BARACLUDE

Princípio ativo: Entecavir,
Ação Terapêutica: Antivirais

Cada comprimido revestido contém 0,5 mg ou 1 mg de entecavir, respectivamente. BARACLUDE comprimidos revestidos contém os seguintes ingredientes inativos: lactose monoidratada, celulose microcristalina, crospovidona, povidona e estearato de magnésio. O revestimento do comprimido contém dióxido de titânio, hipromelose, polietilenoglicol 400, polissorbato 80 (apenas comprimido de 0,5 mg) e óxido de ferro vermelho (apenas comprimido de 1 mg).

BARACLUDE comprimidos revestidos é apresentado nas concentrações de 0,5 mg e 1 mg, em frascos contendo 30 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO E ADOLESCENTE ACIMA DE 16 ANOS

BARACLUDE é indicado para o tratamento de infecção crônica pelo vírus da hepatite B1 (VHB) em adultos com evidência de replicação viral ativa e também com evidências de elevações persistentes nas aminotransferases séricas ALT e AST ou doença histologicamente ativa.
1CID B18.1 - Hepatite crônica viral B sem agente Delta
Os seguintes pontos devem ser considerados quando é iniciada a terapia com BARACLUDE:
- Esta indicação se baseia nas respostas histológicas, virológicas, bioquímicas e sorológicas em pacientes adultos virgens de tratamento com nucleosídeos e pacientes adultos resistentes à lamivudina com infecção VHB crônica com HBeAg-positivo ou HBeAg-negativo, com doença hepática compensada ou descompensada.
- Estão disponíveis dados limitados de pacientes adultos com co-infecção HIV e VHB que tenham recebido terapia prévia com lamivudina.

BARACLUDE deve ser administrado oralmente com o estômago vazio (ou seja, no mínimo duas horas após ou duas horas antes a próxima refeição).
Não há estudos dos efeitos de BARACLUDE comprimidos administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para eficácia desta apresentação, a administração deve ser somente pela via oral.
Doença hepática compensada
A dose recomendada de BARACLUDE para infecção crônica pelo vírus da hepatite B em pacientes adultos e adolescentes de 16 anos ou mais, virgens de tratamento por nucleosídeos, é de 0,5 mg, uma vez ao dia.
A dose recomendada de BARACLUDE para pacientes adultos e adolescentesde 16 anos ou mais, com história de viremiadurante a terapia com lamivudina, ou com presença de mutações de resistência conhecidas (rtM204I/V com ou sem rtL180M, rtL80I/V, ou rtV173L) à lamivudina ou telbivudina, é de 1 mg, uma vez ao dia.
Doença hepática descompensada
A dose recomendada de BARACLUDE para infecção crônica pelo vírus da hepatite B em adultos e adolescentes de 16 anos ou mais, com doença hepática descompensada, é de 1 mg, uma vez ao dia.
Pacientes com Insuficiência Renal
O clearancede entecavir decresce com o decréscimo do clearancede creatinina. O ajuste da dose é recomendado para pacientes com clearance de creatinina menor que 50mL/min, incluindo aqueles pacientes em hemodiálise ou diálise peritoneal ambulatorial contínua (DPAC), como mostrado na Tabela 8. São preferidos esquemas de tratamento baseados em uma dose diária.

Pacientes com Insuficiência Hepática
Não é necessário nenhum ajuste de dose para pacientes com insuficiência hepática.
Duração da terapia
A duração do tratamento com BARACLUDE para pacientes com hepatite B crônica e a relação entre o tratamento e resultados a longo prazo, como cirrose e carcinoma hepatocelular, são desconhecidos.
Pacientes Pediátricos e Adolescentes
A segurança e eficácia de entecavir em pacientes com menos de 16 anos de idade não foram estabelecidas.
Pacientes Geriátricos
Nenhum ajuste de dose é necessário em função da idade.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

BARACLUDE é contraindicado em pacientes que previamente demonstraram hipersensibilidade ao entecavir ou a qualquer outro componente do produto.

Os estudos clínicos são conduzidos sob condições variáveis, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente às taxas de estudos clínicos de outro medicamento e pode não refletir as taxas observadas na prática.
A avaliação das reações adversas está baseada em quatro estudos clínicos (AI 463014, AI 463022, AI463026 e AI463027) nos quais 1720 pacientes com infecção crônica pelo VHB e doença hepática compensada receberam tratamento duplo-cego com BARACLUDE 0,5 mg/dia (n=679), BARACLUDE 1mg/dia (n=183) ou lamivudina (n=858) por até 2 anos. A duração média da terapia foi de 69 semanas para pacientes tratados com BARACLUDE e 63 semanas para aqueles tratados com lamivudina, nos estudos AI463022 e AI463027. Nos estudos AI463026 e AI463014, a duração média da terapia foi 73 e 51 semanas, para BARACLUDE e lamivudina, respectivamente. Os perfis de segurança de BARACLUDE e lamivudina foram comparáveis nestes estudos. O perfil de segurança de BARACLUDE 1 mg (n=51) em pacientes co-infectados por HIV/ VHB randomizados para o estudo AI 463038 foi similar ao placebo (n=17) até 24 semanas de tratamento cego e similar ao que foi observado em pacientes não infectados por HIV (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES: Pacientes Co-infectados com HIV e VHB)
Entre os pacientes tratados com BARACLUDE, os eventos adversos mais comuns de qualquer severidade (?3%) com a possibilidade de ter possível relação com BARACLUDE foram: cefaléia, fadiga, vertigem e náusea. Os eventos adversos mais comuns entre os pacientes tratados com lamivudina foram: cefaléia, fadiga e tontura. 1% dos pacientes tratados com BARACLUDE, nesses quatro estudos, comparando-se com 4% dos pacientes tratados com lamivudina, descontinuaram devido eventos adversos ou resultados de testes laboratoriais anormais.
Eventos Adversos Clínicos
-Pacientes virgens de nucleosídeos
Em dois estudos duplo-cego controlados com lamivudina, sendo um estudo com pacientes positivos para antígeno da hepatite B (HBeAg) e outro com indivíduos HBeAg negativo, 679 pacientes virgens de nucleosídeos receberam BARACLUDE 0.5 mg uma vez ao dia por um tempo médio de 54 semanas. Reações Adversas de intensidade moderada ou grave e consideradas pelo menos possivelmente relacionadas ao tratamento com BARACLUDE estão listadas por sistemas de classe de órgãos. A freqüência é definida como muito comum (? 1/10); comum (?1/100, < 1/10); incomum (?1/1000, < 1/100)
Distúrbios Psiquiátricos: Incomum: insônia
Distúrbios do Sistema Nervoso: Comum: cefaleia; Incomum: tontura, sonolência
Distúrbios Gastroinstestinais: Incomum: náusea, diarréia, dispepsia, vômito
Geral: Comum: fadiga
-Pacientes resistentes à lamivudina
Em dois estudos duplo-cego, controlados por lamivudina, 183 pacientes resistentes à lamivudina receberam BARACLUDE 1 mg uma vez ao dia por um período médio de 69 semanas. Reações Adversas de intensidade moderada ou grave e consideradas pelo menos possívelmente relacionadas ao tratamento com BARACLUDE estão listadas por sistemas de classe de órgãos. A freqüência é definida como muito comum (? 1/10); comum (?1/100, < 1/10); incomum (?1/1000, < 1/100).
Distúrbios do Sistema Nervoso: Comum: cefaléia
Distúrbios Gastrointestinais: Comum: diarréia, dispepsia
Geral: Comum: fadiga
Anormalidades Laboratoriais
As frequências de anormalidades laboratoriais selecionadas, relatadas durante a terapia em quatro estudos clínicos de BARACLUDE, comparando com a lamivudina, estão relacionados na Tabela 9.

Entre os pacientes tratados com BARACLUDE nestes estudos, elevações de ALT >10 X LSN e >2 X o valor basal geralmente se resolveram com o tratamento mantido. A maioria destas exacerbações foram associadas com uma redução na carga viral ? 2 log₁₀/mL que precedeu ou coincidiu com a elevação de ALT. Monitorização periódica da função hepática é recomendada durante o tratamento.
Exacerbações de hepatite após descontinuação do tratamento
Exacerbação da hepatite ou aumento de ALT foi definida como ALT maior que 10 vezes LSN e maior que 2 vezes o nível de referência (mínimo em relação ao basal ou última avaliação na dose final). Para aqueles pacientes que descontinuaram o tratamento (desconsiderando-se o motivo), a tabela 9 apresenta a proporção de pacientes que apresentaram aumento de ALT no pós tratamento. Nesses estudos, alguns pacientes puderam descontinuar o tratamento na semana 52 ou após, se eles atingissem uma resposta definida pelo protocolo para a terapia. Se BARACLUDE fosse descontinuado sem considerar a resposta ao tratamento, a taxa de aumento pós tratamento, poderia ser maior.

Populações especiais
Reações adversas adicionais, observadas em pacientes tratados com BARACLUDE, no estudo em que BARACLUDE 1 mg/dia foi comparado com adefovir dipivoxil em pacientes com hepatite B crônica e doença hepática descompensada, incluem diminuição de bicarbonato sanguíneo (2%) e falência renal ( < 1%). No estudo, a taxa de morte cumulativa foi 23% (23/102), e as causas de óbito foram geralmente relacionadas ao fígado, como esperado nesta população.
No estudo, a taxa cumulativa de carcinoma hepatocelular (CHC) foi 12% (12/102).
Anormalidades em testes laboratoriais: Durante as 48 semanas, entre os pacientes tratados com BARACLUDE, nenhum deles apresentou elevações de ALT maior que 10 vezes o LSN e 2 vezes o valor basal. 1% dos pacientes tiveram elevações de ALT maior que 2 vezes o basal juntamente com a bilirrubina total maior que 2 vezes LSN e 2 vezes o valor basal. Nível de albumina menor que 2.5 g/dL ocorreu em 30% dos pacientes, nível de lípases maior que 3 vezes ocorreu em 10% e número de plaquetas foi menor que 50.000/ mm3 em 20% dos pacientes.
Experiência pós-comercialização
As reações adversas que seguem foram reportadas durante o uso pós-comercialização de BARACLUDE. Pelo fato destas reações terem sido reportadas voluntariamente pela população de tamanho desconhecido, não se sabe a possibilidade real estimada da freqüência ou estabelecer uma relação causal ao uso de BARACLUDE.
Distúrbios do sistema imune: reação anafilactóide.
Distúrbios do metabolismo e alimentares: acidose láctica tem sido relatada, muitas vezes em associação com descompensação hepática, outras condições médicas graves ou exposição à medicamentos. Pacientes com cirrose descompensada podem ter maior risco para acidose láctica.
Distúrbios hepatobiliares: aumento de transaminases.
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos: alopecia, erupção da pele.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações da Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Atenção: o tratamento com BARACLUDE não diminui o risco de transmissão do VHB para outras pessoas através do sexo, compartilhamento de agulhas ou exposição ao sangue. Converse com seu paciente sobre a prática de sexo seguro. Oriente-o para nunca compartilhar agulhas ou itens pessoais que possam conter sangue ou fluídos corpóreos, como escovas de dente ou lâminas de barbear.
Exacerbação aguda grave da hepatite B
Exacerbação aguda de hepatite B foi relatada em pacientes que descontinuaram terapia para hepatite B, incluindo a terapia com entecavir. A maioria das exacerbações pós-tratamento parecem ser autolimitadas. No entanto, exacerbações graves, incluindo casos fatais, podem ocorrer. A relação causal desses eventos com a descontinuação da terapia é desconhecida. A função hepática deve ser monitorada com acompanhamento clínico e laboratorial, por alguns meses, em pacientes que descontinuaram a terapia para hepatite B. Se apropriada, a reintrodução da terapia para hepatite B deve ser autorizada. (vide9.REAÇÕES ADVERSAS: Exacerbações da hepatite após Descontinuação do Tratamento).
Pacientes Co-infectados com HIV e VHB
BARACLUDE não foi avaliado em pacientes co-infectados com HIV e VHB que não estejam recebendo simultaneamente tratamento efetivo para HIV. Estudos clínicos limitados sugerem que existe um potencial para o desenvolvimento da resistência aos inibidores da transcriptase reversa de nucleosídeo (ITRNs) de HIV se BARACLUDE for usado no tratamento de hepatite B crônica em pacientes com HIV que não estão sendo tratados. Portanto, a terapia com BARACLUDE não é recomendada em pacientes co-infectados que não estão recebendo terapia ativa antiretroviral (HAART). Antes de iniciar a terapia com BARACLUDE, os pacientes devem realizar um teste para HIV. BARACLUDE não foi estudado para tratamento de pacientes com HIV e não é recomendado para para este uso.
Acidose láctica e hepatomegalia grave com esteatose
Acidose láctica e hepatomegalia grave com esteatose, incluindo casos fatais, foram relatados com o uso de análogos de nucleosídeos isolados ou em combinação com antiretrovirais.
A maioria dos casos tem ocorrido em mulheres. Obesidade e prolongamento da exposição aos nucleosídeos podem ser fatores de risco. Deve-se ter cautela na administração de análogos de nucleosídeos em qualquer paciente com fator de risco conhecido para doença de fígado, entretanto, alguns casos tem sido reportados em pacientes sem histórico desses fatores de risco. O tratamento com BARACLUDE deverá ser suspenso em qualquer paciente que apresentar sintomas clínicos ou achados laboratoriais sugestivos de acidose láctica ou hepatotoxicidade pronunciada (a qual pode incluir hepatomegalia e esteatose mesmo na ausência de elevações de transaminases acentuadas).
Carcinogênese, Mutagênese, e Infertilidade
Estudos de carcinogenicidade oral a longo prazo em camundongos e ratos foram conduzidos com exposições de até 42 vezes (camundongos) e 35 vezes (ratos) daquelas observadas em humanos, com maior dose recomendada de 1 mg/dia. Em estudos com camundongos e ratos, entecavir foi positivo para achados carcinogênicos.
Em camundongos, adenomas de pulmão aumentaram em machos e fêmeas com exposição de 3 a 40 vezes daquelas em humanos. Carcinomas de pulmão aumentaram em camundongos machos e fêmeas com exposição de 40 vezes daquelas em humanos. Adenomas e carcinomas combinados aumentaram em camundongos machos com exposição 3 vezes e em camundongos fêmeas com exposição 40 vezes daquelas em humanos. O desenvolvimento de tumor foi precedido por proliferação de pneumócitos nos pulmões, o que não foi observado em ratos, cães ou macacos aos quais foi administrado o entecavir, dando suporte à conclusão de que os tumores nos pulmões de camundongos são um evento específico da espécie. Carcinomas hepatocelulares aumentaram em machos e adenomas combinado com carcinoma hepático também aumentaram com exposição 42 vezes daquelas em humanos. Tumores vasculares em camundongos fêmeas (hemangiomas de ovários e útero e hemangiosarcomas de baço) aumentaram com exposição de 40 vezes daquelas em humanos. Em ratos, adenomas hepatocelulares aumentaram em fêmeas com exposição de 24 vezes daquelas em humanos; carcinomas combinados com adenomas também aumentaram em fêmeas com exposição de 24 vezes daquelas em humanos. Gliomas cerebrais foram induzidos em machos e fêmeas com exposição de 35 a 24 vezes daquelas em humanos. Fibromas de pele foram induzidos em fêmeas com exposição de 4 vezes daquelas em humanos.
Não se sabe se os resultados dos estudos de carcinogenicidade em roedores são preditivos para humanos.
O entecavir foi clastogênico para culturas de linfócito humano. Entecavir não foi mutagênico no ensaio de mutagenicidade microbiana Ames, usando culturas de S. typhimuriume E. coli na presença ou ausência de ativação metabólica, um ensaio de mutação de gene em célula de mamíferos e um ensaio de transformação, com células de embrião de hamster sírio. O entecavir também foi negativo em um estudo oral de micronúcleo e em um estudo oral de reparo de DNA em ratos.
Em estudos de toxicidade reprodutiva, em que foram administrados nos animais doses de até 30mg/kg por até 4 semanas, não houve evidência de efeitos sobre a fertilidade em ratos machos e fêmeas com exposição sistêmica >90 vezes aquelas atingidas em humanos com maior dose recomendada de 1 mg/dia. Em estudos de toxicidade em roedores e cães, foi observada uma degeneração tubular seminífera com exposições >35 vezes daquelas atingidas em humanos. Nenhuma alteração testicular foi evidente em macacos.
Uso em populações específicas
-Gravidez
Categoria de risco na gravidez - C
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Considerando que estudos de reprodução não são sempre preditivos para a resposta humana, BARACLUDE deve ser utilizado durante a gravidez somente se realmente necessário e após consideração cuidadosa dos riscos e benefícios. Estudos de reprodução foram realizados em ratos e coelhos. Não houve sinais de toxicidade embriofetal ou materna quando animais prenhas receberam entecavir em exposições de 28 (ratos) e 212 (coelhos) vezes aproximadamente da exposição humana atingida na maior dose recomendada em humanos de 1 mg/dia. Em ratos, toxicidade materna, toxicidade embriofetal (reabsorções), pesos corporais fetais mais baixos, malformações vertebrais da cauda, ossificação reduzida (vértebras, esternebras e falanges), vértebras extra-lombares e costelas foram observadas em exposições de 3100 vezes daquelas em humanos. Em coelhos, toxicidade embriofetal (reabsorções), ossificação reduzida (hióide) e uma incidência aumentada da 13ª costela foram observadas em exposições de 883 vezes daquelas em humanos. Em um estudo pré-natal e pós-natal em ratos, não foi observado nenhum efeito adverso sobre a descendência com administração oral de entecavir com exposições >94 vezes à exposição humana.
-Trabalho de Parto
Não há estudos em mulheres grávidas e não há dados sobre o efeito do BARACLUDE sobre a transmissão do VHB de mãe para filho. Portanto, intervenções apropriadas devem ser utilizadas para evitar a aquisição neonatal do VHB.
-Lactação
O entecavir é excretado no leite de ratas. Não se sabe se essa droga é excretada no leite humano. Mães devem ser instruídas a não amamentar, caso estejam tomando BARACLUDE.
- Uso Pediátrico
A segurança e eficácia de entecavir em pacientes com menos de 16 anos de idade não foram estabelecidas.
- Uso Geriátrico
Os estudos clínicos de BARACLUDE não incluem número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais, para determinar se eles respondem de maneira diferente aos indivíduos mais jovens. O entecavir é excretado principalmente pelos rins, o risco de reações tóxicas a essa droga pode ser maior em pacientes com função renal prejudicada. Como os pacientes idosos têm uma probabilidade maior de apresentar função renal diminuída, deve-se tomar cuidado na escolha da dose, e pode ser interessante monitorar a função renal (vide 8.POSOLOGIA E MODO DE USAR: Pacientes com Insuficiência Renal).
-Pacientes com Insuficiência Renal
O ajuste de dose de BARACLUDE é recomendado para pacientes com clearancede creatinina < 50mL/min, incluindo pacientes sob hemodiálise ou diálise peritoneal ambulatorial contínua (DPAC).
Pacientes que Receberam Transplante de Fígado
A segurança e eficácia de BARACLUDE em pacientes que receberam transplante de fígado são desconhecidas. Se o tratamento com BARACLUDE for necessário em pacientes que receberam transplante de fígado e que receberam ou estão recebendo imunossupressores que podem afetar a função renal, como ciclosporina ou tacrolimus, a função renal deve ser cuidadosamente avaliada antes e durante o tratamento com BARACLUDE.
-Uso em grupos raciais/étnicos
Estudos clínicos de BARACLUDE não incluíram número suficiente de pacientes de algumas raças/etnias minoritárias (americanos negros/africanos, hispânicos) para determinar se eles respondem de forma diferente ao tratamento com a droga. Não existe diferenças significativas, relacionadas com a raça, na farmacocinética do entecavir.

1-6
Desfechos na semana 48
A segurança e a eficácia de BARACLUDE foram avaliadas em três estudos Fase III de controle ativo. Esses estudos incluíram 1.633 pacientes com 16 anos de idade, ou mais, com infecção crônica por hepatite B (HBsAg-positivo sérico durante pelo menos 6 meses) acompanhada por evidência de replicação viral (DNA do VHB sérico detectável, medido pela hibridização do bDNA ou por ensaio PCR). Os pacientes apresentaram níveis de ALT persistentemente elevados ao menos 1,3 vezes o limite superior da normalidade (LSN) e inflamação crônica na biópsia do fígado, compatível com um diagnóstico de hepatite viral crônica. A segurança e a eficácia de BARACLUDE também foram avaliadas em um estudo de 191 pacientes com doença hepática descompensada infectados com VHB e em um estudo de 68 pacientes co-infectados com VHB e HIV.
Pacientes Virgens de Nucleosídeo com Doença Hepática Compensada
HBeAg-positivo: O AI 463022 foi um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego de BARACLUDE 0,5 mg uma vez ao dia versus lamivudina 100 mg uma vez ao dia, por no mínimo 52 semanas, em 709 pacientes virgens de nucleosídeo (de 715 randomizados) com infecção crônica por hepatite B e HBeAg detectável. A idade média dos pacientes foi de 35 anos, 75% eram do sexo masculino; 57% eram asiáticos, 40% eram caucasianos e 13% haviam recebido anteriormente tratamento com interferon-a. No basal, os pacientes apresentaram uma média do Índice Necroinflamatório de Knodell de nível 7,8, de DNA de VHB sérico médio, avaliado através do ensaio Roche Amplicor® PCR, de 9,66 log₁₀cópias/mL e nível de ALT sérico médio de 143 U/L. Amostras de biópsia do fígado foram avaliadas em 89% dos pacientes.
HBeAg-negativo (anti-HBe positivo/DNA do VHB positivo):O AI 463027 foi um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego de BARACLUDE 0,5 mg uma vez ao dia versus lamivudina 100 mg uma vez ao dia, por no mínimo 52 semanas em 638 pacientes virgens de nucleosídeo (de 648 randomizados), com infecção crônica por hepatite B HBeAg-negativo (HBeAb-positivo). A idade média dos pacientes foi de 44 anos e 76% eram do sexo masculino, 39% eram asiáticos e 58% eram caucasianos; 13% haviam recebido anteriormente tratamento com interferon-a. No basal, ospacientes apresentaram uma média do Índice Necroinflamatório de Knodell de nível 7,8 de DNA de VHB sérico médio, avaliado através do ensaio Roche Amplicor® PCR, de 7,58 log₁₀cópias/mL e um nível médio de ALT sérica de 142 U/L. Amostras de biópsia do fígado foram avaliadas em 88% dos pacientes.
Nos Estudos AI 463022 e AI 463027, o BARACLUDE foi superior à lamivudina no objetivo primário da eficácia de Melhora Histológica, definida como 2 pontos ou mais de redução no Índice Necroinflamatório de Knodell, sem piora no Índice de Fibrose de Knodell na semana 48 e no objetivo secundário de avaliações de eficácia de redução na carga viral e normalização ALT. A Melhora Histológica e a alteração no Índice de Fibrose de Ishak são mostradas na Tabela 1. Avaliações dos resultados bioquímicos, virológicos e sorológicos são mostradas na Tabela 2.



A melhora histológica foi independente dos níveis basais de DNA de VHB ou ALT.
Pacientes resistentes à lamivudina
O AI 463026 foi um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego de BARACLUDE em 286 pacientes (de 293 randomizados) com infecção crônica por hepatite B resistente à lamivudina. Os pacientes que estavam recebendo lamivudina na admissão ao estudo trocaram pelo BARACLUDE 1 mg uma vez ao dia (sem um período de washout ou de sobreposição), ou continuaram com a lamivudina 100 mg por no mínimo 52 semanas. A idade média dos pacientes foi de 39 anos e 76% eram do sexo masculino; 37% eram asiáticos e 62% eram caucasianos e 52% haviam recebido anteriormente tratamento com interferon-a. A média de duração da terapia anterior com lamivudina foi 2,7 anos e 85% apresentavam mutações de resistência à lamivudina no basal em um exame investigacional. No basal, os pacientes apresentaram uma média de Índice Necroinflamatório de Knodell de nível 6,5, de DNA de VHB sérico médio, medido pelo ensaio Roche Amplicor® PCR, de 9,36 log10 cópias/mL e um nível sérico de ALT de 128 U/l. Amostras de biópsia do fígado foram coletadas em 87% dos pacientes.
BARACLUDE foi superior à lamivudina nas avaliações primárias de Melhora Histológica (utilizando o Índice de Knodell na Semana 48). Esses resultados e a alteração no índice de Fibrose de Ishak estão apresentados na Tabela 3. A Tabela 4 apresenta os resultados bioquímicos, virológicos e sorológicos.



A melhora histológica foi independente dos níveis basais de DNA de VHB ou ALT.
Desfechos além da semana 48
A duração ideal de terapia com BARACLUDE é desconhecida. De acordo com os critérios dos protocolos dos estudos de fase III, os pacientes descontinuaram o tratamento com BARACLUDE ou lamivudina após 52 semanas de acordo com a definição de resposta baseada na supressão virológica do VHB ( < 0,7 MEq/mL por ensaio de bDNA) e perda de HBeAg (em pacientes HBeAg positivos) ou normalização de ALT < 1.25 X LSN (em pacientes HBeAg negativos) na semana 48. Pacientes que atingiram supressão virológica mas não resposta sorológica (HBeAg positivos) ou não atingiram ALT
< 1.25 X LSN (HBeAg negativos) continuaram recebendo dose cega por 96 semanas ou até a resposta ser atingida. Estes guias de gerenciamento específicos para pacientes de protocolo não são destinados como guias de práticas clínicas.
Pacientes virgens de tratamento com nucleosídeo:Entre pacientes HBeAg-positivo, virgens de tratamento (Estudo AI463022), 243 (69%) dos pacientes tratados com BARACLUDE e 164 (46%) tratados com lamivudina, continuaram em tratamento cego por até 96 semanas. Entre os pacientes que continuaram em tratamento cego no segundo ano, 180 (74%) e 60 (37%) dos pacientes tratados com BARACLUDE e lamivudina, respectivamente, atingiram DNA de VHB < 300 cópias/mL por PCR no final do tratamento (até 96 semanas). 193 (79%) dos pacientes tratados com BARACLUDE atingiram ALT ? X LSN, comparado a 112 (68%) dos pacientes tratados com lamivudina, e soroconversão de HBeAg ocorreu em 26 (11%) e em 20 (12%) dos pacientes tratados com BARACLUDE e lamivudina, respectivamente.
Entre pacientes HBeAg-positivo, virgens de tratamento, 74 (21%) dos que receberam terapia com BARACLUDE e 67 (19%) dos pacientes tratados com lamivudina, definiram resposta na 48° semana, descontinuaram o uso da droga e foram acompanhados sem tratamento por 24 semanas. Entre os responsivos ao BARACLUDE, 26 (35%) dos pacientes tiveram DNA de VHB < 300 cópias/mL, 55 (74%) tiveram ALT ? 1 X LSN e, 56 (76%) sustentaram soroconversão de HBeAg até o fim do acompanhamento. Entre os responsivos à lamivudina, 20 (30%) dos pacientes apresentaram DNA de VHB < 300 cópias/mL, 41 (61%) apresentaram ALT ? 1 X LSN, e 47 (70%) dos pacientes sustentaram soroconversão de HBeAg até o fim do acompanhamento.
Entre pacientes HBeAg-negativo (Estudo AI463027),virgens de tratamento, 26 (8%) e 28 (9%) dos pacientes tratados com BARACLUDE ou lamivudina, respectivamente, continuaram em tratamento cego por até 96 semanas. Neste pequeno tratamento contínuo de coorte no ano dois, 22 pacientes tratados com BARACLUDE e 16 com lamivudina, apresentaram DNA de VHB < 300 cópias/mL por PCR, e 7 e 6 pacientes, respectivamente, apresentaram ALT ? 1 X LSN no fim do tratamento (até 96 semanas).
Entre pacientes HBeAg-negativo, virgens de tratamento, 275 (85%) dos tratados com BARACLUDE e 245 (78%) dos tratados com lamividina definiram resposta na 48° semana, descontinuaram o tratamento e foram acompanhados sem tratamento por 24 semanas. Neste coorte, poucos pacientes em cada braço do tratamento tinham DNA de VHB < 300 cópias/mL por PCR no final do acompanhamento. No fim do acompanhamento, 126 (46%) dos pacientes tratados com BARACLUDE e 84 (34%) daqueles tratados com lamivudina apresentaram ALT ? 1 X LSN.
Pacientes resistentes à lamivudina: Entre os pacientes resistentes à lamivudina (Estudo AI463026), 77 (55%) dos tratados com BARACLUDE e 3 (2%) tratados com lamivudina continuaram em tratamento cego por até 96 semanas. Neste coorte de pacientes tratados com BARACLUDE, 31 (40%) atingiram DNA de VHB < 300 cópias/mL, 62 (81%) dos pacientes tiveram ALT ? 1 X LSN, e 8 (10%) demonstraram soroconversão de HBeAg no fim do tratamento.
Populações Especiais
-Pacientes com doença hepática descompensada
Em um estudo randomizado aberto, 191 pacientes com infecção crônica por VHB com HBeAg-positivo ou negativo, com evidência de descompensação hepática, definida como um pontuação de Child Turcotte-Pugh (CTP) de 7 ou maior, receberam BARACLUDE 1 mg uma vez ao dia ou adefovir dipivoxil 10 mg uma vez ao dia. Os pacientes ou eram virgens de tratamento para VHB ou préviamente tratados (excluindo pré tratamento com BARACLUDE, adefovir dipivoxil ou tenofovir disoproxil fumarato). BARACLUDE foi superior ao adefovir dipivoxil no desfecho de eficácia primário de alteração média do valor basal no DNA de VHB sérico por PCR, na semana 24. Resultados para os desfechos selecionados do estudo, na semana 24 e 48, são apresentados na tabela 5.

O tempo para início de carcinoma hepatocelular ou morte (qualquer um que ocorra primeiro) foi comparável nos dois grupos de tratamento.
-Pacientes co-infectados com HIV e VHB
O AI 463038 foi um estudo randomizado, duplo-cego, controlado com placebo de BARACLUDE versus placebo, em 68 pacientes co-infectados com HIV e VHB, que apresentaram recorrência de viremia de VHB enquanto recebiam um regime HAART (highly active antiretroviral therapy) [terapia anti-retroviral altamente ativa] contendo lamivudina. Os pacientes continuaram com seu regime HAART contendo lamivudina (300 mg/dia) e foram designados para acrescentar 1 mg de BARACLUDE uma vez ao dia (51 pacientes) ou placebo (17 pacientes), durante 24 semanas, seguidas por uma fase aberta, por um período adicional de 24 semanas, em que todos os pacientes receberam BARACLUDE. No basal, os pacientes apresentaram um nível sérico médio de DNA do VHB, por PCR, de 9,13 log10 cópias/mL. 99% dos pacientes eram HBeAg-positivos no basal, com um nível basal médio de ALT de 71,5 U/l. Os níveis médios de RNA HIV permaneceram estáveis em aproximadamente 2 log 10 cópias/mL até a semana 24 da terapia cega. Os resultados bioquímicos e virológicos na semana 24 são apresentados na Tabela 6. Não há dados em pacientes co-infectados com HIV e VHB, que não receberam terapia prévia com lamivudina. BARACLUDE não foi avaliado em pacientes co-infectados com HIV e VHB que não estivessem recebendo simultaneamente tratamento efetivo para HIV.

Para pacientes originalmente determinados para BARACLUDE, no fim da fase aberta (semana 48), 8% dos pacientes tinham DNA de VHB < 300 cópias/mL por PCR, a principal alteração do basal de DNA de VHB por PCR foi de - 4,20 log₁₀cópias/mL, e 37% dos pacientes com ALT anormal no basal tiveram normalização ALT ( < 1 X LSN).

Como entecavir é predominantemente eliminado pelos rins, a co-administração de BARACLUDE com medicamentos que reduzem a função renal ou que competem por secreção tubular ativa pode aumentar as concentrações dos dois medicamentos no sangue.
A co-administração de entecavir com lamivudina, adefovir dipivoxil ou tenofovir disoproxil fumarato resultou em interações medicamentosas não significantes. Os efeitos da co-administração de entecavir com outros medicamentos que são excretados pelos rins ou que afetam a função renal não foram avaliados. Pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto a eventos adversos, quando BARACLUDE é co-administrado com estes medicamentos.
Interação com alimentos
A administração de entecavir com alimentos reduz a absorção (vide 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).
Interação com exames laboratoriais
Ver9.REAÇÕES ADVERSAS: Anormalidades laboratoriais.

BARACLUDE comprimidos deve ser armazenado bem fechado a temperatura entre 15 oC e 30oC.
Prazo de validade: até 24 meses após a data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original
Características físicas e organolépticas
BARACLUDE 0,5 mg:comprimido revestido com filme de cor branca a quase branca, triangular, com "BMS" gravado em um lado e "1611" gravado no outro lado.
BARACLUDE 1,0 mg: comprimido revestido com filme de cor rosa, triangular, com "BMS" gravado em um lado e "1612" gravado no outro lado.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Existe um número limitado de relatos de superdose com BARACLUDE em pacientes. Voluntários sadios que receberam doses únicas de até 40mg ou doses múltiplas de até 20mg/dia por até 14 dias, não apresentaram aumento ou eventos adversos inesperados. Se ocorrer superdose, o paciente deve ser monitorado quanto à evidência de toxicidade e deve receber tratamento de suporte padrão, se necessário.
Após uma dose única de 1 mg de entecavir, uma sessão de hemodiálise de 4 horas removeu aproximadamente 13% da dose de entecavir.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Reg. MS - 1.0180.0377
Venda sob prescrição médica
Esta bula foi aprovada pela Anvisa em (22/02/2011)