Pemetrexede

Antineoplásico.

Trata-se de um antifolato que contém em sua estrutura um anel pirrolpirimidina e exerce sua atividade antineoplásica por inibição dos processos metabólicos dependentes de folato, essenciais para a replicação celular. Estudos in vitro demonstraram que o pemetrexede inibe a atividade das enzimas envolvidas na biossíntese de novo dos nucleotídeos timidina e purina, tais como a timidilato sintetase (TS), di-hidrofolato redutase (DHFR) e glicinamida ribonucleotídeo formiltransferase (GARFT). O pemetrexede penetra na célula através do transportador de folato reduzido e por proteínas de união de folato presentes na membrana plasmática. No interior da célula, converte-se à forma de poliglutamato pela enzima folil-poliglutamato sintetase. Desta forma, a substância é retida dentro da célula para exercer sua atividade antineoplásica. A conversão a poliglutamato é um processo dependente do tempo e da concentração, e ocorre na célula tumoral e em menor extensão, nas células normais. Os metabólitos poliglutamados têm uma meia-vida intracelular maior, o que permite prolongar a ação da droga nas células tumorais. Estudos pré-clínicos demonstraram que o pemetrexede inibe o crescimento in vitro de linhagens celulares de mesotelioma e que esta atividade é potencializada em presença de cisplatina. O pemetrexede é administrado por via intravenosa. Após 24 horas de sua administração, cerca de 70% a 80% da substância inalterada são eliminados pela urina por mecanismos de filtração glomerular e secreção tubular. A meia-vida de eliminação é de 3,5 horas em pacientes não-portadores de insuficiência renal. Liga-se em cerca de 80% a proteínas plasmáticas. Sua farmacocinética é similar em pacientes entre 26 e 80 anos. Até o momento, não foram realizados estudos em pacientes pediátricos, nem em pacientes portadores de doenças hepáticas. A depuração do pemetrexede é menor em pacientes com alterações renais, razão pela qual nessa intercorrência é necessário realizar ajuste de dose.

Tratamento, em combinação com cisplatina, de pacientes com mesotelioma pleural maligno.

As principais reações adversas compreendem neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia e rash cutâneo. Menos freqüentemente observam-se elevação de creatinina, fadiga, febre, trombose, embolismo, náuseas, vômitos, constipação, anorexia, estomatite, faringite, diarreia, desidratação, disfagia, esofagite, odinofagia, dispneia, angina de peito, neuropatia, alterações de humor, depressão, infecção. Raramente insuficiência renal e reações alérgicas.

O pemetrexede é eliminado principalmente por via renal em sua forma inalterada. Não é necessário ajuste de dose em pacientes com depuração de creatinina ? 45 ml/min; recomenda-se não administrar a pacientes com depuração de creatinina < 45 ml/min. O pemetrexede produz aplasia medular, a qual se manifesta com neutropenia, trombocitopenia e anemia. Esta é a razão pela qual recomenda-se realizar contagens de neutrófilos e de plaquetas antes de iniciar um novo ciclo de administração. Os ajustes de doses devem ser realizados com base nos resultados obtidos nos exames hematológicos. Os pacientes não devem ser tratados com pemetrexede se os resultados não forem os seguintes: contagem de neutrófilos ? 1.500 células/mm3, contagem de plaquetas ? 100.000 células/mm3 e depuração de creatinina ? 45 ml/min. A toxicidade hematológica diminui em pacientes tratados com ácido fólico e suplementos de vitamina B12. O rash cutâneo observado em pacientes tratados diminui consideravelmente com o uso concomitante de corticoides. Administrar com precaução em combinação com ibuprofeno (dose de 400 mg) a pacientes com insuficiência renal leve a moderada (depuração de creatinina ? 80 ml/min). Evitar o uso de anti-inflamatórios não-esteroidais de curta meia-vida de eliminação desde dois dias antes, no dia e até dois dias após a administração de pemetrexede. Este fármaco possui efeitos fetotóxicos e teratogênicos em animais, razão pela qual recomenda-se não administrar a mulheres grávidas. Visto ser desconhecido se o pemetrexede é eliminado no leite materno, é prudente suspender a amamentação em caso de tratamento com esta substância. Sua segurança e eficácia em pacientes pediátricos não estão estabelecidas. Até o momento, não foram realizados estudos para avaliar o potencial carcinogênico do pemetrexede. Estudos em animais demonstraram que o pemetrexede reduz a fertilidade, produz hipospermia e atrofia testicular. O pemetrexede mostrou atividade clastogênica em um ensaio de micronúcleos de medula óssea de camundongos, porém, não foi mutagênico em vários estudos in vitro (teste de Ames, ensaio com células CHO).

A farmacocinética do pemetrexede não é afetada pelo uso concomitante de cisplatina, ácido fólico, vitamina B12, ácido acetilsalicílico e ibuprofeno. Por sua vez, a farmacocinética da cisplatina não é modificada pelo pemetrexede. A administração concomitante com fármacos nefrotóxicos ou aqueles que são eliminados por secreção tubular (p. ex. probenecida) podem aumentar as concentrações plasmáticas de pemetrexede. Estudos in vitro demonstraram que o pemetrexede não afeta o metabolismo de compostos que são metabolizados pelas enzimas CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 e CYP1A2.

Hipersensibilidade ao fármaco.

A superdosagem produz aplasia medular com neutropenia, anemia e trombocitopenia. Além disto, pode observar-se rash cutâneo, mucosite e infecção com ou sem manifestação de febre. Em caso de superdosagem, recomenda-se aplicar medidas de suporte e, caso necessário, administrar leucovorina. A dose inicial recomendada é de 100 mg/m2 por via intravenosa, com uma dose de manutenção de 50 mg/m2 a cada 6 horas durante 8 dias. Não se sabe se o pemetrexede pode ser eliminado por diálise.