CADUET

Princípio ativo: Anlodipino,Atorvastatina,
Ação Terapêutica: Anti-hipertensivos

Cada comprimido revestido de Caduet® 5 mg/10 mg e 5 mg/20 mg contém besilato de anlodipino equivalente a 5 mg de anlodipino base e atorvastatina cálcica equivalente a 10 mg e 20 mg de atorvastatina base, respectivamente. Excipientes: carbonato de cálcio, croscarmelose sódica, celulose microcristalina, amido pré-gelatinizado, polissorbato 80, hiprolose, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, corante branco Opadry® (álcool de polivinila, dióxido de titânio, macrogol e talco). Cada comprimido revestido de Caduet® 10 mg/10 mg e 10 mg/20 mg, contém besilato de anlodipino equivalente a 10 mg de anlodipino base e atorvastatina cálcica, equivalentes a 10 mg e 20 mg de atorvastatina base, respectivamente. Excipientes: carbonato de cálcio, croscarmelose sódica, celulose microcristalina, amido prégelatinizado, polissorbato 80, hiprolose, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, corante azul Opadry® (álcool de polivinila, dióxido de titânio, macrogol, talco e lago índigo carmin). Comprimidos com revestimento branco: combinações de atorvastatina com 5 mg de anlodipino. Comprimidos com revestimento azul:combinações de atorvastatina com 10 mg de anlodipino.

Caduet® 5 mg/20 mg, 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg em embalagens contendo 30 comprimidos revestidos.
Caduet® 5 mg/10 mg em embalagens contendo 10 ou 30 comprimidos revestidos.
USO ADULTO

Caduet® (besilato de anlodipino/atorvastatina cálcica) é indicado para os seguintes grupos de pacientes:
1. Com risco cardiovascular aumentado devido à presença de dois fatores de risco modificáveis: hipertensão e dislipidemia; e/ou angina (angina crônica estável ou angina espástica) e dislipidemia (hipercolesterolemia heterozigótica familiar e não familiar, níveis elevados de triglicérides séricos, disbetalipoproteinemia primária, hipercolesterolemia familiar homozigótica);
2. Com risco cardiovascular aumentado devido à presença de doença cardíaca coronária sintomática expressa como angina e fator de risco adicional modificável de dislipidemia;
3. Prevenção de complicações cardiovasculares em pacientes hipertensivos (vide "Prevenção de Complicações Cardiovasculares").
Nestes pacientes com múltiplos fatores de risco cardiovascular, Caduet® está indicado para as seguintes condições clínicas:
Hipertensão e/ou angina:
1. Hipertensão:Caduet® pode ser utilizado isolado ou em combinação com outros agentes anti-hipertensivos;
2. Angina crônica estável ou vasoespástica (angina de Prinzmetal ou variante): Caduet® está indicado para o tratamento da isquemia miocárdica devido à obstrução fixa (angina estável) ou vasoespasmo (angina de Prinzmetal ou angina variante) em monoterapia ou em combinação com outros medicamentos antianginosos.
Dislipidemia:
1. Heterozigótica familiar e não-familiar:como um adjunto à dieta para reduzir níveis elevados de colesterol total, LDL-colesterol, apolipoproteína B e triglicérides, e para aumentar o HDL-colesterol em pacientes com hipercolesterolemia primária (familiar heterozigótica e não-familiar) e dislipidemia mista (Fredrickson tipos IIa e IIb);
2. Níveis elevados de triglicérides séricos: como um adjunto à dieta para o tratamento de pacientes com níveis de triglicérides elevados (Fredrickson tipo IV);
3. Disbetalipoproteinemia primária: para o tratamento de pacientes com disbetalipoproteinemia (Fredrickson tipo III) que não respondem adequadamente à dieta;
4. Hipercolesterolemia familiar homozigótica: para reduzir o colesterol total e o LDLcolesterol em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica como um adjunto a outros tratamentos redutores de lípides.
Em pacientes com doença cardiovascular e/ou dislipidemia, Caduet® está indicado na prevenção secundária do risco combinado de morte, infarto do miocárdio não-fatal, parada cardíaca e re-hospitalização por angina do peito.
Prevenção de Complicações Cardiovasculares:
Em pacientes sem evidência clínica de doença cardiovascular e com ou sem dislipidemia, porém com múltiplos fatores de risco para doença coronariana como tabagismo, hipertensão, diabetes, baixo nível de HDL-colesterol ou história familiar de doença coronariana precoce, Caduet® está indicado para redução do risco de:
1. doença coronariana fatal e infarto do miocárdio não-fatal,
2. acidente vascular cerebral,
3. procedimentos de revascularização e angina pectoris.
Como um componente de intervenção de fator de risco múltiplo, Caduet® deve ser utilizado em complemento às medidas não-farmacológicas incluindo uma dieta restritiva em relação a gorduras saturadas e colesterol, aumento da atividade física aeróbica e interrupção do fumo em indivíduos com risco aumentado de doença vascular aterosclerótica devido à hipercolesterolemia e hipertensão, somente quando a resposta à dieta e outras medidas não-farmacológicas forem inadequadas (vide Guia de Metas de Tratamento do Programa Nacional de Colesterol dos EUA - NCEP - e III Diretrizes Brasileiras sobre Dislipidemia da SBC) e a pressão arterial estiver elevada ou inadequadamente controlada (vide JNC VII e IV Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial da SBH).
Em pacientes com doença coronariana clinicamente evidente, Caduet® é indicado para redução do risco de:
- infarto do miocárdio não-fatal;
- acidente vascular cerebral fatal e não-fatal;
- procedimentos de revascularização;
- hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva;
- angina.

Caduet® (besilato de anlodipino/atorvastatina cálcica) é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida às diidropiridinas*, anlodipino, atorvastatina ou a qualquer componente da fórmula. *o anlodipino é um bloqueador do canal de cálcio diidropiridino*.
Caduet®, que contém atorvastatina cálcica, é contraindicado a pacientes com doença hepática ativa ou elevações persistentes inexplicadas das transaminases séricas, excedendo em 3 vezes o limite superior da normalidade; durante a gravidez ou lactação ou a mulheres em idade fértil que não estejam utilizando medidas contraceptivas eficazes.
Caduet® deve ser administrado a mulheres em idade fértil somente quando a gravidez se verificar altamente improvável e desde que estas pacientes tenham sido informadas dos riscos potenciais ao feto.

Uso em Pacientes com Insuficiência Cardíaca
Em um estudo placebo-controlado de longo prazo com anlodipino (PRAISE-2) em pacientes com insuficiência cardíaca NYHA III e IV de etiologia não isquêmica, o fármaco foi associado a um aumento de relatos de edema pulmonar, apesar de não existir diferença significativa na incidência de piora da insuficiência cardíaca quando comparado ao placebo (vide "Características Farmacológicas - Propriedades Farmacodinâmicas").
Uso em Pacientes com Disfunção Hepática (vide "Contraindicações")
Efeitos Hepáticos
Assim como ocorre com outros agentes redutores de lípides da classe dos inibidores da HMG-CoA redutase, elevações moderadas ( >3 vezes o limite superior da normalidade) das transaminases séricas foram relatadas após tratamento com atorvastatina. A função hepática foi monitorada tanto durante estudos clínicos de atorvastatina pré-comercialização quanto em estudos pós-comercialização, administrando-se as doses de 10, 20, 40 e 80 mg.
Aumentos persistentes nas transaminases séricas ( >3 vezes o limite superior da normalidade em duas ou mais ocasiões) ocorreram em 0,7% dos pacientes que receberam atorvastatina nestes estudos clínicos. As incidências dessas anormalidades foram de 0,2%, 0,2%, 0,6% e 2,3% para doses de 10, 20, 40 e 80 mg, respectivamente. Em geral, os aumentos não estavam associados à icterícia ou a outros sinais e sintomas clínicos. Quando a dose de atorvastatina foi reduzida ou o tratamento foi interrompido ou descontinuado, os níveis de transaminase retornaram aos níveis anteriores ao tratamento. A maioria dos pacientes continuou o tratamento com uma dose reduzida de atorvastatina sem seqüelas.
Testes de função hepática devem ser realizados antes do início e periodicamente durante o tratamento. Pacientes que desenvolverem qualquer sinal ou sintoma sugestivo de danos hepáticos devem realizar testes de função hepática. Os que desenvolverem níveis de transaminase elevados devem ser monitorados até que a anormalidade se resolva. Se um aumento de AST e ALT (TGO e TGP) maior que 3 vezes o limite superior da normalidade persistir, recomenda-se a redução da dose ou a descontinuação do tratamento com Caduet® (besilato de anlodipino/atorvastatina cálcica). A atorvastatina pode causar elevação dos níveis de transaminases (vide "Reações Adversas").
Caduet®deve ser utilizado com precaução em pacientes que consomem quantidades apreciáveis de álcool e/ou apresentam histórico de doença hepática. Doença hepática ativa ou elevações persistentes e inexplicadas das transaminases são contraindicações ao uso de Caduet® (vide "Contraindicações").
Efeitos na Musculatura Esquelética
Mialgia foi relatada em pacientes tratados com atorvastatina (vide "Reações Adversas").
Miopatia, definida como dor ou fraqueza muscular em conjunto com aumentos nos valores de creatina fosfoquinase (CPK) maiores que 10 vezes o limite superior da normalidade, deve ser considerada em qualquer paciente com mialgias difusas, alterações da sensibilidade ou fraqueza muscular e/ou elevações consideráveis de CPK. Os pacientes devem ser informados a relatar imediatamente a ocorrência inesperada de dor muscular, alterações da sensibilidade ou fraqueza muscular, particularmente se for acompanhada de mal-estar ou febre. O tratamento com Caduet® deve ser descontinuado no caso de ocorrência de níveis consideravelmente elevados de CPK ou de diagnóstico ou suspeita de miopatia.
O risco de miopatia durante o tratamento com inibidores de HMG-CoA redutase é aumentado com a administração concomitante de ciclosporina, fibratos, eritromicina, niacina ou antifúngicos azólicos. Muitos destes fármacos inibem o metabolismo do citocromo P450 3A4 e/ou o transporte do fármaco. A CYP 3A4 é a principal isoenzima hepática conhecida por estar envolvida na biotransformação da atorvastatina. Os médicos que considerarem o tratamento concomitante de atorvastatina e fibratos, eritromicina, medicamentos imunossupressores, antifúngicos azólicos ou niacina em doses que alteram o perfil lipídico, devem avaliar cuidadosamente os potenciais benefícios e riscos e devem monitorar cuidadosamente os pacientes para qualquer sinal e sintoma de dor muscular, alterações da sensibilidade ou fraqueza muscular, particularmente durante os meses iniciais de tratamento e durante qualquer período de aumento de dose de um dos medicamentos. Por isso, doses de atorvastatina menores (inicial e de manutenção) devem ser consideradas quando a atorvastatina é co-administrada com os medicamentos citados. Suspensões temporárias de atorvastatina podem ser apropriadas durante a terapia com ácido fusídico (vide "Interações Medicamentosas"). Determinações periódicas de creatina fosfoquinase podem ser consideradas em tais situações, mas não há qualquer garantia de que tal monitoração irá prevenir a ocorrência de miopatia grave Caduet® pode causar elevação dos níveis de creatina fosfoquinase devido ao componente atorvastatina (vide "Reações Adversas").
Assim como ocorre com outros fármacos da classe dos inibidores da HMG-CoA redutase, foram relatados raros casos de rabdomiólise acompanhada de insuficiência renal aguda decorrente de mioglobinúria. Histórico de comprometimento renal pode ser fator de risco para desenvolver rabdomiólise. Os efeitos musculoesqueléticos de tais pacientes devem ser monitorados frequentemente.
O tratamento com Caduet® deve ser interrompido temporariamente ou descontinuado em qualquer paciente com condição séria e aguda sugestiva de miopatia ou que apresente um fator de risco que o predisponha ao desenvolvimento de insuficiência renal decorrente de rabdomiólise (ex.: infecção aguda grave, hipotensão, cirurgia de grande porte, politraumatismos, distúrbios metabólicos, endócrinos ou eletrolíticos graves e convulsões não controladas). O controle da hipertensão deve continuar com uma dose apropriada de anlodipino.
AVC Hemorrágico
Uma análise post-hocde um estudo clínico com 4731 pacientes sem DCC que tiveram AVC ou AIT no período de 6 meses e foram iniciados com atorvastatina 80 mg, apresentaram uma incidência maior de AVC hemorrágico no grupo com atorvastatina 80 mg comparado ao grupo com placebo (55 da atorvastatina vs.33 do placebo). Pacientes com AVC hemorrágico prévio parecem apresentar um risco maior para AVC hemorrágico recorrente (7 de atorvastatina vs.2 de placebo). Entretanto, em pacientes tratados com atorvastatina 80 mg ocorreram poucos eventos de AVC de qualquer tipo (265 vs.311) e poucos eventos de DCC (123 vs.204) (vide "Resultados de Eficácia - AVC recorrente").
Efeitos na Habilidade de Dirigir e/ou Operar Máquinas
Baseando-se nas informações disponíveis sobre o anlodipino e a atorvastatina, não há evidências de que Caduet® possa afetar a habil

Resultados de Eficácia/Estudos Clínicos
Estudo clínico com o uso combinado de anlodipino e atorvastatina
No estudo AVALON ("Atorvastatin plus amlodipine when compared with either therapy alone in the treatment of patients with concomitant dyslipidemia and hypertension") foram avaliadas a eficácia e a segurança do uso combinado da atorvastatina e anlodipino no tratamento da hipertensão e dislipidemia concomitantes, versuso uso individual de cada um dos fármacos, no tratamento de pacientes com hipertensão e dislipidemia coexistentes. Nesse estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado e aberto, foi avaliado um total de 847 pacientes de ambos os sexos, com idades variando entre 18 e 75 anos, que receberam uma vez ao dia um dos seguintes tratamentos: atorvastatina 10 mg + placebo; anlodipino 5 mg + placebo; anlodipino 5 mg + atorvastatina 10 mg; placebo + placebo. Após esse período inicial, todos os pacientes serão submetidos a um período simples-cego de 8 semanas, quando serão tratados com atorvastatina 10 mg + anlodipino 5 mg. Em seguida, os pacientes entrarão na fase aberta do estudo, de 12 semanas, quando o anlodipino e a atorvastatina serão titulados de acordo com as diretrizes e metas preconizadas pelo NCEP (para dislipidemia) e pelo JNC VI (para hipertensão). Considerando que apenas o período duplo-cego de 8 semanas foi finalizado, os resultados parciais desse período demonstraram que um percentual significativo de pacientes (45,5%) tratados com a combinação de atorvastatina + anlodipino, alcançaram as metas do NCEP e do JNC para dislipidemia e hipertensão, respectivamente. Esse percentual foi significativamente superior quando comparado com os pacientes tratados com os fármacos isoladamente. Os resultados parciais indicam também a não interação entre a atorvastatina e o anlodipino no tratamento das patologias concomitantes. Esses resultados corroboram com o objetivo inicial de Caduet® de ser um medicamento resultante da combinação de dois fármacos distintos, eficaz no tratamento de duas patologias concomitantes de etiologias diferentes.
Estudos Clínicos com anlodipino
Efeitos na Hipertensão:a eficácia anti-hipertensiva do anlodipino foi demonstrada em um total de 15 estudos duplo-cegos, placebo-controlados, randomizados, envolvendo 800 pacientes com anlodipino e 538 com placebo. A administração diária (uma vez ao dia) produziu reduções corrigidas por placebo estatisticamente significantes nas posições supina e ereta 24 horas após a administração, sendo em média cerca de 12/6 mmHg na posição ereta e 13/7 mmHg na posição supina em pacientes com hipertensão leve a moderada. Foi observada a manutenção do efeito sobre a pressão arterial num intervalo de dose de 24 horas, com pequena diferença na relação pico-vale. Não foi demonstrada tolerância em pacientes estudados até 1 ano. Os 3 estudos paralelos, de dose fixa, dose-resposta demonstraram que a redução na pressão arterial nas posições supina e ereta era doserelacionada, dentro da faixa de dosagem recomendada. Efeitos na pressão diastólica foram similares em pacientes jovens e idosos e na sistólica foi maior em pacientes idosos, possivelmente devido a um maior valor basal da pressão sistólica. Os efeitos em pacientes da raça negra e branca foram similares.
Estudos em Pacientes com Insuficiência Cardíaca Congestiva:o anlodipino foi comparado ao placebo em quatro estudos de 8-12 semanas em pacientes com insuficiência cardíaca classes NYHA III e IV, envolvendo um total de 697 pacientes. Nestes estudos, não houve evidência de piora da insuficiência cardíaca baseada na avaliação de tolerância ao exercício, classificação NYHA, sintomas ou fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE). Em um estudo de longa duração (acompanhamento por pelo menos 6 meses, média de 13,8 meses) de mortalidade/morbidade placebo-controlado com anlodipino 5-10 mg em 1153 pacientes com insuficiência cardíaca NYHA classe III (n=931) ou IV (n=222), com doses estáveis de diuréticos, digoxina e inibidores da ECA, o anlodipino não teve efeito no endpoint principal do estudo, que era o endpoint combinado de todas as causas de mortalidade e morbidade cardíaca (definido como arritmia com risco de vida, infarto agudo do miocárdio, ou hospitalização por piora na insuficiência cardíaca), ou na classificação NYHA ou dos sintomas de insuficiência cardíaca. O total combinado dos eventos de todas as causas de mortalidade e morbidade cardíaca foi 222/571 (39%) para pacientes com anlodipino e 246/583 (42%) para pacientes com placebo; os eventos cardíacos mórbidos representaram cerca de 25% do endpointno estudo.
Efeitos Eletrofisiológicos:o anlodipino não muda a função nodal sinoatrial ou condução atrioventricular em animais intactos ou em humanos. Em pacientes com angina crônica estável, a administração intravenosa de 10 mg não alterou significativamente a condução A-H e H-V nem o tempo de recuperação do nodo sinoatrial depois da ação de marca-passo na freqüência cardíaca. Resultados similares foram obtidos em pacientes recebendo concomitantemente anlodipino e beta-bloqueadores. Em estudos clínicos nos quais o anlodipino foi administrado em combinação com beta-bloqueadores a pacientes com hipertensão e com angina, não foi observado efeito adverso nos parâmetros eletrocardiográficos. Em estudos clínicos com pacientes portadores de angina isolada, o tratamento com anlodipino não alterou os intervalos eletrocardiográficos ou produziu graus superiores de bloqueios AV.
Efeitos na Angina Crônica Estável:a eficácia do anlodipino 5-10 mg/dia em angina induzida por exercício foi avaliada em 8 estudos placebo-controlados, duplo-cegos de até 6 semanas de duração, envolvendo 1038 pacientes (684 com anlodipino, 354 com placebo) com angina crônica estável. Aumentos significativos no tempo de exercício (bicicleta ou esteira) foram observados com a dose de 10 mg em 5 dos 8 estudos. Aumentos no tempo de exercício limitado por sintomas foram em média de 12,8% (63 segundos) para anlodipino 10 mg e em média de 7,9% (38 segundos) para anlodipino 5 mg. O anlodipino 10 mg também aumentou o tempo para 1 mm no desvio do segmento ST em vários estudos e diminuiu o índice de crises de angina. A eficácia sustentada do anlodipino em pacientes com angina foi demonstrada na administração a longo prazo. Não houve reduções na pressão arterial (4/1 mmHg) ou alterações na freqüência cardíaca (+0,3 bpm) clinicamente significativas em pacientes com angina.
Efeitos na Angina Vasoespástica:em um estudo clínico duplo-cego, placebo-controlado de 4 semanas de duração em 50 pacientes, o tratamento com anlodipino diminuiu as crises em aproximadamente 4/semana comparado com uma diminuição do placebo de aproximadamente 1/semana (p < 0,01). Dois dos 23 pacientes com anlodipino e 7 dos 27 pacientes com placebo não permaneceram no estudo devido à ausência de melhora clínica.
Estudos Clínicos com atorvastatina
Estudos em Hipercolesterolemia (Familiar Heterozigótica e Não-familiar) e Dislipidemia Mista (Fredrickson tipos IIa e IIb): a atorvastatina reduz o colesterol total, LDL-colesterol, VLDL-colesterol, apolipoproteína B e triglicérides e aumenta o HDL-colesterol em pacientes com hipercolesterolemia e dislipidemia mista. A resposta terapêutica é observada dentro de 2 semanas, e a resposta máxima ocorre normalmente em 4 semanas, mantendo-se durante a terapia crônica.
A atorvastatina é eficaz em uma grande variedade de pacientes com hipercolesterolemia, em pacientes com ou sem hipertrigliceridemia, em ambos os sexos e em idosos.
Em dois estudos multicêntricos, placebo-controlados, dose-resposta, em pacientes com hipercolesterolemia, a atorvastatina administrada uma vez ao dia, por 6 semanas, reduziu significativamente o colesterol total, LDL-colesterol, apolipoproteína B e triglicérides (vide Tabela 1).

Em pacientes com hiperlipoproteinemia de Fredrickson tipos IIa e IIb, agrupados a partir de 24 estudos clínicos controlados, as alterações percentuais medianas (25° e 75° percentis) a partir da linha basal de HDL-colesterol para atorvastatina 10, 20, 40 e 80 mg foram 6,4 (-1,4 e 14,0), 8,7 (0 e 17), 7,8 (0 e 16) e 5,1 (-2,7 e 15), respectivamente. Adicionalmente, as análises dos dados agrupados demonstraram um decréscimo consistente e significativo no colesterol total, LDL-colesterol, triglicérides, colesterol total/HDL-colesterol e LDL-colesterol/HDL-colesterol.
Em três estudos multicêntricos, duplo-cegos, em pacientes com hipercolesterolemia, a atorvastatina foi comparada a outros inibidores da HMG-CoA redutase. Após a randomização, os pacientes foram tratados com doses diárias de 10 mg de atorvastatina durante 16 semanas, ou doses fixas do agente comparativo (vide Tabela 2).

Efeitos na Hipertrigliceridemia (Fredrickson tipo IV): a resposta à atorvastatina em 64 pacientes com hipertrigliceridemia isolada tratados em vários estudos clínicos está apresentada na tabela seguinte. Para os pacientes tratados com atorvastatina, o valor basal mediano (mín., máx.) de triglicérides foi de 565 (267 e 1502).

Efeitos em Disbetalipoproteinemia (Fredrickson tipo III): os resultados de um estudo aberto, cruzado de atorvastatina com 16 pacientes (genótipos 14 apo E2/E2 e 2 apo E3/E2) com disbetalipoproteinemia (Fredrickson tipo III) estão demonstrados na tabela abaixo:

Efeitos na Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica: em um estudo sem grupo controle, 29 pacientes com idades variando entre 6 e 37 anos com hipercolesterolemia familiar homozigótica receberam doses máximas diárias de 20 a 80 mg de atorvastatina. A média de redução do LDL-colesterol no estudo foi de 18%. Vinte e cinco pacientes com uma redução de LDL-colesterol apresentaram uma resposta média de 20% (variando entre 7 e 53%, mediana de 24%); os 4 pacientes restantes tiveram aumentos de 7 a 24% no LDL-colesterol. Cinco dos 29 pacientes apresentaram ausência de função nos receptores de LDL-colesterol. Destes, 2 apresentavam um shunt portocava e não apresentaram redução significativa no LDL-colesterol. Os 3 pacientes restantes que eram receptores negativos tiveram uma redução média de 22%.
Uso em Síndrome Isquêmica Aguda
No estudo clínico "Redução da Isquemia Miocárdica através da Redução Intensiva dos Níveis de Colesterol", mais conhecido como estudo MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering), foram estudados os efeitos da terapia com atorvastatina em eventos isquêmicos e sobre a mortalidade total. Nesse estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, foram avaliados 3086 pacientes com síndromes coronárias agudas, angina instável ou infarto do miocárdio não-transmural. Os pacientes foram tratados com procedimentos convencionais incluindo dieta alimentar mais atorvastatina 80 mg ou placebo, administrado diariamente, por um período médio de tratamento de 16 semanas. Os níveis finais de LDL-colesterol, colesterol total, HDL-colesterol e triglicérides foram 72, 147, 48 e 139 mg/dL, respectivamente, no grupo tratado com atorvastatina; e 135, 217, 46 e 187 mg/dL, respectivamente, no grupo utilizando placebo. A atorvastatina reduziu significantemente o risco de morte e eventos isquêmicos (Figura 1) em 16%. O risco de re-hospitalização para angina do peito com evidências documentadas de isquemia miocárdica foi reduzido significantemente em 26%. A atorvastatina reduziu o risco de morte e eventos isquêmicos de forma semelhante e consistente em todos os valores de LDL-colesterol basais. Além disso, a atorvastatina reduziu o risco de morte e eventos isquêmicos, de maneira semelhante, tanto em pacientes com infarto do miocárdio não-transmural (infarto sem onda Q) como em pacientes com angina instável, em homens e em mulheres e em pacientes com idade ? 65 anos e >65 anos.

Figura 1. Tempo até o primeiro evento isquêmico ou morte.
Prevenção de Complicações Cardiovasculares
Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial(ASCOT)
O estudo Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) é um estudo de desenho fatorial 2x2 randomizado comparando dois regimes anti-hipertensivos em um total de 19.342 pacientes (braço Redutor da Pressão Arterial - ASCOT-BPLA), bem como os efeitos da adição de 10 mg de atorvastatina comparado com placebo em 10.305 pacientes (braço de redução lipídica - ASCOT-LLA) em eventos coronarianos fatais e não fatais. Foram avaliados para eficácia 19.257 e 10.240 pacientes no ASCOT-BPLA e no ASCOT-LLA, respectivamente.
ASCOT - BPLA
O efeito dos regimes de tratamento baseados em anlodipino (5-10 mg) (n=9.681) ou atenolol (50-100 mg) (n=9.661) foi comparado em um desenho prospectivo, randomizado, aberto, cego para o endpointem 19.342 pacientes hipertensos, com ?40 - < 80 anos de idade, sem infarto do miocárdio ou tratamento de angina prévios, com pelo menos 3 dos seguintes fatores de risco cardiovascular pré-definidos: sexo masculino, idade >55 anos, fumante, diabetes tipo 2, história de evento de doença arterial coronariana que ocorreu em parente de primeiro grau antes da idade de 55 anos (homens) ou de 60 anos (mulheres), TC:HDL? 6, doença vascular periférica, hipertrofia ventricular esquerda, evento cerebrovascular prévio, anormalidades específicas do ECG, proteinúria/albuminúria.
Para alcançar metas de pressão arterial (BP) adicionais ( < 140/90 mmHg em pacientes não diabéticos, < 130/80 mmHg em pacientes diabéticos), perindropil (4-8 mg) poderia ser adicionado ao grupo de anlodipino e bendroflumetiazida potássica (1,25-2,5 mg) ao grupo de atenolol. O tratamento de terceira linha foi com doxazosina em forma de comprimidos de liberação controlada (4-8 mg) em ambos os braços.
O estudo ASCOT-BPLA foi interrompido prematuramente após 903 eventos primários (infarto do miocárdio não fatal e doença arterial coronariana fatal) com um seguimento mediano de 5,5 anos devido a benefício significativo do regime baseado em anlodipino nos seguintes endpoints secundários: mortalidade de todas as causas, mortalidade cardiovascular e acidente vascular cerebral. O estudo tinha sido planejado para necessitar de, pelo menos, 1150 endpointsprimários.
O endpoint primário de infarto do miocárdio não fatal + doença arterial coronariana fatal não alcançou significância estatística comparando o grupo baseado em anlodipino com o grupo baseado em atenolol. Os endpoints secundários de total de eventos coronarianos, mortalidade de todas as causas, acidente vascular cerebral fatal e não fatal foram estatisticamente significativamente reduzidos ao comparar o grupo baseado em anlodipino com o grupo baseado em atenolol.
Nos 19.257 pacientes avaliáveis para eficácia, a incidência dos endpointsprimários e secundários está descrita na Tabela 5:

A pressão arterial (SBP/DBP) diminuiu significativamente em ambos os regimes de tratamento quando comparada à linha de base (valores-p < 0,001). As reduções de SBP/DBP a partir da linha de base foram significativamente maiores com o regime baseado em anlodipino do que com o regime baseado em atenolol (-27,5/-17,7 mmHg vs. -25,7/-15,6 mmHg, respectivamente) e os valores-p das diferenças entre ambos os grupos foi < 0,001 para a SBP e DBP.
ASCOT - LLA
No estudo Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA), o efeito da atorvastatina na doença coronária fatal e não-fatal foi avaliada em 10305 pacientes hipertensos de 40-80 anos de idade (média de 63 anos), sem histórico de infarto do miocárdio e com níveis de triglicérides < 6,5 mmol/L (251 mg/dL). Além disso, apresentavam pelo menos 3 dos seguintes fatores de risco cardiovasculares: sexo masculino, idade >55 anos, tabagismo, diabetes, história de DAC em parente de primeiro grau, colesterol total/HDL >6, doença vascular periférica, hipertrofia ventricular esquerda, histórico de evento cerebrovascular, anormalidade específica ao eletrocardiograma e proteinúria/albuminúria. Neste estudo duplo-cego, controlado por placebo, os pacientes foram tratados com medicação anti-hipertensiva (meta de PA < 140/90 mmHg para não diabéticos e < 130/80 mmHg para diabéticos) e alocados para receber atorvastatina 10 mg/dia (n=5168) ou placebo (n=5137). Considerando que o resultado do tratamento com a atorvastatina em comparação com o placebo excedeu o limiar de significância, em uma análise interina dos dados, o braço de redução lipídica foi encerrado precocemente (ASCOT-LLA) com 3,3 anos de seguimento ao invés de 5 anos, como originalmente planejado. Além disso, a pressão arterial foi bem controlada e foi similar em pacientes tratados com atorvastatina e com placebo. Estas alterações persistiram durante todo o período de tratamento.
A atorvastatina reduziu os índices relacionados aos seguintes eventos:

A mortalidade total e a mortalidade cardiovascular não foram reduzidas de forma significativa, apesar de ter sido observada uma tendência favorável.
ASCOT - 2x2
A análise fatorial 2x2 pré-especificada do ASCOT investigou o efeito diferencial potencial (interação) da adição de atorvastatina ao grupo de anlodipino versus atenolol no ASCOT-LLA.
Para os 10.305 pacientes incluídos no ASCOT-LLA, havia 5.168 pacientes no grupo de atorvastatina (2.584 pacientes receberam anlodipino e 2.584 pacientes receberam atenolol) e 5.137 no grupo placebo (2.554 pacientes receberam anlodipino e 2.583 pacientes receberam atenolol).
As reduções de risco no endpoint composto de infarto do miocárdio não fatal e doença arterial coronariana fatal foram baseadas nos 10.240 pacientes avaliáveis para eficácia.
A combinação de anlodipino com atorvastatina resultou em significante redução de risco na composição do endpoint primário de doença arterial coronariana fatal e infarto do miocárdio não fatal por:
- 53% (intervalo de confiança de 95% de 31% a 68%, p < 0,0001) comparado com anlodipino + placebo.
- 39% (intervalo de confiança 95% de 8% a 59%, p < 0,016) comparado com atenolol + atorvastatina.
O valor-p para a interação foi de 0,027, que não é estatisticamente significativo no nível pré-especificado de 0,01.
A pressão arterial (SBP/DBP) diminuiu significativamente em todos os quatro regimes de tratamento quando comparada à linha de base (valores-p < 0,001). As reduções de SBP/DBP da linha de base foram significativamente maiores com os regimes baseados em anlodipino do que com os regimes baseados em atenolol (-26,5/-15,6 mmHg versus-24,7/15,8 mmHg para anlodipino mais atorvastatina versus atenolol mais atorvastatina e -27,1/-15,8 mmHg vs. -24,1/-13,6 mmHg para anlodipino mais placebo versusatenolol mais placebo, respectivamente). Os valores de p nas diferenças entre os dois grupos foram todos < 0,01 para a SBP e DBP.
Estudo Colaborativo Atorvastatina Diabetes (CARDS)
No Estudo Colaborativo Atorvastatina Diabetes (CARDS), o efeito da atorvastatina na doença cardiovascular fatal e não-fatal foi avaliada em 2838 pacientes com diabetes tipo 2, com idade entre 40 e 75 anos, sem história prévia de doença cardiovascular e com LDL ? 4,14 mmol/L (160 mg/dL) e TG ? 6,78 mmol/L (600 mg/dL). Além disso, todos os pacientes tinham, pelo menos, 1 dos seguintes fatores de risco: hipertensão, tabagismo, retinopatia, microalbuminúria ou macroalbuminúria.
Neste estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico, placebo-controlado, os pacientes foram tratados com atorvastatina 10 mg uma vez ao dia (n = 1428) ou placebo (n = 1410) e acompanhados, em média, por 3,9 anos.
Uma vez que o efeito do tratamento com atorvastatina sobre o desfecho primário preencheu as regras pré-definidas de eficácia para a interrupção do estudo, o CARDS foi terminado 2 anos antes do esperado. O efeito da atorvastatina na redução do risco absoluto e relativo foi o seguinte:

Não houve evidência de diferenças efetivas no tratamento dos pacientes em relação ao sexo, idade ou nível de colesterol-LDL no pré-tratamento.
Uma redução no risco de morte de 27% (82 mortes no grupo placebo comparado a 61 mortes no braço tratado) foi observada com uma significância estatística limítrofe (p = 0,0592).
A incidência geral dos eventos adversos ou eventos adversos sérios foi similar entre os grupos sob tratamento.
Aterosclerose
No estudo de Reversão da Aterosclerose com Terapia Hipolipemiante Intensiva (REVERSAL), o efeito da atorvastatina 80 mg e da pravastatina 40 mg na aterosclerose coronária foi avaliado pelo ultra-som intravascular (USIV), durante a angiografia, em pacientes com doença arterial coronariana. Neste estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico, controlado, o USIV foi realizado em 502 pacientes no pré-tratamento e após 18 meses. No grupo tratado com atorvastatina (n=253), a mudança média percentual observada no volume total do ateroma (critério principal do estudo), quando comparado ao pré-tratamento, foi de -0,4% (p=0,98) e de +2,7% (p=0,001) no grupo da pravastatina (n = 249). Quando comparados aos da pravastatina, os efeitos da atorvastatina foram estatisticamente significativos (p=0,02).
No grupo da atorvastatina o LDL-colesterol foi reduzido para uma média de 78,9 mg/dL ± 30 quando comparado ao pré-tratamento, (cujo valor é de 150 mg/dL ± 28), e no grupo da pravastatina o LDL-C foi reduzido para uma média de 110 mg/dL ± 26 quando comparado ao pré-tratamento (cujo valor é de 150 mg/dL ± 26, p < 0,0001). A atorvastatina também reduziu significativamente o colesterol total médio em 34,1% (pravastatina: -18,4%, p < 0,0001), os triglicérides médios em 20% (pravastatina: -6,8%, p < 0,0009), e a apolipoproteína média em 39,1% (pravastatina: -22,0%, p < 0,001). A atorvastatina aumentou o HDL-colesterol médio em 2,9% (pravastatina: +5,6%, p = NS). Ocorreu uma redução média de 36,4% no PCR no grupo da atorvastatina comparada a uma redução de 5,2% no grupo tratado com pravastatina (p < 0,0001).
O perfil de segurança e tolerabilidade dos 2 grupos de tratamento foram comparáveis.
AVC recorrente
No estudo de Prevenção do AVC pela Redução Agressiva nos Níveis de Colesterol (SPARCL - Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), os efeitos da atorvastatina 80 mg diários ou placebo sobre o AVC foram avaliados em 4731 pacientes que apresentavam AVC ou ataque isquêmico transitório (AIT) dentro do período de 6 meses e sem histórico de doença cardíaca coronária (DCC). Os pacientes eram 60% homens, 2192 anos de idade (idade média de 63 anos), e uma média de LDL basal de 133 mg/dL (3,4 mmol/L). O LDL-colesterol médio foi de 73 mg/dL (1,9 mmol/L) durante o tratamento com atorvastatina e 129 mg/dL (3,3 mmol/L) durante o tratamento com placebo. O acompanhamento médio foi de 4,9 anos.
A atorvastatina 80 mg reduziu o risco de endpointprimário de AVC fatal e não-fatal em 15% (HR 0,85; IC 95%, 0,72-1,00; p=0,05 ou 0,84; IC 95%; 0,71-0,99; p=0,03 após ajuste para fatores basais) comparado com o placebo. A atorvastatina 80 mg reduziu significativamente o risco de eventos coronarianos principais (HR 0,67; IC 95%, 0,51-0,89; p=0,006), qualquer evento de DCC (HR 0,60; IC 95%, 0,48-0,74; p < 0,001), e procedimentos de revascularização (HR 0,57; IC 95%, 0,44-0,74; p < 0,001).
Em uma análise post-hoc, a atorvastatina 80 mg reduziu a incidência de AVC isquêmico (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p=0,01) e aumentou a incidência de AVC hemorrágico (55/2365, 2,3% vs.33/2366, 1,4%, p=0,02) comparado ao placebo. A incidência de AVC hemorrágico fatal foi similar entre os grupos (17 de atorvastatina vs.18 de placebo). A redução do risco de eventos cardiovasculares com atorvastatina 80 mg foi demonstrada em todos os grupos de pacientes exceto nos pacientes que entraram no estudo com AVC hemorrágico e apresentaram AVC hemorrágico recorrente (7 de atorvastatina vs.2 de placebo), onde o número de eventos foi muito pequeno para discernir risco e benefício.
Em pacientes tratados com atorvastatina 80 mg houve poucos casos de AVC de qualquer tipo (265 de atorvastatina vs.311 de placebo) e poucos eventos de DCC (123 de atorvastatina vs.204 de placebo). A mortalidade total foi similar nos grupos de tratamento (216 de atorvastatina vs. 211 de placebo). A incidência total de eventos adversos e eventos adversos sérios foram similares entre os grupos de tratamento.
Prevenção Secundária de Eventos Cardiovasculares
No estudo Tratamento até Novas Metas (TNT), o efeito da atorvastatina 80 mg/dia vs. atorvastatina 10 mg/dia na redução de eventos cardiovasculares foi avaliado em 10.001 indivíduos (94% de raça branca, 81% de sexo masculino, 38% ? 65 anos de idade) com doença coronariana clinicamente evidente que tinham atingido a meta de LDL-C < 130 mg/dL após completarem o período de introdução de 8 semanas com atorvastatina 10 mg/dia, em regime aberto. Os indivíduos foram randomizados para receber 10 mg/dia ou 80 mg/dia de atorvastatina e acompanhados por uma duração mediana de 4,9 anos. Os níveis médios de LDL-C, colesterol total, triglicérides e colesterol não-HDL e HDL na semana 12 foram de 73, 145, 128, 98 e 47 mg/dL durante o tratamento com 80 mg de atorvastatina e 99, 177, 152, 129 e 48 mg/dL durante o tratamento com 10 mg de atorvatatina.
O tratamento com atorvastatina 80 mg/dia reduziu significativamente a taxa de eventos cardiovasculares importantes (MCVE) (434 eventos no grupo recebendo 80 mg/dia vs.548 eventos no grupo recebendo 10 mg/dia) com uma redução do risco absoluto de 2,2% e do risco relativo de 22%.
A atorvastatina 80 mg reduziu significativamente o risco conforme segue:

Não foi observada diferença significativa entre os grupos de tratamento com relação à mortalidade por todas as causas: 282 (5,6%) no grupo de atorvastatina 10 mg/dia versus 284 (5,7%) no grupo de atorvastatina 80 mg/dia. A proporção de pacientes com óbito cardiovascular, incluindo os componentes de óbito decorrente de ICC e acidente vascular cerebral fatal foi numericamente menor no grupo recebendo tratamento com atorvastatina 80 mg que no grupo recebendo atorvastatina 10 mg. A proporção de indivíduos com óbito não-cardiovascular foi numericamente maior no grupo recebendo tratamento com atorvastatina 80 mg que no grupo recebendo atorvastatina 10 mg.
No estudo Redução Incremental nos Endpoints Através da Redução Agressiva dos Lipídeos (IDEAL), o tratamento com atorvastatina 80 mg/dia foi comparado ao tratamento com sinvastatina 20-40 mg/dia em 8.888 indivíduos com até 80 anos de idade e com histórico de ICC, para avaliar se poderia ser atingida uma redução no risco cardiovascular. Os pacientes eram na maioria de sexo masculino (81%), de raça branca (99%) e com idade média de 61,7 anos, apresentando níveis médios de LDL-C de 121,5 mg/dL por ocasião da randomização; 76% estavam recebendo terapia com estatina. Neste estudo prospectivo, randomizado, aberto, com endpointcego (PROBE) sem período de introdução, os indivíduos foram acompanhados por uma duração mediana de 4,8 anos. Os níveis médios de LDL-C, colesterol total, triglicérides e colesterol HDL e não-HDL na Semana 12 eram de 78, 145, 115, 45 e 100 mg/dL durante o tratamento com 80 mg de atorvastatina e 105, 179, 142, 47 e 132 mg/dL durante o tratamento com 20-40 mg de sinvastatina.
Não foi observada diferença significativa entre os grupos de tratamento com relação ao endpointprimário, a taxa de primeiro evento coronariano importante (doença coronariana fatal, infarto do miocárdio não-fatal e parada cardíaca ressuscitada): 411 (9,3%) no grupo recebendo atorvastatina 80 mg/dia vs.463 (10,4%) no grupo recebendo sinvastatina 20-40 mg/dia, razão de risco 0,89, IC de 95% (0,78-1,01), p=0,07.
Não foram observadas diferenças significativas entre os grupos de tratamento com relação à mortalidade por todas as causas: 366 (8,2%) no grupo recebendo atorvastatina 80 mg/dia vs. 374 (8,4%) no grupo recebendo sinvastatina 20-40 mg/dia. A proporção de pacientes com óbito cardiovascular ou não-cardiovascular foi similar aos grupos recebendo atorvastatina 80 mg e sinvastatina 20-40 mg.