca de dois meses após o tratamento com fingolimode a vacinação pode ser menos eficaz. O uso de vacinas com vírus vivos atenuados pode cursar com risco de infecções, razão pela qual este uso deve ser evitado. Substâncias indutoras de bradicardia: no início do tratamento em pacientes que recebem betabloqueadores, ou outras substâncias que podem reduzir o ritmo cardíaco, tais como antiarrítmicos de classes Ia e III, bloqueadores dos canais de cálcio como verapamil ou diltiazem, digoxina, agentes anticolinesterásicos ou pilocarpina, deve ter-se precaução devido aos efeitos aditivos sobre o ritmo cardíaco. Em pacientes que já estejam em uso de uma substância que diminui o ritmo cardíaco devem considerar-se os riscos e benefícios potenciais do início do tratamento com fingolimode. O fingolimode é metabolizado predominantemente pela CYP4F2. Outras enzimas como a CYP3A4 também podem contribuir para o seu metabolismo. Deve-se exercer precaução com substâncias que podem inibir a CYP3A4 (inibidores de protéase, antifúngicos azólicos, alguns macrolídios tais como claritromicina ou telitromicina). É pouco provável que o fingolimode interaja com substâncias que predominantemente sejam depuradas pelas enzimas CYP450 ou como substrato das principais proteínas transportadoras. Não se sabe se a administração concomitante de indutores potentes de CYP450 pode diminuir a exposição de fingolimode e fingolimode P.

Síndrome de imunodeficiência conhecido. Pacientes com risco elevado de infecções oportunistas, incluindo pacientes imunocomprometidos (incluindo aqueles que estejam sob tratamento imunossupressor ou aqueles que estejam imunocomprometidos por tratamentos prévios). Infecções ativas graves, infecções ativas crônicas (hepatite, tuberculose). Processos cancerígenos ativos conhecidos, exceto para pacientes com carcinoma cutâneo de células basais. Hipersensibilidade ao princípio ativo.