Ritonavir

Antirretroviral.

Trata-se de um inibidor peptidomimético da protease aspartil HIV-1 e HIV-2 oralmente ativo. A inibição da protease HIV torna a enzima incapaz de processar o precursor lipoproteico gag-pol, o qual leva à produção de partículas HIV com morfologia imatura e sem capacidade infectante. O ritonavir tem afinidade seletiva para a protease HIV e pouca atividade inibitória sobre a protease aspartil humana. A informação in vitro indica que é ativo sobre todas as cepas do HIV ensaiadas em uma variedade de células humanas primárias e transformadas. A concentração da droga que inibe cerca de 50% e cerca de 90% da replicação viral in vitro é de aproximadamente 0,02 e 0,11 mmol/l respectivamente. Potências semelhantes foram encontradas com cepas HIV AZT-sensíveis e AZT-resistentes. Estudos em que foi determinada diretamente a toxicidade celular do ritonavir em diversas linhagens celulares demonstraram que não há toxicidade direta em concentrações de mais de 25 mmol/l, resultando em um índice terapêutico in vitro de pelo menos 1.000. Resistência: foram encontrados casos de resistência ao ritonavir baseados em trocas de aminoácidos, com geração de modo gradual e crescente. Não há avaliação por completo da potencialidade de resistência cruzada do HIV entre os inibidores de protease. A resistência cruzada entre ritonavir e inibidores de transcriptase reversíveis é pouco provável, devido às diferentes enzimas envolvidas. Farmacocinética: em um estudo de dose única em pacientes HIV positivos, conseguiram-se altos níveis séricos, que foram mantidos por várias horas após a administração oral de 100 mg, 200 mg, 400 mg, 600 mg, 800 mg ou 1.000 mg de ritonavir. A área sob a curva de concentração versus tempo ("area under curve", AUC) variou de 3,92 a 123 mcg.h/ml, respectivamente e a concentração máxima variou de 0,416 a 12,7 mcg/ml. A farmacocinética do ritonavir mostrou ser dose-dependente, e teve uma depuração renal média inferior a 0,1 l/h, que se manteve em níveis relativamente constantes no intervalo de doses testadas. A administração juntamente com alimentos pode reduzir a absorção em cerca de 12%. A meia-vida é de aproximadamente 3 a 5 horas. A depuração aparente em estado estacionário em pacientes tratados com 600 mg duas vezes ao dia é de 8,8 ± 3,2 l/h. Não foram detectadas diferenças clínicas significativas na AUC ou no Cmáx entre homens e mulheres. Os parâmetros farmacocinéticos de ritonavir não variam de forma significativa em relação com o peso corporal. O volume aparente de distribução do ritonavir é de aproximadamente 0,41 ± 0,25 l/kg após uma dose única de 600mg. A união a proteínas plasmáticas é de 98%-99%. O ritonavir liga-se à glicoproteína alfa I-ácida e à albumina com afinidades semelhantes. Os estudos de distribução tecidual em ratos demonstraram que as maiores concentrações da droga são detectadas no fígado, as glândulas suprarrenais, o pâncreas, o rim e a tiroide, penetrando muito pouco intensamente no cérebro. O ritonavir é extensamente metabolizado pelo sistema hepático citocromo P450, primariamente pela isoenzima CYP3A e, em menor extensão, pela CYP2D6. Estudos em seres humanos demonstraram que a eliminação desse fármaco é realizada principalmente pelo sistema hepatobiliar: cerca de 86% da dose foram encontrados nas fezes. Toxicologia: a dose letal média (LD50) é superior a 2.500 mg/kg em camundongos e ratos. Os sinais de toxicidade em doses altas em ambas as espécies incluíram diminuição de atividade, ataxia, dispneia e tremores.

Como monoterapia ou em combinação com nucleosídeos análogos para o tratamento de pacientes com infecção HIV.

Adultos: 600 mg, duas vezes ao dia, via oral. Crianças: 400 mg duas vezes ao dia, via oral.

Astenia, alterações gastrintestinais e neurológicas, incluindo náuseas, diarreia, vômitos, anorexia, dores abdominais, perversão do paladar e parestesias. Em menos de 2% dos pacientes e possivelmente em relação com o ritonavir observaram-se: distensão abdominal, dores de peito ou nas costas, caquexia, calafrios, edema facial, resfriado, hipotermia, dor renal, dor cervical, redistribuição de gordura corporal, hemorragias, hipotensão, enxaqueca, palpitação, colangite, colite, constipação, diabetes mellitus, anemia, leucopenia, alterações do sono, asma, acne, seborreia.

Precaução quando se administra a pacientes com insuficiência hepática. Resistência cruzada: o potencial para a resistência cruzada em HIV entre inibidores da protease não foi totalmente estudado. Provas de laboratório: podem ocorrer alterações em triglicerídeos, colesterol, SGOT, SGPT, gGT, CPK e ácido úrico. Hemofilia tipos A e B: aumento na incidência de hemorragias, incluindo hematomas espontâneos e hemartrose. Pode observar-se redistribuição e acumulação de gordura em nível dorsocervical, com aparência cushingoide (corcova de búfalo). Foram relatados eventos cardíacos e neurológicos com a administração de disopiramida, mexiletina, nefazodona ou fluoxetina. Não associar com rifampicina pelo risco de produzir toxicidade hepática aguda. Em mulheres grávidas somente deve ser usado se o benefício for maior que o risco potencial. Evitar amamentar durante o uso da droga. O paciente deve ser alertado de que continua sendo capaz de transmitir a infecção por HIV, mesmo estando sob tratamento com esta droga.

Efeitos no ritonavir: os agentes que aumentam a atividade CYP3A (por exemplo: fenobarbital, carbamazepina, dexametasona, fenitoína, rifampicina e rifabutina) poderiam aumentar sua depuração, causando diminuição de suas concentrações plasmáticas. Tabaco: está associado com uma diminuição da AUC do ritonavir em cerca de 18%. Efeitos em drogas administradas concomitantemente: o ritonavir tem uma alta afinidade para várias isoformas do citocromo P450 (CYP) com a seguinte ordem: CYP3A4 >CYP2D6 >CYP2C9 >CYP2C19 >CYP2A6, CYPIA2, CYP2EI. Pode provocar aumento da atividade da glicuronosil-transferase, afetando os efeitos terapêuticos dos fármacos que são glicuronidatados, podendo assim ser necessário proceder a uma modificação da dose destes agentes e uma monitoração cuidadosa de seus efeitos terapêuticos e adversos. Pode haver necessidade de redução da dose para aqueles agentes extensivamente metabolizados pelo citocromo CYP3A4. Claritromicina: marcada inibição de seu metabolismo, registrando-se um aumento de 31% no Cmáx e de 77% na AUC da claritromicina. Devido à grande janela terapêutica da claritromicina, não é necessária qualquer redução na dose em pacientes com função renal normal. Não obstante, naqueles com insuficiência renal, devem-se considerar os seguintes ajustes de dose: para pacientes com depuração (clearance) renal de 30 a 60 ml/min, a dose de claritromicina deve ser reduzida em 50% e para pacientes com < 30 ml/min deve ser diminuída em 75%. As doses de claritromicina superiores a 1 g/dia não devem ser coadministradas com ritonavir. Desipramina: um estudo farmacocinético demonstrou que a administração simultânea de ritonavir 500 mg cada 12 horas e uma dose única de desipramina 100 mg provocou um aumento de 145% na AUC de desipramina, razão pela qual recomenda-se reduzir a dose de desipramina em pacientes que tomam a combinação. Didanosina: leve redução da AUC e da Cmáx da didanosina. Não há necessidade de reajuste de dose; respeitar intervalo de 2,5 horas entre a administração de um fármaco e outro. Dissulfiram/metronidazol: algumas formulações em solução de ritonavir contêm >40% de etanol; por esta razão, a administração simultânea com dissulfiram ou drogas com efeito antabuse (dissulfiram-símile) deve ser evitada. Cetoconazol: leve aumento da AUC de ambas as drogas. Não se necessita correção de dose, salvo com doses altas de cetoconazol. Contraceptivos orais: redução de seus níveis, razão pela qual recomenda-se utilizar métodos alternativos de anticoncepção ou aumentar a dose de etinilestradiol. Rifabutina: aumento aproximado de 4 vezes e 35 vezes na AUC de rifabutina e de seu metabólito ativo 25-O-desacetil rifabutina, respectivamente. O uso simultâneo de ritonavir e rifabutina está contraindicado. Saquinavir: inibição de seu metabolismo com aumento dos efeitos adversos por elevação da concentração plasmática. Sulfametoxazol/trimetoprima: redução de 20% da AUC do sulfametoxazol e aumento de 20% da AUC da trimetoprima. Alterações da dose de sulfametoxazol/trimetoprima durante a terapia simultânea com ritonavir não são necessárias. Teofilina: diminuição de 43% de sua AUC, razão pela qual pode ser necessário aumentar a dose de teofilina. Zidovudina: redução da Cmáx de zidovudina e da AUC em 27% e 25%, respectivamente. A alteração da dose de AZT durante a terapia simultânea com ritonavir não deve ser necessária. Os estudos in vitro demonstraram que o ritonavir é um potente inibidor de muitas biotransformações catalizadas pelo citocromo P450. Com base na literatura, o ritonavir pode produzir um grande aumento nas concentrações plasmáticas de amiodarona, astemizol, bepridil, bupropiona, cisaprida, clozapina, di-hidroergotamina, encainida, ergotamina, flecainida, meperidina, pimozida, piroxicam, propafenona, propoxifeno, quinidina, rifabutina e terfenadina; estes agentes encerram reconhecido risco de arritmias, anormalidades hematológicas, enjôos ou outros efeitos adversos. Adicionalmente, revelaram-se efeitos de toxicidade aguda ao ergot caracterizados por vasoespasmo periférico e isquemia das extremidades com a coadministração de ritonavir e ergotamina ou diidroergotamina. O ritonavir pode potencializar a ação de sedativos e hipnóticos com alta taxa de metabolização: clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam, triazolam e zolpidem, razão pela qual não devem ser associados.

Hipersensibilidade ao ritonavir.

Um caso clínico de superdosagem com 1.500 mg ao dia por dois dias revelou ocorrência de parestesia que desapareceu com a redução da dose. Tratamento: medidas de suporte geral, lavagem gástrica e administração de carvão ativado. A diálise não apresenta benefício relevante.