Ivabradina

Anti-hipertensivo.

A ivabradina diminui a frequência cardíaca devido a uma inibição seletiva e específica da corrente If do marca-passo cardíaco, que controla a despolarização diastólica espontânea no nó sinusal e regula a frequência cardíaca. Os efeitos cardíacos são específicos do nó sinusal, sem efeito sobre os tempos de condução intra-atrial, atrioventricular ou intraventricular, nem sobre a contratilidade miocárdica ou sobre a repolarização ventricular. A ivabradina também pode interagir com a corrente Ih retiniana, razão pela qual pode interferir na resolução temporal do sistema visual, restringindo a resposta da retina a estímulos luminosos brilhantes. Em circunstâncias propícias (alterações bruscas de luminosidade), a inibição parcial da corrente h pela ivabradina origina os fenômenos luminosos ou escotomas que os pacientes podem ocasionalmente experimentar. A queda da frequência cardíaca com ivabradina é de aproximadamente 10 bpm em repouso e durante o esforço, razão pela qual se produz uma redução do trabalho cardíaco e do consumo miocárdico de oxigênio. A ivabradina não altera a condução intracardíaca, a contratilidade (é desprovida de efeito inotrópico negativo) nem a repolarização ventricular. Sua absorção é rápida e quase completa após a administração oral e alcança seu pico plasmático em aproximadamente 1 hora quando administrada em jejum. Sua biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 40% da dose administrada, devido ao efeito de primeira passagem intestinal e hepática. Apresenta união de aproximadamente 70% às proteínas plasmáticas e é metabolizada amplamente no fígado e no intestino por meio de oxidação exclusiva pelo citocromo P-450 3A4 (CYP3A4). O principal metabólito ativo é o derivado N-desmetilado, com uma exposição de aproximadamente 40% daquela do fármaco precursor. Este derivado ativo também é metabolizado pela isoenzima CYP3A4. Os inibidores e indutores enzimáticos potentes podem alterar consideravelmente as concentrações plasmáticas da ivabradina. Seus metabólitos são excretados em grau similar pela urina e fezes e aproximadamente 4% de uma dose oral são eliminados inalterados na urina.

Angina de peito estável crônica em pacientes com ritmo sinusal normal, que apresentam contraindicação ou intolerância aos betabloqueadores.

Dose em adultos: via oral, 5 mg, duas vezes ao dia. Após três a quatro semanas de tratamento, a dose pode ser elevada até 7,5 mg duas vezes ao dia em função da resposta terapêutica. Se durante o tratamento a frequência cardíaca se mantiver abaixo de 50 batimentos por minuto (bpm) em repouso ou o paciente apresenta sintomas relacionados com a bradicardia, (enjoos, fadiga ou hipotensão), a dose deverá ser progressivamente reduzida até 2,5 mg duas vezes ao dia. Dose inicial em pacientes idosos: via oral, 2,5 mg duas vezes ao dia.

As principais reações adversas compreendem fenômenos luminosos (escotomas), visão turva, bradicardia, bloqueio A-V do primeiro grau, extrassístoles ventriculares. Menos freqüentemente observam-se palpitações, extrassístoles supraventriculares, arritmia sinusal, angina instável, angina de peito agravada, fibrilação atrial, isquemia miocárdica, infarto de miocárdio e taquicardia ventricular, náuseas, constipação, diarreia, cefaleias, geralmente durante o primeiro mês de tratamento, enjoos possivelmente relacionados com a bradicardia, vertigens, dispneia, cãibras musculares, hiperuricemia, eosinofilia, aumento dos níveis séricos de creatinina.

Este fármaco não é recomendado para o tratamento de pacientes com fibrilação atrial ou outras arritmias cardíacas que interferem na função do nó sinusal. Recomenda-se um controle clínico regular dos pacientes tratados com ivabradina para detectar a ocorrência de fibrilação atrial (sustentada ou paroxística), cabendo também incluir monitoramento eletrocardiográfico se as condições clínicas assim o indicarem (por exemplo: em casos de angina exacerbada, palpitações, pulso irregular). A ivabradina não está recomendada em pacientes com bloqueio A-V do segundo grau. É aconselhável não iniciar o tratamento em pacientes com uma frequência cardíaca em repouso inferior a 60 batimentos por minuto. É aconselhável suspender o tratamento se a freqüência cardíaca ficar abaixo de 50 bpm. Administrar com precaução a pacientes com disfunção ventricular esquerda assintomática, ou com insuficiência cardíaca de classe II segundo a NYHA devido ao número limitado de pacientes estudados. Dado que a ivabradina interfere na função retiniana, recomenda-se a suspensão do tratamento na eventualidade de manifestar-se comprometimento inesperado da função visual. Não existem evidências de risco de bradicardia (excessiva) ao restabelecer-se o ritmo sinusal quando se inicia una cardioversão farmacológica em pacientes tratados com ivabradina. Não obstante, na ausência de dados suficientes, a cardioversão com corrente contínua de caráter não-urgente deverá ser considerada 24 horas após a última dose de ivabradina. Administrar com precaução a pacientes com retinite pigmentar, hipotensão leve ou moderada, insuficiência hepática moderada, insuficiência renal grave (depuração de creatinina < 15 ml/min). Não administrar durante a gravidez e a amamentação.

Recomenda-se não administrar simultaneamente com substâncias cardiovasculares que prolongam o intervalo QT (quinidina, disopiramida, bepridil, sotalol, ibutilida, amiodarona), drogas não cardiovasculares que prolongam o intervalo QT (pimozida, ziprasidona, sertindol, mefloquina, halofantrina, pentamidina, cisaprida, eritromicina IV), devido a que o prolongamento do intervalo QT pode ser agravado com a diminuição da frequência cardíaca. Caso essa associação se faça necessária, deve-se instituir monitoração cardíaca. Como a ivabradina é metabolizada exclusivamente pelo CYP3A4 e é um inibidor muito pouco efetivo sobre este citocromo, não há alteração da farmacocinética de outros substratos do CYP3A4 (inibidores discretos, moderados e potentes). Os inibidores e indutores do CYP3A4 podem interagir com a ivabradina e influir em seu metabolismo e farmacocinética em um grau clinicamente significativo. Está contraindicada a administração concomitante com inibidores potentes do CYP3A4 como antifúngicos azólicos (cetoconazol, itraconazol), antibióticos macrolídeos (claritromicina, eritromicina por via oral, josamicina, telitromicina), inibidores da protease do HIV (nelfinavir, ritonavir) e nefazodona, nem com inibidores moderados do CYP3A4 (diltiazem ou verapamil). Recomenda-se administrar com precaução com inibidores moderados do CYP3A4 (fluconazol). Não administrar juntamente com suco de toranja (grapefruit ou pomelo), pois ocorre aumento da biodisponibilidade do fármaco. Os indutores do CYP3A4 (rifampicina, barbitúricos, fenitoína, Hypericum perforatum ou erva-de-são-joão) podem reduzir a exposição e a atividade da ivabradina. Recomenda-se ajustar a dose. Não se recomenda o uso concomitante de ivabradina com antagonistas do cálcio redutores da frequência cardíaca, como verapamil ou diltiazem. Não está estabelecida uma eficácia adicional da ivabradina quando em associação com antagonistas do cálcio derivados da diidropiridina.

Hipersensibilidade ao fármaco, frequência cardíaca de repouso inferior a 60 batimentos por minuto antes do tratamento, choque cardiogênico, infarto agudo do miocárdio, hipotensão grave ( < 90/50 mm Hg), insuficiência hepática grave, doença do nó sinusal, bloqueio sinoatrial, pacientes com insuficiência cardíaca de classe III-IV segundo a NYHA, dependência do marca-passo, angina instável, bloqueio A-V de terceiro grau, combinação com drogas inibidoras do citocromo P-450 3A4 como antifúngicos azólicos (cetoconazol, itraconazol), antibióticos macrolídeos (claritromicina, eritromicina por via oral, josamicina, telitromicina), inibidores da protease do HIV (nelfinavir, ritonavir) e nefazodona. Gravidez e amamentação.

A superdosagem pode ocasionar uma bradicardia intensa e prolongada que requer tratamento sintomático (betaestimulantes). Caso necessário, recomenda-se proceder à estimulação elétrica cardíaca temporal.