Ticagrelor

Inibidor da agregação plaquetária.

Propriedades farmacológicas: mecanismo de ação:o ticagrelor pertence à classe química das ciclopentiltriazolopirimidinas (CPTP). Trata-se de um antagonista seletivo dos receptores da adenosina difosfato (ADP) com ação sobre o receptor P2Y12 do ADP, que pode prevenir a ativação e agregação das plaquetas mediada por ADP. O ticagrelor é ativo por via oral e se une de forma reversível ao receptor P2Y12 do ADP nas plaquetas. O ticagrelor não se liga no mesmo sítio de união do ADP, porém interage com o receptor P2Y12 de ADP nas plaquetas para impedir a transmissão de sinais. Farmacocinética: o ticagrelor apresenta uma farmacocinética linear e a exposição a ticagrelor e ao metabólito ativo (AR-C124910XX) são aproximadamente proporcionais à dose até 1.260 mg. O ticagrelor é rapidamente absorvido, com uma mediana do Tmáx de 1,5 horas aproximadamente. A formação do principal metabólito circulante AR-C124910XX (também ativo) do ticagrelor é rápida, com uma mediana do Tmáx de 2,5 horas aproximadamente. Mediante a administração oral de ticagrelor (90 mg) em condições de jejum, a Cmáx é de 529 ng/ml e a área sob a curva (area under curve, AUC) é de 3.451 ng•h/ml. As relações para o metabólito original são de 0,28 para a Cmáx e 0,42 para a AUC. A biodisponibilidade absoluta média do ticagrelor foi estimada em cerca de 36%. Tanto o ticagrelor como o seu metabólito ativo são substratos da P-gp. O volume de distribuição em estado de equilíbrio do ticagrelor é de 87,5 l. O ticagrelor e o metabólito ativo se unem em grande porcentagem às proteínas plasmáticas humanas ( >99,7%). O CYP3A4 é a principal enzima responsável pelo metabolismo do ticagrelor e a formação do metabólito ativo, e suas interações com outros substratos do CYP3A vão desde a ativação até a inibição. O principal metabólito do ticagrelor é AR-C124910XX, também é ativo segundo demonstrado por sua união in vitro ao receptor P2Y12 de ADP nas plaquetas. A exposição sistêmica ao metabólito ativo é aproximadamente 30%-40% daquela obtida com ticagrelor. A principal via de eliminação do ticagrelor é por metabolismo hepático. Quando se administra ticagrelor marcado com um traçador radiativo, a recuperação média da radiatividade é de aproximadamente 84% (57,8% nas fezes, 26,5% na urina). A recuperação de ticagrelor e do metabólito ativo na urina foi inferior a 1% da dose. A principal via de eliminação do metabólito ativo provavelmente seja por secreção biliar. A média de t1/2 foi de aproximadamente 7 horas para ticagrelor e de 8,5 horas para o metabólito ativo.

O ticagrelor, administrado conjuntamente com ácido acetilsalicílico (AAS), está indicado para a prevenção de eventos aterotrombóticos em pacientes adultos com síndromes coronarianas agudas (angina instável, infarto de miocárdio sem elevação do segmento ST [imsest] ou infarto de miocárdio com elevação do segmento ST [imcest]), inclusive pacientes controlados com tratamento médico e os submetidos a uma intervenção coronária percutânea (ICP) ou a uma cirurgia de revascularização do miocárdio (cirurgia de derivação de artéria coronária, IDAC).

O tratamento com ticagrelor deve ser iniciado com uma dose única de ataque de 180 mg (dois comprimidos de 90 mg), e continuado com 90 mg duas vezes ao dia. Os pacientes tratados com ticagrelor devem usar também AAS diariamente, a menos que esteja expressamente contraindicado. Após uma dose inicial de AAS, o ticagrelor deve ser utilizado com uma dose de manutenção de 75-150 mg de AAS. Recomenda-se continuar com o tratamento até 12 meses, a menos que a interrupção de ticagrelor esteja clinicamente indicada. A experiência durante mais de 12 meses é limitada. Em pacientes com síndrome coronariana aguda (SCA), a interrupção prematura de qualquer antiagregante plaquetário, incluindo o ticagrelor, pode aumentar o risco de morte cardiovascular ou infarto de miocárdio devido à doença subjacente do paciente. Portanto, deve evitar-se a interrupção prematura do tratamento. Devem evitar-se também esquecimentos e falhas no tratamento. Caso necessário, é possível transferir os pacientes tratados com clopidogrel diretamente para ticagrelor. Forma de administração: via oral. O ticagrelor pode ser administrado com ou sem alimentos.

Dispneia, epistaxe, hemoptise, hemorragia gastrintestinal, hematêmese, hemorragia por úlcera gastrintestinal, hemorragia hemorroidal, gastrite, hemorragia bucal, vômitos, diarreias, dores abdominais, náuseas, dispepsia, hemorragia retroperitoneal, constipação, hemorragia subcutânea ou dérmica, hematomas, exantema, prurido, hemartrose, hemorragias do trato urinário, hemorragia vaginal (incluindo metrorragia), hemorragia intracraniana, enjoo, cefaleia, parestesia, hemorragia ocular (intraocular, conjuntival, retinal), hemorragia no trato auditivo, vertigens, confusão, hiperuricemia, aumento da creatinina sérica, hemorragia no lugar da intervenção, hemorragia após o procedimento, hemorragia, hemorragia de ferimentos, hemorragia traumática.

Risco de hemorragia:ouso de ticagrelor em pacientes com alto risco conhecido de hemorragia deve ser avaliado considerando o possível benefício na prevenção de eventos aterotrombóticos. Caso esteja clinicamente indicado,o ticagrelor deve ser empregado com precaução nos pacientes com propensão a hemorragias (por exemplo, devido a um traumatismo recente, cirurgia recente, transtornos de coagulação, hemorragia digestiva ativa ou recente) e nos pacientes com administração concomitante de medicamentos que podem aumentar o risco de hemorragia (por exemplo, fármacos anti-inflamatórios não esteroidais, anticoagulantes orais e/ou fibrinolíticos) nas 24 horas seguintes à administração de ticagrelor. Hemorragia: não existem dados sobre o ticagrelor em relação ao benefício hemostático das transfusões de plaquetas; a presença de ticagrelor circulante pode inibir as plaquetas transfundidas. O tratamento antifibrinolítico (ácido aminocaproico ou ácido tranexâmico) e/ou o fator recombinante VIIa podem aumentar a hemostasia. O tratamento com ticagrelor pode ser retomado após haver sido identificada e controlada a causa da hemorragia. Cirurgia: deve-se instruir os pacientes para que informem a seu médico e dentista de que estão sob tratamento com ticagrelor antes de programar qualquer cirurgia e antes de tomar qualquer medicamento novo. Caso o paciente tenha que se submeter a uma intervenção cirúrgica eletiva e não se requeira um efeito antiagregante plaquetário, deve-se suspender o tratamento com ticagrelor 7 dias antes da intervenção. Pacientes com risco de eventos de bradicardia: nos pacientes com maior risco de eventos de bradicardia (ou seja, pacientes sem marca-passo que apresentem síndrome de disfunção de nódulo sinusal, bloqueio AV de 2° ou 3° grau, ou síncope relacionado com bradicardia), recomenda-se administrar ticagrelor com precaução. Além disso, deve-se ter precaução quando o ticagrelor seja administrado de forma concomitante com medicamentos conhecidos por induzir bradicardia. Dispneia: os pacientes com asma/DPOC podem apresentar aumento do risco absoluto de apresentar dispneia com ticagrelor. Este fármaco deve ser empregado com precaução em pacientes com histórico de asma e/ou DPOC. Se um paciente relata manifestação, prolongamento ou piora da dispneia, deve-se realizar uma investigação exaustiva e, caso se verifique sua não tolerabilidade, o tratamento com ticagrelor deve ser interrompido. Aumentos de creatinina: os níveis de creatinina podem aumentar durante o tratamento com ticagrelor. Deve-se controlar a função renal após um mês e a partir de então, de acordo com a prática médica habitual, prestando especial atenção aos pacientes com idade ?75 anos, pacientes com insuficiência renal moderada/grave e aqueles que estejam recebendo tratamento concomitante com um antagonista do receptor de angiotensina (ARA). Aumento do ácido úrico: deve tomar-se precaução ao administrar ticagrelor a pacientes com histórico de hiperuricemia ou artrite gotosa. Como medida de precaução, não se recomenda o uso de ticagrelor em pacientes com nefropatia por ácido úrico. Mulheres em idade fértil: as mulheres em idade fértil devem empregar métodos contraceptivos adequados para evitar a gravidez durante o tratamento com ticagrelor. Gravidez: ticagrelor não está recomendado durante a gravidez. Amamentação: os dados farmacodinâmicos/toxicológicos disponíveis em animais demonstraram a eliminação de ticagrelor e seus metabólitos ativos no leite. Não se pode excluir o risco para neonatos/lactentes. Deve-se decidir entre interromper a amamentação ou interromper/abster-se do tratamento com ticagrelor, levando em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício do tratamento para a mulher.

O ticagrelor é principalmente um substrato do CYP3A4 e um inibidor leve do CYP3A4. O fármaco também é um substrato da P-gp e um inibidor fraco da P-gp, podendo aumentar a exposição a substratos da P-gp. A administração concomitante do ticagrelor juntamente com inibidores potentes do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, claritromicina, nefazodona, ritonavir e atazanavir) está contraindicada. A administração concomitante pode ocasionar um aumento considerável da exposição a ticagrelor. Não se recomenda a administração concomitante de ticagrelor com indutores potentes do CYP3A4 (por exemplo, rifampicina, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital), porque a administração concomitante pode acarretar uma diminuição na exposição e eficácia do ticagrelor. Não se recomenda a administração concomitante de ticagrelor com substratos do CYP3A4 com índices terapêuticos estreitos (por exemplo, cisaprida e alcaloides do esporão do centeio) já que o ticagrelor pode aumentar a exposição a estes medicamentos. Não se recomenda o uso concomitante de ticagrelor com doses de sinvastatina ou lovastatina superiores a 40 mg já que esta combinação poderia provocar efeitos adversos da estatina, devendo-se assim avaliar os benefícios potenciais. Recomenda-se efetuar um escrupuloso monitoramento clínico e analítico quando se administre digoxina de modo concomitante com o ticagrelor. Não há dados disponíveis sobre o uso concomitante de ticagrelor com inibidores potentes da P-glicoproteína (P-gp) (por exemplo verapamil, quinidina, ciclosporina) que poderiam aumentar a exposição ao ticagrelor. Caso não seja possível evitar a associação, a administração concomitante deve ser realizada com precaução. A administração concomitante de ticagrelor com heparina, enoxaparina ou desmopressina não afetou o tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPa) e o tempo de coagulação ativado (TCA) nem a determinação do fator Xa. Não obstante, devido às interações farmacodinâmicas potenciais, deve-se ter precaução com a administração concomitante de ticagrelor com medicamentos que reconhecidamente alterem a hemostasia. Devido às notificações de anomalias hemorrágicas cutâneas com inibidores seletivos da recaptura de serotonina (ISRS, por exemplo, paroxetina, sertralina e citalopram) recomenda-se precaução por ocasião da administração de um ISRS juntamente com ticagrelor, pois pode haver aumento do risco de hemorragia.

Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a algum dos excipientes da fórmula. Hemorragia patológica ativa. Histórico de hemorragia intracraniana. Insuficiência hepática moderada a grave. A administração concomitante de ticagrelor com inibidores potentes de CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, claritromicina, nefazodona, ritonavir e atazanavir) está contraindicada, pois a coadministração pode levar a um aumento considerável na exposição a ticagrelor.