DEPACON
1398 | Laboratório ABBOTT
Descrição
Ação Terapêutica: Anticonvulsivantes. Antiepilépticos
Composição
Cada mL contém:
valproato de sódio (que equivale a 100 mg de ácido valpróico).115,25 mg. Excipientes: edeteato dissódico, água para injeção e hidróxido de sódio e/ou ácido clorídrico para ajuste de pH.
valproato de sódio (que equivale a 100 mg de ácido valpróico).115,25 mg. Excipientes: edeteato dissódico, água para injeção e hidróxido de sódio e/ou ácido clorídrico para ajuste de pH.
Apresentação
Solução injetável de 100 mg/mL: embalagem com 10 frascos-ampola de 5 ml cada - dose única.
VIA INTRAVENOSA
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 10 ANOS.
VIA INTRAVENOSA
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 10 ANOS.
Indicações
DEPACON® (valproato de sódio) é uma alternativa intravenosa para pacientes que estejam temporariamente impossibilitados de receber medicamentos com valproato por via oral.
DEPACON® (valproato de sódio) é destinado como monoterápico e adjuvante no tratamento de pacientes com crises parciais complexas que ocorrem isoladamente ou com outros tipos de crises.
DEPACON® (valproato de sódio) é destinado como monoterapia ou tratamento adjuvante no tratamento de ausência simples e complexa, e como adjuvante em pacientes com múltiplos tipos de crises que incluem crises de ausência.
Ausência simples é definida como breve obscurecimento sensorial ou perda de consciência acompanhada por um certo número de descargas epilépticas generalizadas, sem outros sinais clínicos detectáveis. Ausência complexa é a expressão utilizada quando outros sinais também estão presentes.
DEPACON® (valproato de sódio) é destinado como monoterápico e adjuvante no tratamento de pacientes com crises parciais complexas que ocorrem isoladamente ou com outros tipos de crises.
DEPACON® (valproato de sódio) é destinado como monoterapia ou tratamento adjuvante no tratamento de ausência simples e complexa, e como adjuvante em pacientes com múltiplos tipos de crises que incluem crises de ausência.
Ausência simples é definida como breve obscurecimento sensorial ou perda de consciência acompanhada por um certo número de descargas epilépticas generalizadas, sem outros sinais clínicos detectáveis. Ausência complexa é a expressão utilizada quando outros sinais também estão presentes.
Dosagem
DEPACON® (valproato de sódio) é indicado somente para uso intravenoso.
Medicamentos para uso parenteral devem ser inspecionados visualmente antes da administração, para substâncias particuladas ou alterações de coloração, sempre que a solução e o frasco permitirem.
Deve ser diluído em 50 mL das seguintes soluções compatíveis: dextrose 5%, cloreto de sódio 0,9%, Ringer lactato. Diluído nestas condições e mantido em temperatura ambiente (15 a 30°C), o medicamento se manterá fisicamente compatível e quimicamente estável por até 24 horas quando guardado em bolsas de PVC ou vidro. Não contém conservantes.
Valproato de sódio injetável, equivale a 100mg de ácido valpróico por mL e o volume final do medicamento preparado é 55 mL.
Orientações gerais para administração:DEPACON® (valproato de sódio) deve ser administrado através de infusão em 60 minutos (não mais do que 20 mg/min) com a mesma frequência das formulações orais; entretanto, a monitoração das concentrações plasmáticas e ajustes de doses podem ser necessários.
A rápida infusão de valproato de sódio injetável está relacionada a um aumento na incidência de reações adversas. Tempos de infusão menores que 60 minutos ou razões de infusão maiores que 20mg/min não foram estudadas em pacientes com epilepsia.
Deve ser diluído com no mínimo 50ml de diluente compatível. Qualquer porção não utilizada do frasco deve ser descartada.
Posologia
DEPACON® (valproato de sódio) é indicado como monoterapia e tratamento adjuvante de crises parciais complexas em adultos e pacientes pediátricos maiores de dez anos, e em crises tipo ausência simples e complexa.
O uso de valproato de sódio injetável por mais de 14 dias não foi avaliado; portanto, os pacientes devem mudar para apresentações orais de valproato assim que seja clinicamente possível.
Orientações para administração
A infusão rápida de DEPACON® (valproato de sódio) foi associada com um aumento de reações adversas. Tempos de infusão de menos de 60 minutos ou taxas de infusão acima de 20 mg/minuto não foram estudadas em pacientes com epilepsia (ver Reações Adversas).
DEPACON® (valproato de sódio) deve ser administrado via intravenosa em infusão de 60 minutos, tal como mencionado anteriormente. Deve ser diluído como pelo menos 50 mL de diluente compatível. Qualquer porção não utilizada deve ser descartada.
Tratamento inicial com valproato
As seguintes recomendações de dosagens foram obtidas a partir de estudos utilizando divalproato de sódio oral.
Crises parciais complexas (CPC)
Para adultos e crianças com 10 anos ou mais.
Normalmente, a resposta clínica ideal é atingida com doses diárias abaixo de 60 mg/kg/dia. Se não for atingida resposta clínica satisfatória, deve-se medir os níveis plasmáticos para se determinar se eles estão ou não dentro da variação terapêutica aceitável (50 a 100 mcg/ml). A dose máxima recomendada é de 60 mg/kg/dia, não havendo dados referentes à segurança do uso de doses acima desse limite.
Monoterapia (tratamento inicial)
O valproato de sódio não foi estudado sistematicamente como tratamento inicial. A dose inicial recomendada é de 10 a 15 mg/kg/dia, podendo ser aumentada em 5 a 10 mg/kg/semana, até que se obtenha o controle das convulsões.
A probabilidade de ocorrer trombocitopenia aumenta significativamente com concentração plasmática total de valproato acima de 110 mcg/ml em mulheres e 135 mcg/ml em homens. O benefício de melhor controle das crises com doses mais elevadas deve ser avaliado em relação à possibilidade de maior incidência de reações adversas.
Conversão para Monoterapia
Os pacientes devem iniciar o tratamento com doses de 10 a 15 mg/kg/dia. A dose deve ser aumentada em 5 a 10 mg/kg/semana até atingir a resposta clínica ideal. A dose do medicamento antiepiléptico usado concomitantemente comumente pode ser reduzida em aproximadamente 25% a cada duas semanas. Esta redução pode ser iniciada quando se começa o tratamento com valproato de sódio, ou adiada em uma ou duas semanas se existir preocupação com a possibilidade de ocorrerem convulsões com a redução. A velocidade e a duração da retirada do medicamento antiepiléptico concomitante pode ser altamente variável e os pacientes devem ser monitorados durante este período quanto ao aumento da frequência de crises.
Tratamento Adjuvante
O valproato de sódio pode ser adicionado ao esquema de tratamento do paciente na dose de 10 a 15 mg/kg/dia. A dose pode ser aumentada em 5 a 10 mg/kg/semana até atingir a resposta clínica ideal. Normalmente, a resposta clínica ideal é atingida com doses diárias abaixo de 60 mg/kg/dia. Se não for atingida resposta clínica satisfatória, deve-se medir os níveis plasmáticos para se determinar se eles estão ou não dentro da variação terapêutica aceitável (50 a 100 mcg/ml). A dose máxima recomendada é de 60 mg/kg/dia, não havendo dados referentes à segurança do uso de doses acima desse limite. Se a dose total diária exceder 250 mg, ela deve ser administrada de forma fracionada.
Em um estudo de tratamento adjuvante de crises parciais complexas, no qual os pacientes estavam recebendo carbamazepina ou fenitoína além do divalproato sódico, não foi necessário ajuste das doses de carbamazepina ou de fenitoína. Entretanto, considerando que o valproato pode interagir com essas substância ou outros antiepilépticos comumente administrados, bem como com outros medicamentos (Ver Interações Medicamentosas), recomenda-se determinar periodicamente a concentração plasmática dos antiepilépticos concomitantes durante a fase inicial do tratamento (verAdvertências e Interações Medicamentosas).
Crises do tipo ausência simples e complexa
A dose inicial recomendada é de 15 mg/kg/dia, podendo ser aumentada em intervalos semanais, em 5 a 10 mg/kg/dia, até que as convulsões sejam controladas ou até que o aparecimento de efeitos colaterais impeça outros aumentos. A dose máxima recomendada é de 60 mg/kg/dia, Se a dose total diária exceder 250 mg, ela deve ser administrada de forma fracionada.
Não foi estabelecida uma boa correlação entre a dose diária, concentrações séricas e efeito terapêutico. Entretanto, as concentrações séricas terapêuticas do valproato para a maioria dos pacientes com crise tipo ausência devem variar de 50 a 100 mcg/ml. Alguns pacientes podem ser controlados com concentrações séricas mais baixas ou mais elevadas.
Como a dose do valproato de sódio é titulada para cima, as concentrações sanguíneas do fenobarbital e/ou fenitoína podem ser afetadas.
Medicamentos antiepilépticos não devem ser descontinuados bruscamente em pacientes nos quais o medicamento é administrado para impedir convulsões maiores, pois existe grande possibilidade de desencadeamento de estado epiléptico com hipóxia contínua e risco de morte.
Substituição de terapia
Quando se substituir tratamentos orais com valproato por valproato de sódio injetável, a dose diária total deve ser equivalente à dose diária total da medicação com valproato oral e deve ser administrada através de infusão em 60 minutos (não mais do que 20 mg/min) com a mesma frequência das formulações orais; entretanto, a monitoração das concentrações plasmáticas e ajustes de doses podem ser necessários. Pacientes recebendo doses próximas às doses máximas recomendadas (60 mg/kg/dia), particularmente aqueles que não estejam recebendo medicamentos indutores de enzimas devem ser monitorados mais atentamente. Se a dose total diária exceder a 250 mg, ela deve ser administrada em doses divididas.
No entanto, a equivalência mostrada entre valproato de sódio injetável e produtos orais de valproato (divalproato de sódio) no estado de equilíbrio foi somente avaliada em regimes de intervalos de 6 horas. Portanto, não se sabe se os níveis de vale do valproato de sódio injetável administrado menos frequentemente (duas ou três vezes por dia) caem abaixo dos obtidos com as formulações orais de valproato dados da mesma forma. Por essa razão, quando o valproato de sódio injetável for administrado duas ou três vezes ao dia, pode ser necessária a monitoração cuidadosa dos níveis de vale plasmático.
Recomendações gerais
Pacientes idosos:devido ao decréscimo da eliminação do valproato livre e de uma possível maior sensibilidade à sonolência, a dose inicial deve ser reduzida. A dose deve ser aumentada mais lentamente e com monitoração regular da ingestão nutricional e de líquidos, desidratação, sonolência e outros eventos adversos. A redução da dosagem ou descontinuação do medicamento deve ser considerada em pacientes com ingestão de alimentos e líquidos diminuída e em pacientes com sonolência excessiva. A dose terapêutica final deve ser atingida baseada na tolerabilidade e resposta clínica.
Reações adversas relacionadas à dose:a frequência de reações adversas (particularmente elevação de enzimas hepáticas e trombocitopenia) pode estar relacionada à dose. A probabilidade de trombocitopenia é maior em concentrações de valproato total maiores ou iguais a 110mcg/ml em mulheres e 135mcg/ml em homens. O benefício de um melhor efeito terapêutico com altas doses deve ser avaliado contra a possibilidade de uma maior incidência de reações adversas.
Medicamentos para uso parenteral devem ser inspecionados visualmente antes da administração, para substâncias particuladas ou alterações de coloração, sempre que a solução e o frasco permitirem.
Deve ser diluído em 50 mL das seguintes soluções compatíveis: dextrose 5%, cloreto de sódio 0,9%, Ringer lactato. Diluído nestas condições e mantido em temperatura ambiente (15 a 30°C), o medicamento se manterá fisicamente compatível e quimicamente estável por até 24 horas quando guardado em bolsas de PVC ou vidro. Não contém conservantes.
Valproato de sódio injetável, equivale a 100mg de ácido valpróico por mL e o volume final do medicamento preparado é 55 mL.
Orientações gerais para administração:DEPACON® (valproato de sódio) deve ser administrado através de infusão em 60 minutos (não mais do que 20 mg/min) com a mesma frequência das formulações orais; entretanto, a monitoração das concentrações plasmáticas e ajustes de doses podem ser necessários.
A rápida infusão de valproato de sódio injetável está relacionada a um aumento na incidência de reações adversas. Tempos de infusão menores que 60 minutos ou razões de infusão maiores que 20mg/min não foram estudadas em pacientes com epilepsia.
Deve ser diluído com no mínimo 50ml de diluente compatível. Qualquer porção não utilizada do frasco deve ser descartada.
Posologia
DEPACON® (valproato de sódio) é indicado como monoterapia e tratamento adjuvante de crises parciais complexas em adultos e pacientes pediátricos maiores de dez anos, e em crises tipo ausência simples e complexa.
O uso de valproato de sódio injetável por mais de 14 dias não foi avaliado; portanto, os pacientes devem mudar para apresentações orais de valproato assim que seja clinicamente possível.
Orientações para administração
A infusão rápida de DEPACON® (valproato de sódio) foi associada com um aumento de reações adversas. Tempos de infusão de menos de 60 minutos ou taxas de infusão acima de 20 mg/minuto não foram estudadas em pacientes com epilepsia (ver Reações Adversas).
DEPACON® (valproato de sódio) deve ser administrado via intravenosa em infusão de 60 minutos, tal como mencionado anteriormente. Deve ser diluído como pelo menos 50 mL de diluente compatível. Qualquer porção não utilizada deve ser descartada.
Tratamento inicial com valproato
As seguintes recomendações de dosagens foram obtidas a partir de estudos utilizando divalproato de sódio oral.
Crises parciais complexas (CPC)
Para adultos e crianças com 10 anos ou mais.
Normalmente, a resposta clínica ideal é atingida com doses diárias abaixo de 60 mg/kg/dia. Se não for atingida resposta clínica satisfatória, deve-se medir os níveis plasmáticos para se determinar se eles estão ou não dentro da variação terapêutica aceitável (50 a 100 mcg/ml). A dose máxima recomendada é de 60 mg/kg/dia, não havendo dados referentes à segurança do uso de doses acima desse limite.
Monoterapia (tratamento inicial)
O valproato de sódio não foi estudado sistematicamente como tratamento inicial. A dose inicial recomendada é de 10 a 15 mg/kg/dia, podendo ser aumentada em 5 a 10 mg/kg/semana, até que se obtenha o controle das convulsões.
A probabilidade de ocorrer trombocitopenia aumenta significativamente com concentração plasmática total de valproato acima de 110 mcg/ml em mulheres e 135 mcg/ml em homens. O benefício de melhor controle das crises com doses mais elevadas deve ser avaliado em relação à possibilidade de maior incidência de reações adversas.
Conversão para Monoterapia
Os pacientes devem iniciar o tratamento com doses de 10 a 15 mg/kg/dia. A dose deve ser aumentada em 5 a 10 mg/kg/semana até atingir a resposta clínica ideal. A dose do medicamento antiepiléptico usado concomitantemente comumente pode ser reduzida em aproximadamente 25% a cada duas semanas. Esta redução pode ser iniciada quando se começa o tratamento com valproato de sódio, ou adiada em uma ou duas semanas se existir preocupação com a possibilidade de ocorrerem convulsões com a redução. A velocidade e a duração da retirada do medicamento antiepiléptico concomitante pode ser altamente variável e os pacientes devem ser monitorados durante este período quanto ao aumento da frequência de crises.
Tratamento Adjuvante
O valproato de sódio pode ser adicionado ao esquema de tratamento do paciente na dose de 10 a 15 mg/kg/dia. A dose pode ser aumentada em 5 a 10 mg/kg/semana até atingir a resposta clínica ideal. Normalmente, a resposta clínica ideal é atingida com doses diárias abaixo de 60 mg/kg/dia. Se não for atingida resposta clínica satisfatória, deve-se medir os níveis plasmáticos para se determinar se eles estão ou não dentro da variação terapêutica aceitável (50 a 100 mcg/ml). A dose máxima recomendada é de 60 mg/kg/dia, não havendo dados referentes à segurança do uso de doses acima desse limite. Se a dose total diária exceder 250 mg, ela deve ser administrada de forma fracionada.
Em um estudo de tratamento adjuvante de crises parciais complexas, no qual os pacientes estavam recebendo carbamazepina ou fenitoína além do divalproato sódico, não foi necessário ajuste das doses de carbamazepina ou de fenitoína. Entretanto, considerando que o valproato pode interagir com essas substância ou outros antiepilépticos comumente administrados, bem como com outros medicamentos (Ver Interações Medicamentosas), recomenda-se determinar periodicamente a concentração plasmática dos antiepilépticos concomitantes durante a fase inicial do tratamento (verAdvertências e Interações Medicamentosas).
Crises do tipo ausência simples e complexa
A dose inicial recomendada é de 15 mg/kg/dia, podendo ser aumentada em intervalos semanais, em 5 a 10 mg/kg/dia, até que as convulsões sejam controladas ou até que o aparecimento de efeitos colaterais impeça outros aumentos. A dose máxima recomendada é de 60 mg/kg/dia, Se a dose total diária exceder 250 mg, ela deve ser administrada de forma fracionada.
Não foi estabelecida uma boa correlação entre a dose diária, concentrações séricas e efeito terapêutico. Entretanto, as concentrações séricas terapêuticas do valproato para a maioria dos pacientes com crise tipo ausência devem variar de 50 a 100 mcg/ml. Alguns pacientes podem ser controlados com concentrações séricas mais baixas ou mais elevadas.
Como a dose do valproato de sódio é titulada para cima, as concentrações sanguíneas do fenobarbital e/ou fenitoína podem ser afetadas.
Medicamentos antiepilépticos não devem ser descontinuados bruscamente em pacientes nos quais o medicamento é administrado para impedir convulsões maiores, pois existe grande possibilidade de desencadeamento de estado epiléptico com hipóxia contínua e risco de morte.
Substituição de terapia
Quando se substituir tratamentos orais com valproato por valproato de sódio injetável, a dose diária total deve ser equivalente à dose diária total da medicação com valproato oral e deve ser administrada através de infusão em 60 minutos (não mais do que 20 mg/min) com a mesma frequência das formulações orais; entretanto, a monitoração das concentrações plasmáticas e ajustes de doses podem ser necessários. Pacientes recebendo doses próximas às doses máximas recomendadas (60 mg/kg/dia), particularmente aqueles que não estejam recebendo medicamentos indutores de enzimas devem ser monitorados mais atentamente. Se a dose total diária exceder a 250 mg, ela deve ser administrada em doses divididas.
No entanto, a equivalência mostrada entre valproato de sódio injetável e produtos orais de valproato (divalproato de sódio) no estado de equilíbrio foi somente avaliada em regimes de intervalos de 6 horas. Portanto, não se sabe se os níveis de vale do valproato de sódio injetável administrado menos frequentemente (duas ou três vezes por dia) caem abaixo dos obtidos com as formulações orais de valproato dados da mesma forma. Por essa razão, quando o valproato de sódio injetável for administrado duas ou três vezes ao dia, pode ser necessária a monitoração cuidadosa dos níveis de vale plasmático.
Recomendações gerais
Pacientes idosos:devido ao decréscimo da eliminação do valproato livre e de uma possível maior sensibilidade à sonolência, a dose inicial deve ser reduzida. A dose deve ser aumentada mais lentamente e com monitoração regular da ingestão nutricional e de líquidos, desidratação, sonolência e outros eventos adversos. A redução da dosagem ou descontinuação do medicamento deve ser considerada em pacientes com ingestão de alimentos e líquidos diminuída e em pacientes com sonolência excessiva. A dose terapêutica final deve ser atingida baseada na tolerabilidade e resposta clínica.
Reações adversas relacionadas à dose:a frequência de reações adversas (particularmente elevação de enzimas hepáticas e trombocitopenia) pode estar relacionada à dose. A probabilidade de trombocitopenia é maior em concentrações de valproato total maiores ou iguais a 110mcg/ml em mulheres e 135mcg/ml em homens. O benefício de um melhor efeito terapêutico com altas doses deve ser avaliado contra a possibilidade de uma maior incidência de reações adversas.
Contra-indicações
DEPACON® (valproato de sódio) não deve ser administrado para pacientes com doença hepática ou com disfunção hepática significativa e para pacientes com desordens conhecidas no ciclo da uréia.
DEPACON® (valproato de sódio) está contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da fórmula.
DEPACON® (valproato de sódio) está contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da fórmula.
Reações Adversas
Os eventos adversos resultantes do uso de DEPACON® (valproato de sódio) incluem todos aqueles associados ao uso da forma oral de valproato. A seguir, há relatos específicos do uso de valproato de sódio injetável. Valproato de sódio injetável foi geralmente bem tolerado em ensaios clínicos envolvendo 111 homens adultos sadios e 352 pacientes epilépticos submetidos a doses de 125 a 6000mg (dose total diária).
Um total de 2% dos pacientes descontinuaram o tratamento com valproato de sódio injetável devido a reações adversas. Os eventos adversos mais comuns que levaram à descontinuação do tratamento foram dois casos de náuseas/vômitos e amilase elevada. Outros efeitos adversos que levaram à descontinuação foram: alucinação, pneumonia, cefaléia, reação no local de injeção e modo de andar anormal. Vertigem e dor no local de injeção foram observados mais frequentemente a uma taxa de infusão de 100mg/min ao se comparar a taxas de até 33mg/min. Em uma taxa de 200mg/min, vertigem e alteração de paladar ocorreram mais frequentemente que em uma taxa de 100mg/min. A taxa de infusão máxima estudada foi de 200mg/min.
Efeitos adversos reportados por, pelo menos, 0,5% dos indiv
Um total de 2% dos pacientes descontinuaram o tratamento com valproato de sódio injetável devido a reações adversas. Os eventos adversos mais comuns que levaram à descontinuação do tratamento foram dois casos de náuseas/vômitos e amilase elevada. Outros efeitos adversos que levaram à descontinuação foram: alucinação, pneumonia, cefaléia, reação no local de injeção e modo de andar anormal. Vertigem e dor no local de injeção foram observados mais frequentemente a uma taxa de infusão de 100mg/min ao se comparar a taxas de até 33mg/min. Em uma taxa de 200mg/min, vertigem e alteração de paladar ocorreram mais frequentemente que em uma taxa de 100mg/min. A taxa de infusão máxima estudada foi de 200mg/min.
Efeitos adversos reportados por, pelo menos, 0,5% dos indiv
Precauções
Gerais:pelo fato de terem sido relatados casos de alterações na agregação plaquetária, trombocitopenia e anormalidade nos parâmetros de coagulação (ex.: baixo fibrinogênio), recomenda-se realização de contagem de plaquetas e testes de coagulação antes de iniciar o tratamento e em intervalos periódicos. Recomenda-se a realização desses exames em pacientes recebendo DEPACON® (valproato de sódio) antes de cirurgias eletivas. Em um estudo clínico do divalproato de sódio como monoterapia em pacientes com epilepsias, 34 de 126 pacientes (27%) recebendo em média 50 mg/kg/dia apresentaram pelo menos um valor de plaquetas menor ou igual a 75 x 109/L.
Aproximadamente metade desses pacientes teve o tratamento descontinuado, com retorno da contagem plaquetária ao normal. No restante dos pacientes, a contagem plaquetária foi normalizada continuando-se o tratamento. Nesse estudo, a probabilidade de aparecimento de trombocitopenia parece aumentar significantemente para concentrações totais de valproato maiores ou iguais a 110 mcg/ml (mulheres) ou maiores ou iguais a 135 mcg/ml (homens). Evidências de hemorragia, alteração ou desordem na hemostasia/coagulação é uma indicação para redução de dosagem ou retirada da terapia.
Uma vez que o valproato pode interagir com medicamentos administrados concomitantemente capazes de induzir enzimas, determinações periódicas da concentração plasmática de valproato e medicamentos concomitantes são recomendadas durante a terapia inicial.
O valproato é eliminado parcialmente pela urina, como metabólito cetônico, o qual pode prejudicar a interpretação correta dos resultados do teste de corpos cetônicos na urina.
Há relatos de testes da função da tireóide alterados associados ao valproato. Desconhece-se o significado clínico desse fato.
Há estudos in vitro que sugerem que o valproato estimula a replicação dos vírus HIV e CMV em certas condições experimentais. A consequência clínica, se houver, não é conhecida. Adicionalmente, a relevância dessas descobertas in vitroé incerta para pacientes recebendo terapia anti-retroviral supressiva máxima. Entretanto, estes dados devem ser levados em consideração ao se interpretar os resultados da monitorização regular da carga viral em pacientes infectados pelo HIV recebendo valproato, ou no acompanhamento clinico de pacientes infectados por CMV.
Hepatotoxicidade:casos de insuficiência hepática resultando em fatalidade ocorreram em alguns pacientes recebendo ácido valpróico. Estes incidentes usualmente ocorrem durante os primeiros seis meses de tratamento. Hepatotoxicidade grave ou fatal pode ser precedida por sintomas não específicos como mal-estar, fraqueza, letargia, edema facial, anorexia, vômitos. Em pacientes com epilepsia, a perda de controle de crises também pode ocorrer. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto ao aparecimento desses sintomas. Testes de função hepática deverão ser realizados antes do início da terapia e posteriormente com intervalos frequentes, especialmente durante os primeiros seis meses do tratamento. No entanto, os médicos não devem confiar totalmente na bioquímica sérica, uma vez que estes exames podem não estar anormais em todos os casos, sendo, portanto, fundamental a obtenção de história clínica e realização de exames físicos periódicos.
Deve-se ter muito cuidado quando valproato for administrado a pacientes com história anterior de doença hepática. Pacientes tratados com múltiplos anticonvulsivantes, crianças, pacientes com doenças metabólicas congênitas, pacientes com doença convulsiva grave associada a retardo mental e pacientes com doença cerebral orgânica podem apresentar um risco particular. Tem sido demonstrado que crianças abaixo de doisanos de idade apresentam um risco consideravelmente maior de desenvolver hepatotoxicidade fatal, especialmente aquelas nas condições anteriormente mencionadas. Quando DEPACON® (valproato de sódio) for utilizado neste grupo de pacientes, deve ser usado com extrema cautela e como monoterapia. Os benefícios da terapia anticonvulsivante devem ser avaliados em relação aos riscos. O uso de valproato de sódio não foi estudado em crianças menores de 2 anos de idade. Acima deste grupo de idade, a experiência em epilepsia tem indicado que a incidência de hepatotoxicidade fatal decresce consideravelmente em pacientes mais velhos.
A medicação deve ser descontinuada imediatamente na presença de disfunção hepática significante, suspeita ou aparente. Em alguns casos, a disfunção hepática progrediu apesar da descontinuação do medicamento.
Pancreatite:casos de pancreatite envolvendo risco de morte foram relatados tanto em crianças como em adultos recebendo valproato. Alguns desses casos foram descritos como hemorrágicos com rápida progressão dos sintomas iniciais para óbito. Alguns casos ocorreram logo após o início do uso, mas também há casos ocorridos após vários anos de uso. O índice baseado nos casos relatados excede o esperado na população em geral, e houve casos nos quais a pancreatite recorreu após nova tentativa com valproato. Em estudos clínicos, houve dois casos de pancreatite sem etiologia alternativa em 2416 pacientes, representando 1044 pacientes ao ano do experimento. Pacientes e responsáveis devem ser advertidos que dor abdominal, náusea e vômitos e/ou anorexia podem ser sintomas de pancreatite, requerendo avaliação médica imediata. Se for diagnosticada pancreatite, o valproato deverá ser descontinuado. O tratamento alternativo para a condição médica subjacente deve ser iniciado conforme clinicamente indicado.
Distúrbios do ciclo da uréia:foi relatada encefalopatia hiperamonêmica, algumas vezes fatal, após o início do tratamento com valproato em pacientes com distúrbios do ciclo da uréia, um grupo raro de anormalidades genéticas, particularmente deficiência de ornitina-transcarbamilase. Antes de iniciar o tratamento com valproato, a avaliação com relação à presença de distúrbios do ciclo de uréia deve ser considerada nos seguintes pacientes: 1) aqueles com história de encefalopatia inexplicável ou coma, encefalopatia associada com sobrecarga protéica, encefalopatia relacionada com a gestação ou pós-parto, retardo mental inexplicável, ou história de amônia ou glutamina plasmática elevada; 2) aqueles com vômitos cíclicos e letargia, episódios de irritabilidade extrema, ataxia, baixos níveis de nitrogênio de uréia sanguínea, restrição protéica; 3) aqueles com história familiar de distúrbios do ciclo da uréia ou história familiar de óbitos infantis inexplicáveis (particularmente meninos). 4) aqueles com outros sinais ou sintomas de distúrbios do ciclo da uréia. Pacientes que desenvolverem sintomas ou encefalopatia hiperamonêmica inexplicável durante o tratamento com valproato devem ser tratados imediatamente (incluindo a interrupção do tratamento com valproato) e serem avaliados com relação à presença de um distúrbio do ciclo da uréia subjacente.
Comportamento e ideação suicida
Tem sido relatado um aumento no risco de pensamentos e comportamentos suicidas em pacientes que utilizam medicamentos antiepilépticos. O risco aumentado de comportamento ou pensamentos suicidas com medicamentos antiepilépticos foi observado logo uma semana após o início do tratamento medicamentoso com os antiepilépticos e persistiu durante todo o período em que o tratamento foi avaliado. O risco relativo de comportamento ou pensamentos suicidas foi maior em estudos clínicos para epilepsia do que em estudos para condições psiquiátricas ou outras, porém as diferenças com relação ao risco absoluto tanto para epilepsia quanto para indicações psiquiátricas foram similares. Pacientes tratados com um antiepiléptico para qualquer indicação devem ser monitorados para o aparecimento ou piora da depressão, comportamento ou pensamentos suicidas, e/ou qualquer mudança incomum de humor ou comportamento.
Qualquer um que leve em consideração a prescrição do valproato de sódio ou qualquer outro antiepiléptico deve levar em conta, o risco de comportamento ou pensamentos suicidas com o risco da doença não tratada. Epilepsia e muitas outras doenças para as quais os antiepilépticos são prescritos estão associadas com morbidade e um aumento no risco de comportamento e pensamentos suicidas. Caso o comportamento e os pensamentos suicidas surgirem durante o tratamento, o prescritor deve considerar se o aparecimento destes sintomas em qualquer paciente pode estar relacionado à doença que está sendo tratada. Pacientes, seus responsáveis e familiares devem ser informados que os antiepilépticos aumentam o risco de comportamento e pensamentos suicidas e aconselhados sobre a necessidade de estarem alerta para surgimento ou piora dos sinais e sintomas de depressão, qualquer mudança incomum de humor ou comportamento, ou o surgimento de comportamento e pensamentos suicidas ou pensamentos sobre auto-mutilação. Comportamentos suspeitos devem ser informados imediatamente aos profissionais de saúde.
Interação com Antibióticos Carbapenêmicos
Antibióticos carbapenêmicos (ertapenem, imipenem, meropenem) podem reduzir as concentrações séricas de ácido valpróico a níveis subterapêuticos, resultando em perda de controle das crises. (ver INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
Trombocitopenia:a frequência de efeitos adversos (particularmente enzimas hepáticas aumentadas e trombocitopenia) pode estar relacionada à dose. Num estudo clínico com divalproato de sódio como monoterapia em pacientes com epilepsia, 34/126 pacientes (27%) recebendo aproximadamente 50 mg/kg/dia em média, apresentaram pelo menos um valor de plaquetas menor ou igual a 75 x 109/L. Aproximadamente metade desses pacientes teve o tratamento descontinuado, com retorno das contagens de plaquetas ao normal. Nos pacientes remanescentes, as contagens de plaquetas normalizaram-se com tratamento continuado. Neste estudo, a probabilidade de trombocitopenia pareceu aumentar significativamente em concentrações totais de valproato maior ou igual a 110 mcg/ml (mulheres) ou maior ou igual a 135 mcg/ml (homens). O benefício terapêutico que pode acompanhar as maiores doses deverá, portanto, ser considerado contra a possibilidade de maior incidência de eventos adversos.
Convulsões pós-traumáticas: um estudo foi conduzido para avaliar o efeito do valproato I.V. na prevenção de convulsões pós-traumáticas em pacientes com traumatismo craniano agudo. Os pacientes foram aleatoriamente divididos para receber valproato I.V. administrado por uma semana (seguido de valproato oral por um ou seis meses - dependendo do grupo randomizado) ou fenitoína I.V. administrada por uma semana (seguida de placebo). Neste estudo, a incidência de morte foi maior nos dois grupos recebendo valproato I.V. comparando-se ao grupo tratado com fenitoína I.V. (13% e 8,5%, respectivamente). Muitos desses pacientes estavam criticamente doentes, com múltiplas e/ou graves lesões, e a avaliação das causas de morte não sugeriu nenhuma relação específica com o uso do medicamento. Além disso, na ausência de um controle com placebo durante a primeira semana da terapia intravenosa, é impossível determinar se a taxa de mortalidade dos pacientes tratados com valproato foi maior ou menor que o esperado em um grupo não tratado com valproato, ou se a taxa de mortalidade dos pacientes tratados com fenitoína foi menor que o esperado. No entanto, enquanto outras informações não são obtidas, não é prudente o uso de valproato de sódio em pacientes com trauma craniano agudo para a profilaxia de convulsões pós-traumáticas.
Hiperamonemia:foi relatada hiperamonemia associada à terapia com valproato, podendo estar presente mesmo em pacientes com testes de função hepática normal. Em pacientes que desenvolvem letargia inexplicável e vômitos ou alterações no estado mental, o diagnóstico de encefalopatia por hiperamonemia deve ser considerado e os níveis de amônia devem ser avaliados. Hiperamonemia também deve ser considerada em pacientes que apresentam hipotermia. Se os níveis de amônia estiverem aumentados, o tratamento com valproato deve ser descontinuado. Deve-se iniciar o tratamento com medidas apropriadas para a hiperamonemia e tais pacientes devem ser submetidos à pesquisa de um distúrbio do ciclo da uréia subjacente (Ver Advertências).
A elevação assintomática de amônia é mais comum do que elevação sintomática e, quando presente, requer uma monitorização cuidadosa dos níveis plasmáticos de amônia. Se a elevação persistir, o tratamento com valproato de sódio deverá ser descontinuado.
Hiperamonemia e encefalopatia associadas ao uso concomitante de topiramato: a administração concomitante do topiramato e do ácido valpróico foi associada a hiperamonemia, com ou sem encefalopatia, nos pacientes que toleraram uma ou outra droga isoladamente. Os sintomas clínicos da encefalopatia hiperamonêmica incluem, frequentemente, alterações agudas no nível de consciência e/ou na função cognitiva, com letargia e vômitos. Hipotermia também pode ser uma manifestação de hiperamonemia. Na maioria dos casos, os sintomas e os sinais diminuem com a descontinuação de uma ou outra droga. Esse evento adverso não é devido a uma interação farmacocinética.
Não se sabe se a monoterapia com o topiramato pode estar associada com hiperamonemia.
Os pacientes com erros inatos do metabolismo ou com atividade mitocondrial hepática reduzida podem apresentar risco aumentado de desenvolver hiperamonemia, com ou sem encefalopatia. Embora não estudada, a interação do topiramato e do ácido valpróico pode exacerbar defeitos existentes ou revelar deficiências em pessoas suscetíveis.
Pacientes e responsáveis devem ser informados sobre os sinais e sintomas associados à encefalopatia hiperamonêmica, requerendo avaliação médica se esses sintomas ocorrerem.
Hipotermia
A hipotermia, definida como uma queda acidental da temperatura central do corpo para menos de 35° C tem sido relatada em associação com a terapia em conjunto com valproato e na ausência de hiperamonemia. Esta reação adversa também pode ocorrer em pacientes utilizando topiramato e valproato concomitantes após o início do tratamento com topiramato ou após o aumento da dose diária de topiramato. Deve ser considerada a interrupção do valproato em pacientes que desenvolverem hipotermia, a qual pode se manifestar por uma variedade de anormalidades abdominais incluindo letargia, confusão, coma e alterações significativas em outros sistemas importantes como o cardiovascular e o respiratório. Monitoração e avaliação clínica devem incluir análise dos níveis de amônia no sangue.
Reação de hipersensibilidade em múltiplos órgãos: reações de hipersensibilidade em múltiplos órgãos foram raramente relatadas com associação temporal próxima após o início da terapia com o valproato em adultos e em pacientes pediátricos (tempo médio para detecção de 21 dias, variando de 1 a 40). Embora tenha havido um número limitado de relatos, muitos destes casos resultaram em hospitalização e pelo menos, uma morte foi relatada. Os sinais e os sintomas deste distúrbio foram diversos; entretanto, os pacientes tipicamente, embora não exclusivamente, apresentaram febre e erupções cutâneas, com envolvimento de órgãos de outro sistema. Outras manifestações associadas podem incluir linfoadenopatia, hepatite, anormalidade de testes de função do fígado, anormalidades hematológicas (por exemplo, eosinofilia, trombocitopenia, neutropenia), prurido, nefrite, oligúria, síndrome hepato-renal, artralgia e astenia. Como o distúrbio é variável em sua expressão, sinais e sintomas de outros órgãos não relacionados aqui podem ocorrer. Se houver suspeita desta reação, o valproato deve ser interrompido e um tratamento alternativo ser iniciado. Embora a existência de sensibilidade cruzada com outras drogas que produzem esta síndrome não seja clara, a experiência com drogas associadas à hipersensibilidade em múltiplos órgãos indica que isso é possível.
Cuidados e advertências para populações especiais
Uso em idosos:não foram avaliados pacientes com mais de 65 anos nos ensaios clínicos duplo-cegos prospectivos de mania relacionada ao transtorno bipolar. Em um estudo de revisão de caso de 583 pacientes, 72 (12%) tinham mais de 65 anos.Uma porcentagem maior de pacientes acima de 65 anos relatou lesão acidental, infecção, dor, sonolência e tremor. A descontinuação de valproato foi ocasionalmente associada com os dois últimos eventos. Não está claro se esses eventos indicam riscos adicionais ou se resultam de doenças pré-existentes e uso de medicamentos concomitantes nestes pacientes. Sonolência:A dose inicial deve ser reduzida nesses pacientes e a redução da dosagem e descontinuação deve ser considerada em pacientes com sonolência excessiva.
Nenhum problema sério em relação à segurança foi identificado em 19 pacientes com idade maior que 65 anos que receberam valproato de sódio injetável nos ensaios clínicos.
Em um estudo duplo-cego, multicêntrico com valproato em pacientes idosos com demência (idade média = 83 anos de idade), as doses foram aumentadas em 125 mg/dia para uma dose alvo de 20 mg/kg/dia. Uma proporção significativamente mais alta de pacientes que receberam valproato apresentou sonolência, comparados ao placebo e, embora não estatisticamente significante, houve maior proporção de pacientes com desidratação. Descontinuações devido à sonolência foram também significativamente mais altas do que com placebo. Em alguns pacientes com sonolência (aproximadamente a metade), houve consumo nutricional reduzido associado e perda de peso. Houve uma tendência dos pacientes que apresentaram esses eventos de ter menor concentração basal de albumina, menor depuração de valproato e maior concentração de uréia sanguínea. Em pacientes idosos, a dosagem deve ser aumentada mais lentamente, com monitorização regular do consumo de líquidos e alimentos, desidratação, sonolência e outros eventos adversos. Reduções de dose ou descontinuação do valproato devem ser consideradas em pacientes com menor consumo de líquidos ou alimentos e em pacientes com sonolência excessiva.
Uso pediátrico:experiência com o uso de valproato oral indicou que crianças com idade inferior a dois anos têm um aumento considerável de risco de desenvolvimento de hepatotoxicidade. A segurança do valproato de sódio injetável não foi estudada em crianças menores de dois anos. Neste grupo de pacientes, se for decidido administrar valproato de sódio injetável, deverá ser usado como agente único, com extrema cautela devendo-se avaliar cuidadosamente os riscos e benefícios do tratamento. Acima dos dois anos de idade, a experiência em epilepsia tem indicado que a incidência de hepatotoxicidade fatal diminui consideravelmente em grupos de pacientes progressivamente mais velhos.
Crianças jovens, especialmente aquelas que estejam recebendo medicamentos indutores de enzima, irão requerer doses de manutenção maiores para alcançar as concentrações alvo de ácido valpróico não ligado e total.
A variabilidade das frações livres limita a utilidade clínica de monitorização das concentrações totais plasmáticas de ácido valpróico. A interpretação das concentrações de ácido valpróico em crianças deverá considerar os fatores que afetam o metabolismo hepático e ligação às proteínas.
Nenhum problema sério em relação à segurança foi identificado em 24 pacientes, com idade entre 2 e 17 anos, que receberam valproato de sódio injetável nos ensaios clínicos.
A toxicologia básica e as manifestações patológicas do valproato de sódio em ratos no período neonatal (quatro dias de vida) e juvenil (14 dias de vida) são semelhantes àquelas observadas em ratos adultos jovens. Entretanto, foram observados eventos adicionais, incluindo alterações renais em ratos juvenis e alterações renais e displasia retiniana em ratos recém-nascidos. Esses eventos ocorreram com a dose de 240 mg/kg/dia, uma dose aproximadamente equivalente à dose diária máxima recomendada em humanos na base de mg/m2, e não ocorreram com a dose de 90 mg/kg, ou 40% da dose diária máxima humana na base de mg/m2.
Uso durante a gravidez e lactação:de acordo com relatos publicados e não publicados, o ácido valpróico pode causar efeitos teratogênicos, como defeitos do tubo neural (por exemplo, espinha bífida) em filhos de mulheres recebendo o medicamento durante a gravidez. Há dados que sugerem uma incidência aumentada de malformações congênitas associadas ao uso do ácido valpróico durante a gravidez quando comparado com algumas outras drogas antiepilépticas. Consequentemente, o ácido valpróico deve ser considerado para mulheres com potencial para engravidar somente depois que os riscos forem discutidos extensamente com a paciente e avaliados com relação aos benefícios potenciais do tratamento.
Há múltiplos relatos na literatura clínica que indicam que o uso de medicamentos anticonvulsivantes em geral, durante a gravidez, resulta em um aumento da incidência de defeitos congênitos no feto. Portanto, medicamentos anticonvulsivantes só devem ser administrados a mulheres com potencial para engravidar se demonstrarem claramente serem essenciais no tratamento de suas crises.
Os dados descritos abaixo foram obtidos quase exclusivamente de mulheres que receberam o valproato para tratar epilepsia. A incidência de defeitos no canal neural no feto pode ser aumentada em gestantes que recebem valproato durante o primeiro trimestre da gravidez. Centros de controle de doenças nos Estados Unidos (CDC) têm estimado o risco de aproximadamente 1 a 2% de espinha bífida em crianças nascidas de mulheres expostas ao ácido valpróico.
Outras anormalidades congênitas (defeitos crânio-faciais, malformações cardiovasculares e anormalidades envolvendo vários sistemas corporais), compatíveis ou incompatíveis com a vida, foram relatadas. Não existem dados suficientes para se determinar a incidência destas anomalias congênitas.
A alta incidência de anomalias congênitas em mulheres com transtornos convulsivos tratadas com medicamentos antiepilépticos não estabelece uma relação causa-efeito, pois existem problemas metodológicos intrínsecos na obtenção adequada de dados de teratogenicidade dos medicamentos em humanos; fatores genéticos ou condições próprias da epilepsia podem ser mais importantes na contribuição de anomalias congênitas do que a terapia medicamentosa.
Houve relatos de atraso de desenvolvimento, autismo e/ou transtornos do espectro do autismo em filhos de mulheres expostas ao ácido valpróico durante a gravidez.
Pacientes recebendo valproato podem desenvolver anormalidades de coagulação; uma paciente que tinha fibrinogênio baixo quando recebeu múltiplos anticonvulsivantes, incluindo valproato, deu à luz um recém-nascido com afibrinogenemia, que morreu subsequentemente de hemorragia. Portanto, se o valproato estiver sendo usado durante a gravidez, os parâmetros de coagulação deverão ser monitorizados cuidadosamente.
Insuficiência hepática, resultando em morte de um recém nascido e de um lactente, foi relatada após o uso de valproato durante a gravidez.
Testes para detectar defeitos do tubo neural e outros usando procedimentos atualmente aceitos deverão ser considerados como parte da rotina pré-natal em mulheres recebendo valproato.
Medicamentos antiepilépticos não deverão ser descontinuados abruptamente em pacientes nos quais o medicamento é administrado para prevenir crises mais graves, devido à alta possibilidade de desenvolvimento de estado epiléptico com hipóxia concomitante e risco à vida. Em casos individuais onde a gravidade e frequência de crises são tais que a retirada do medicamento não apresente um risco sério para o paciente, a descontinuação do medicamento deve ser considerada antes e durante a gravidez. No entanto, não se pode subestimar que mesmo crises menores podem causar danos ao desenvolvimento fetal e embrionário. O médico prescritor deverá avaliar a relação risco-benefício ao tratar ou aconselhar mulheres férteis. Se este medicamento for usado durante a gravidez ou se a paciente engravidar durante o tratamento, a mesma deve ser informada do potencial de risco para o feto.
Estudos em animais também demonstraram teratogenicidade induzida por valproato. Frequências aumentadas de malformações, bem como retardo no crescimento intra-uterino e morte, foram observadas em camundongos, ratos, coelhos e macacos após exposição pré-natal ao valproato. Malformações do sistema esquelético são as anormalidades estruturais mais comuns produzidas em animais experimentais, mas defeitos no fechamento do tubo neural foram observados em camundongos expostos a concentrações plasmáticas de valproato maternas acima de 230 mcg/ml (2,3 vezes o limite superior da faixa terapêutica humana) durante períodos suscetíveis de desenvolvimento embriônico. A administração de uma dose oral de 200 mg/kg/dia ou maior (50% da dose diária humana máxima ou maior em mg/m2) a ratas prenhes durante a organogênese produziu malformações (esquelética, cardíaca e urogenital) e retardo no crescimento da prole. As doses resultaram em picos de níveis plasmáticos de valproato na mãe de aproximadamente 340 mcg/ml ou maiores (3,4 vezes o limite superior da faixa terapêutica humana). Deficiências de comportamento foram relatadas na prole de ratas recebendo uma dose de 200 mg/kg/dia por quase toda gravidez. Uma dose oral de 350 mg/kg/dia (aproximadamente duas vezes a dose diária humana máxima em mg/m2) produziu malformações no esqueleto e vísceras, em coelhos expostos durante a organogênese. Malformações esqueléticas, retardo no crescimento e morte foram observadas em macacos Rhesusapós administração de uma dose oral de 200 mg/kg/dia (igual à dose diária humana máxima em mg/m2) durante a organogênese. Esta dose resultou em picos de níveis plasmáticos de valproato na mãe de aproximadamente 280 mcg/ml ou maiores (2,8 vezes o limite superior da faixa terapêutica humana).
O valproato é excretado no leite materno. As concentrações no leite materno foram relatadas como sendo de 1% a 10% das concentrações séricas. Não se sabe qual efeito isto teria sobre um bebê lactente. Deve-se levar em consideração a interrupção da amamentação quando o valproato for administrado a uma mulher lactante.
Categoria de risco: D
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Habilidade para dirigir automóveis ou operar máquinas:uma vez que este medicamento pode produzir depressão do sistema nervoso central (SNC), especialmente quando combinado com outras substâncias que apresentem o mesmo efeito (por exemplo, álcool), os pacientes não devem se ocupar de tarefas de risco, como dirigir veículos ou operar máquinas perigosas, até que se tenha certeza de que estes pacientes não ficam sonolentos com o seu uso.
Carcinogênese: observou-se uma variedade de neoplasias em ratos Sprague-Dawleye ICR (HA/ICR) recebendo ácido valpróico oralmente em doses de 80 e 170 mg/kg/dia (aproximadamente 10% a 50 % da dose diária humana máxima, em mg/m2), por dois anos. Os principais achados foram um aumento estatisticamente significante na incidência de fibrossarcomas subcutâneos em ratos machos recebendo altas doses de ácido valpróico e de adenomas pulmonares benignos relacionado à dose, em camundongos machos recebendo ácido valpróico. O significado desses achados para humanos não é conhecido até o momento.
Mutagênese: estudos com valproato usando sistemas bacterianos e mamíferos não evidenciaram potencial mutagênico, efeitos letais dominantes em camundongos, nem aumento na frequência de aberrações cromossômicas em um estudo citogenético in vivoem ratos. Aumento na frequência de alterações nas cromátides irmãs (SCE) foi relatado em um estudo de crianças epilépticas recebendo valproato, mas esta associação não foi observada em estudos conduzidos com adultos. Houve algumas evidências de que o aumento da frequência de SCE poderia estar associada à epilepsia. O significado biológico desse aumento não é conhecido.
Fertilidade:estudos de toxicidade crônica em ratos e cães jovens e adultos demonstraram redução da espermatogênese e atrofia testicular com doses orais de 400 mg/kg/dia ou maiores em ratos (aproximadamente equivalente ou maior do que a dose diária máxima humana, em mg/m2), e doses de 150 mg/kg/dia ou mais em cães (aproximadamente 1,4 vezes maior que a dose diária máxima em humanos, ou mais, com base em mg/m2). Estudos de fertilidade de segmento I em ratos mostraram que doses orais de até 350 mg/kg/dia (aproximadamente igual à dose diária humana máxima, em mg/m2) por 60 dias não tiveram efeito na fertilidade. O efeito do valproato no desenvolvimento testicular e na produção de esperma e na fertilidade em humanos não é conhecido.
Aproximadamente metade desses pacientes teve o tratamento descontinuado, com retorno da contagem plaquetária ao normal. No restante dos pacientes, a contagem plaquetária foi normalizada continuando-se o tratamento. Nesse estudo, a probabilidade de aparecimento de trombocitopenia parece aumentar significantemente para concentrações totais de valproato maiores ou iguais a 110 mcg/ml (mulheres) ou maiores ou iguais a 135 mcg/ml (homens). Evidências de hemorragia, alteração ou desordem na hemostasia/coagulação é uma indicação para redução de dosagem ou retirada da terapia.
Uma vez que o valproato pode interagir com medicamentos administrados concomitantemente capazes de induzir enzimas, determinações periódicas da concentração plasmática de valproato e medicamentos concomitantes são recomendadas durante a terapia inicial.
O valproato é eliminado parcialmente pela urina, como metabólito cetônico, o qual pode prejudicar a interpretação correta dos resultados do teste de corpos cetônicos na urina.
Há relatos de testes da função da tireóide alterados associados ao valproato. Desconhece-se o significado clínico desse fato.
Há estudos in vitro que sugerem que o valproato estimula a replicação dos vírus HIV e CMV em certas condições experimentais. A consequência clínica, se houver, não é conhecida. Adicionalmente, a relevância dessas descobertas in vitroé incerta para pacientes recebendo terapia anti-retroviral supressiva máxima. Entretanto, estes dados devem ser levados em consideração ao se interpretar os resultados da monitorização regular da carga viral em pacientes infectados pelo HIV recebendo valproato, ou no acompanhamento clinico de pacientes infectados por CMV.
Hepatotoxicidade:casos de insuficiência hepática resultando em fatalidade ocorreram em alguns pacientes recebendo ácido valpróico. Estes incidentes usualmente ocorrem durante os primeiros seis meses de tratamento. Hepatotoxicidade grave ou fatal pode ser precedida por sintomas não específicos como mal-estar, fraqueza, letargia, edema facial, anorexia, vômitos. Em pacientes com epilepsia, a perda de controle de crises também pode ocorrer. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto ao aparecimento desses sintomas. Testes de função hepática deverão ser realizados antes do início da terapia e posteriormente com intervalos frequentes, especialmente durante os primeiros seis meses do tratamento. No entanto, os médicos não devem confiar totalmente na bioquímica sérica, uma vez que estes exames podem não estar anormais em todos os casos, sendo, portanto, fundamental a obtenção de história clínica e realização de exames físicos periódicos.
Deve-se ter muito cuidado quando valproato for administrado a pacientes com história anterior de doença hepática. Pacientes tratados com múltiplos anticonvulsivantes, crianças, pacientes com doenças metabólicas congênitas, pacientes com doença convulsiva grave associada a retardo mental e pacientes com doença cerebral orgânica podem apresentar um risco particular. Tem sido demonstrado que crianças abaixo de doisanos de idade apresentam um risco consideravelmente maior de desenvolver hepatotoxicidade fatal, especialmente aquelas nas condições anteriormente mencionadas. Quando DEPACON® (valproato de sódio) for utilizado neste grupo de pacientes, deve ser usado com extrema cautela e como monoterapia. Os benefícios da terapia anticonvulsivante devem ser avaliados em relação aos riscos. O uso de valproato de sódio não foi estudado em crianças menores de 2 anos de idade. Acima deste grupo de idade, a experiência em epilepsia tem indicado que a incidência de hepatotoxicidade fatal decresce consideravelmente em pacientes mais velhos.
A medicação deve ser descontinuada imediatamente na presença de disfunção hepática significante, suspeita ou aparente. Em alguns casos, a disfunção hepática progrediu apesar da descontinuação do medicamento.
Pancreatite:casos de pancreatite envolvendo risco de morte foram relatados tanto em crianças como em adultos recebendo valproato. Alguns desses casos foram descritos como hemorrágicos com rápida progressão dos sintomas iniciais para óbito. Alguns casos ocorreram logo após o início do uso, mas também há casos ocorridos após vários anos de uso. O índice baseado nos casos relatados excede o esperado na população em geral, e houve casos nos quais a pancreatite recorreu após nova tentativa com valproato. Em estudos clínicos, houve dois casos de pancreatite sem etiologia alternativa em 2416 pacientes, representando 1044 pacientes ao ano do experimento. Pacientes e responsáveis devem ser advertidos que dor abdominal, náusea e vômitos e/ou anorexia podem ser sintomas de pancreatite, requerendo avaliação médica imediata. Se for diagnosticada pancreatite, o valproato deverá ser descontinuado. O tratamento alternativo para a condição médica subjacente deve ser iniciado conforme clinicamente indicado.
Distúrbios do ciclo da uréia:foi relatada encefalopatia hiperamonêmica, algumas vezes fatal, após o início do tratamento com valproato em pacientes com distúrbios do ciclo da uréia, um grupo raro de anormalidades genéticas, particularmente deficiência de ornitina-transcarbamilase. Antes de iniciar o tratamento com valproato, a avaliação com relação à presença de distúrbios do ciclo de uréia deve ser considerada nos seguintes pacientes: 1) aqueles com história de encefalopatia inexplicável ou coma, encefalopatia associada com sobrecarga protéica, encefalopatia relacionada com a gestação ou pós-parto, retardo mental inexplicável, ou história de amônia ou glutamina plasmática elevada; 2) aqueles com vômitos cíclicos e letargia, episódios de irritabilidade extrema, ataxia, baixos níveis de nitrogênio de uréia sanguínea, restrição protéica; 3) aqueles com história familiar de distúrbios do ciclo da uréia ou história familiar de óbitos infantis inexplicáveis (particularmente meninos). 4) aqueles com outros sinais ou sintomas de distúrbios do ciclo da uréia. Pacientes que desenvolverem sintomas ou encefalopatia hiperamonêmica inexplicável durante o tratamento com valproato devem ser tratados imediatamente (incluindo a interrupção do tratamento com valproato) e serem avaliados com relação à presença de um distúrbio do ciclo da uréia subjacente.
Comportamento e ideação suicida
Tem sido relatado um aumento no risco de pensamentos e comportamentos suicidas em pacientes que utilizam medicamentos antiepilépticos. O risco aumentado de comportamento ou pensamentos suicidas com medicamentos antiepilépticos foi observado logo uma semana após o início do tratamento medicamentoso com os antiepilépticos e persistiu durante todo o período em que o tratamento foi avaliado. O risco relativo de comportamento ou pensamentos suicidas foi maior em estudos clínicos para epilepsia do que em estudos para condições psiquiátricas ou outras, porém as diferenças com relação ao risco absoluto tanto para epilepsia quanto para indicações psiquiátricas foram similares. Pacientes tratados com um antiepiléptico para qualquer indicação devem ser monitorados para o aparecimento ou piora da depressão, comportamento ou pensamentos suicidas, e/ou qualquer mudança incomum de humor ou comportamento.
Qualquer um que leve em consideração a prescrição do valproato de sódio ou qualquer outro antiepiléptico deve levar em conta, o risco de comportamento ou pensamentos suicidas com o risco da doença não tratada. Epilepsia e muitas outras doenças para as quais os antiepilépticos são prescritos estão associadas com morbidade e um aumento no risco de comportamento e pensamentos suicidas. Caso o comportamento e os pensamentos suicidas surgirem durante o tratamento, o prescritor deve considerar se o aparecimento destes sintomas em qualquer paciente pode estar relacionado à doença que está sendo tratada. Pacientes, seus responsáveis e familiares devem ser informados que os antiepilépticos aumentam o risco de comportamento e pensamentos suicidas e aconselhados sobre a necessidade de estarem alerta para surgimento ou piora dos sinais e sintomas de depressão, qualquer mudança incomum de humor ou comportamento, ou o surgimento de comportamento e pensamentos suicidas ou pensamentos sobre auto-mutilação. Comportamentos suspeitos devem ser informados imediatamente aos profissionais de saúde.
Interação com Antibióticos Carbapenêmicos
Antibióticos carbapenêmicos (ertapenem, imipenem, meropenem) podem reduzir as concentrações séricas de ácido valpróico a níveis subterapêuticos, resultando em perda de controle das crises. (ver INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
Trombocitopenia:a frequência de efeitos adversos (particularmente enzimas hepáticas aumentadas e trombocitopenia) pode estar relacionada à dose. Num estudo clínico com divalproato de sódio como monoterapia em pacientes com epilepsia, 34/126 pacientes (27%) recebendo aproximadamente 50 mg/kg/dia em média, apresentaram pelo menos um valor de plaquetas menor ou igual a 75 x 109/L. Aproximadamente metade desses pacientes teve o tratamento descontinuado, com retorno das contagens de plaquetas ao normal. Nos pacientes remanescentes, as contagens de plaquetas normalizaram-se com tratamento continuado. Neste estudo, a probabilidade de trombocitopenia pareceu aumentar significativamente em concentrações totais de valproato maior ou igual a 110 mcg/ml (mulheres) ou maior ou igual a 135 mcg/ml (homens). O benefício terapêutico que pode acompanhar as maiores doses deverá, portanto, ser considerado contra a possibilidade de maior incidência de eventos adversos.
Convulsões pós-traumáticas: um estudo foi conduzido para avaliar o efeito do valproato I.V. na prevenção de convulsões pós-traumáticas em pacientes com traumatismo craniano agudo. Os pacientes foram aleatoriamente divididos para receber valproato I.V. administrado por uma semana (seguido de valproato oral por um ou seis meses - dependendo do grupo randomizado) ou fenitoína I.V. administrada por uma semana (seguida de placebo). Neste estudo, a incidência de morte foi maior nos dois grupos recebendo valproato I.V. comparando-se ao grupo tratado com fenitoína I.V. (13% e 8,5%, respectivamente). Muitos desses pacientes estavam criticamente doentes, com múltiplas e/ou graves lesões, e a avaliação das causas de morte não sugeriu nenhuma relação específica com o uso do medicamento. Além disso, na ausência de um controle com placebo durante a primeira semana da terapia intravenosa, é impossível determinar se a taxa de mortalidade dos pacientes tratados com valproato foi maior ou menor que o esperado em um grupo não tratado com valproato, ou se a taxa de mortalidade dos pacientes tratados com fenitoína foi menor que o esperado. No entanto, enquanto outras informações não são obtidas, não é prudente o uso de valproato de sódio em pacientes com trauma craniano agudo para a profilaxia de convulsões pós-traumáticas.
Hiperamonemia:foi relatada hiperamonemia associada à terapia com valproato, podendo estar presente mesmo em pacientes com testes de função hepática normal. Em pacientes que desenvolvem letargia inexplicável e vômitos ou alterações no estado mental, o diagnóstico de encefalopatia por hiperamonemia deve ser considerado e os níveis de amônia devem ser avaliados. Hiperamonemia também deve ser considerada em pacientes que apresentam hipotermia. Se os níveis de amônia estiverem aumentados, o tratamento com valproato deve ser descontinuado. Deve-se iniciar o tratamento com medidas apropriadas para a hiperamonemia e tais pacientes devem ser submetidos à pesquisa de um distúrbio do ciclo da uréia subjacente (Ver Advertências).
A elevação assintomática de amônia é mais comum do que elevação sintomática e, quando presente, requer uma monitorização cuidadosa dos níveis plasmáticos de amônia. Se a elevação persistir, o tratamento com valproato de sódio deverá ser descontinuado.
Hiperamonemia e encefalopatia associadas ao uso concomitante de topiramato: a administração concomitante do topiramato e do ácido valpróico foi associada a hiperamonemia, com ou sem encefalopatia, nos pacientes que toleraram uma ou outra droga isoladamente. Os sintomas clínicos da encefalopatia hiperamonêmica incluem, frequentemente, alterações agudas no nível de consciência e/ou na função cognitiva, com letargia e vômitos. Hipotermia também pode ser uma manifestação de hiperamonemia. Na maioria dos casos, os sintomas e os sinais diminuem com a descontinuação de uma ou outra droga. Esse evento adverso não é devido a uma interação farmacocinética.
Não se sabe se a monoterapia com o topiramato pode estar associada com hiperamonemia.
Os pacientes com erros inatos do metabolismo ou com atividade mitocondrial hepática reduzida podem apresentar risco aumentado de desenvolver hiperamonemia, com ou sem encefalopatia. Embora não estudada, a interação do topiramato e do ácido valpróico pode exacerbar defeitos existentes ou revelar deficiências em pessoas suscetíveis.
Pacientes e responsáveis devem ser informados sobre os sinais e sintomas associados à encefalopatia hiperamonêmica, requerendo avaliação médica se esses sintomas ocorrerem.
Hipotermia
A hipotermia, definida como uma queda acidental da temperatura central do corpo para menos de 35° C tem sido relatada em associação com a terapia em conjunto com valproato e na ausência de hiperamonemia. Esta reação adversa também pode ocorrer em pacientes utilizando topiramato e valproato concomitantes após o início do tratamento com topiramato ou após o aumento da dose diária de topiramato. Deve ser considerada a interrupção do valproato em pacientes que desenvolverem hipotermia, a qual pode se manifestar por uma variedade de anormalidades abdominais incluindo letargia, confusão, coma e alterações significativas em outros sistemas importantes como o cardiovascular e o respiratório. Monitoração e avaliação clínica devem incluir análise dos níveis de amônia no sangue.
Reação de hipersensibilidade em múltiplos órgãos: reações de hipersensibilidade em múltiplos órgãos foram raramente relatadas com associação temporal próxima após o início da terapia com o valproato em adultos e em pacientes pediátricos (tempo médio para detecção de 21 dias, variando de 1 a 40). Embora tenha havido um número limitado de relatos, muitos destes casos resultaram em hospitalização e pelo menos, uma morte foi relatada. Os sinais e os sintomas deste distúrbio foram diversos; entretanto, os pacientes tipicamente, embora não exclusivamente, apresentaram febre e erupções cutâneas, com envolvimento de órgãos de outro sistema. Outras manifestações associadas podem incluir linfoadenopatia, hepatite, anormalidade de testes de função do fígado, anormalidades hematológicas (por exemplo, eosinofilia, trombocitopenia, neutropenia), prurido, nefrite, oligúria, síndrome hepato-renal, artralgia e astenia. Como o distúrbio é variável em sua expressão, sinais e sintomas de outros órgãos não relacionados aqui podem ocorrer. Se houver suspeita desta reação, o valproato deve ser interrompido e um tratamento alternativo ser iniciado. Embora a existência de sensibilidade cruzada com outras drogas que produzem esta síndrome não seja clara, a experiência com drogas associadas à hipersensibilidade em múltiplos órgãos indica que isso é possível.
Cuidados e advertências para populações especiais
Uso em idosos:não foram avaliados pacientes com mais de 65 anos nos ensaios clínicos duplo-cegos prospectivos de mania relacionada ao transtorno bipolar. Em um estudo de revisão de caso de 583 pacientes, 72 (12%) tinham mais de 65 anos.Uma porcentagem maior de pacientes acima de 65 anos relatou lesão acidental, infecção, dor, sonolência e tremor. A descontinuação de valproato foi ocasionalmente associada com os dois últimos eventos. Não está claro se esses eventos indicam riscos adicionais ou se resultam de doenças pré-existentes e uso de medicamentos concomitantes nestes pacientes. Sonolência:A dose inicial deve ser reduzida nesses pacientes e a redução da dosagem e descontinuação deve ser considerada em pacientes com sonolência excessiva.
Nenhum problema sério em relação à segurança foi identificado em 19 pacientes com idade maior que 65 anos que receberam valproato de sódio injetável nos ensaios clínicos.
Em um estudo duplo-cego, multicêntrico com valproato em pacientes idosos com demência (idade média = 83 anos de idade), as doses foram aumentadas em 125 mg/dia para uma dose alvo de 20 mg/kg/dia. Uma proporção significativamente mais alta de pacientes que receberam valproato apresentou sonolência, comparados ao placebo e, embora não estatisticamente significante, houve maior proporção de pacientes com desidratação. Descontinuações devido à sonolência foram também significativamente mais altas do que com placebo. Em alguns pacientes com sonolência (aproximadamente a metade), houve consumo nutricional reduzido associado e perda de peso. Houve uma tendência dos pacientes que apresentaram esses eventos de ter menor concentração basal de albumina, menor depuração de valproato e maior concentração de uréia sanguínea. Em pacientes idosos, a dosagem deve ser aumentada mais lentamente, com monitorização regular do consumo de líquidos e alimentos, desidratação, sonolência e outros eventos adversos. Reduções de dose ou descontinuação do valproato devem ser consideradas em pacientes com menor consumo de líquidos ou alimentos e em pacientes com sonolência excessiva.
Uso pediátrico:experiência com o uso de valproato oral indicou que crianças com idade inferior a dois anos têm um aumento considerável de risco de desenvolvimento de hepatotoxicidade. A segurança do valproato de sódio injetável não foi estudada em crianças menores de dois anos. Neste grupo de pacientes, se for decidido administrar valproato de sódio injetável, deverá ser usado como agente único, com extrema cautela devendo-se avaliar cuidadosamente os riscos e benefícios do tratamento. Acima dos dois anos de idade, a experiência em epilepsia tem indicado que a incidência de hepatotoxicidade fatal diminui consideravelmente em grupos de pacientes progressivamente mais velhos.
Crianças jovens, especialmente aquelas que estejam recebendo medicamentos indutores de enzima, irão requerer doses de manutenção maiores para alcançar as concentrações alvo de ácido valpróico não ligado e total.
A variabilidade das frações livres limita a utilidade clínica de monitorização das concentrações totais plasmáticas de ácido valpróico. A interpretação das concentrações de ácido valpróico em crianças deverá considerar os fatores que afetam o metabolismo hepático e ligação às proteínas.
Nenhum problema sério em relação à segurança foi identificado em 24 pacientes, com idade entre 2 e 17 anos, que receberam valproato de sódio injetável nos ensaios clínicos.
A toxicologia básica e as manifestações patológicas do valproato de sódio em ratos no período neonatal (quatro dias de vida) e juvenil (14 dias de vida) são semelhantes àquelas observadas em ratos adultos jovens. Entretanto, foram observados eventos adicionais, incluindo alterações renais em ratos juvenis e alterações renais e displasia retiniana em ratos recém-nascidos. Esses eventos ocorreram com a dose de 240 mg/kg/dia, uma dose aproximadamente equivalente à dose diária máxima recomendada em humanos na base de mg/m2, e não ocorreram com a dose de 90 mg/kg, ou 40% da dose diária máxima humana na base de mg/m2.
Uso durante a gravidez e lactação:de acordo com relatos publicados e não publicados, o ácido valpróico pode causar efeitos teratogênicos, como defeitos do tubo neural (por exemplo, espinha bífida) em filhos de mulheres recebendo o medicamento durante a gravidez. Há dados que sugerem uma incidência aumentada de malformações congênitas associadas ao uso do ácido valpróico durante a gravidez quando comparado com algumas outras drogas antiepilépticas. Consequentemente, o ácido valpróico deve ser considerado para mulheres com potencial para engravidar somente depois que os riscos forem discutidos extensamente com a paciente e avaliados com relação aos benefícios potenciais do tratamento.
Há múltiplos relatos na literatura clínica que indicam que o uso de medicamentos anticonvulsivantes em geral, durante a gravidez, resulta em um aumento da incidência de defeitos congênitos no feto. Portanto, medicamentos anticonvulsivantes só devem ser administrados a mulheres com potencial para engravidar se demonstrarem claramente serem essenciais no tratamento de suas crises.
Os dados descritos abaixo foram obtidos quase exclusivamente de mulheres que receberam o valproato para tratar epilepsia. A incidência de defeitos no canal neural no feto pode ser aumentada em gestantes que recebem valproato durante o primeiro trimestre da gravidez. Centros de controle de doenças nos Estados Unidos (CDC) têm estimado o risco de aproximadamente 1 a 2% de espinha bífida em crianças nascidas de mulheres expostas ao ácido valpróico.
Outras anormalidades congênitas (defeitos crânio-faciais, malformações cardiovasculares e anormalidades envolvendo vários sistemas corporais), compatíveis ou incompatíveis com a vida, foram relatadas. Não existem dados suficientes para se determinar a incidência destas anomalias congênitas.
A alta incidência de anomalias congênitas em mulheres com transtornos convulsivos tratadas com medicamentos antiepilépticos não estabelece uma relação causa-efeito, pois existem problemas metodológicos intrínsecos na obtenção adequada de dados de teratogenicidade dos medicamentos em humanos; fatores genéticos ou condições próprias da epilepsia podem ser mais importantes na contribuição de anomalias congênitas do que a terapia medicamentosa.
Houve relatos de atraso de desenvolvimento, autismo e/ou transtornos do espectro do autismo em filhos de mulheres expostas ao ácido valpróico durante a gravidez.
Pacientes recebendo valproato podem desenvolver anormalidades de coagulação; uma paciente que tinha fibrinogênio baixo quando recebeu múltiplos anticonvulsivantes, incluindo valproato, deu à luz um recém-nascido com afibrinogenemia, que morreu subsequentemente de hemorragia. Portanto, se o valproato estiver sendo usado durante a gravidez, os parâmetros de coagulação deverão ser monitorizados cuidadosamente.
Insuficiência hepática, resultando em morte de um recém nascido e de um lactente, foi relatada após o uso de valproato durante a gravidez.
Testes para detectar defeitos do tubo neural e outros usando procedimentos atualmente aceitos deverão ser considerados como parte da rotina pré-natal em mulheres recebendo valproato.
Medicamentos antiepilépticos não deverão ser descontinuados abruptamente em pacientes nos quais o medicamento é administrado para prevenir crises mais graves, devido à alta possibilidade de desenvolvimento de estado epiléptico com hipóxia concomitante e risco à vida. Em casos individuais onde a gravidade e frequência de crises são tais que a retirada do medicamento não apresente um risco sério para o paciente, a descontinuação do medicamento deve ser considerada antes e durante a gravidez. No entanto, não se pode subestimar que mesmo crises menores podem causar danos ao desenvolvimento fetal e embrionário. O médico prescritor deverá avaliar a relação risco-benefício ao tratar ou aconselhar mulheres férteis. Se este medicamento for usado durante a gravidez ou se a paciente engravidar durante o tratamento, a mesma deve ser informada do potencial de risco para o feto.
Estudos em animais também demonstraram teratogenicidade induzida por valproato. Frequências aumentadas de malformações, bem como retardo no crescimento intra-uterino e morte, foram observadas em camundongos, ratos, coelhos e macacos após exposição pré-natal ao valproato. Malformações do sistema esquelético são as anormalidades estruturais mais comuns produzidas em animais experimentais, mas defeitos no fechamento do tubo neural foram observados em camundongos expostos a concentrações plasmáticas de valproato maternas acima de 230 mcg/ml (2,3 vezes o limite superior da faixa terapêutica humana) durante períodos suscetíveis de desenvolvimento embriônico. A administração de uma dose oral de 200 mg/kg/dia ou maior (50% da dose diária humana máxima ou maior em mg/m2) a ratas prenhes durante a organogênese produziu malformações (esquelética, cardíaca e urogenital) e retardo no crescimento da prole. As doses resultaram em picos de níveis plasmáticos de valproato na mãe de aproximadamente 340 mcg/ml ou maiores (3,4 vezes o limite superior da faixa terapêutica humana). Deficiências de comportamento foram relatadas na prole de ratas recebendo uma dose de 200 mg/kg/dia por quase toda gravidez. Uma dose oral de 350 mg/kg/dia (aproximadamente duas vezes a dose diária humana máxima em mg/m2) produziu malformações no esqueleto e vísceras, em coelhos expostos durante a organogênese. Malformações esqueléticas, retardo no crescimento e morte foram observadas em macacos Rhesusapós administração de uma dose oral de 200 mg/kg/dia (igual à dose diária humana máxima em mg/m2) durante a organogênese. Esta dose resultou em picos de níveis plasmáticos de valproato na mãe de aproximadamente 280 mcg/ml ou maiores (2,8 vezes o limite superior da faixa terapêutica humana).
O valproato é excretado no leite materno. As concentrações no leite materno foram relatadas como sendo de 1% a 10% das concentrações séricas. Não se sabe qual efeito isto teria sobre um bebê lactente. Deve-se levar em consideração a interrupção da amamentação quando o valproato for administrado a uma mulher lactante.
Categoria de risco: D
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Habilidade para dirigir automóveis ou operar máquinas:uma vez que este medicamento pode produzir depressão do sistema nervoso central (SNC), especialmente quando combinado com outras substâncias que apresentem o mesmo efeito (por exemplo, álcool), os pacientes não devem se ocupar de tarefas de risco, como dirigir veículos ou operar máquinas perigosas, até que se tenha certeza de que estes pacientes não ficam sonolentos com o seu uso.
Carcinogênese: observou-se uma variedade de neoplasias em ratos Sprague-Dawleye ICR (HA/ICR) recebendo ácido valpróico oralmente em doses de 80 e 170 mg/kg/dia (aproximadamente 10% a 50 % da dose diária humana máxima, em mg/m2), por dois anos. Os principais achados foram um aumento estatisticamente significante na incidência de fibrossarcomas subcutâneos em ratos machos recebendo altas doses de ácido valpróico e de adenomas pulmonares benignos relacionado à dose, em camundongos machos recebendo ácido valpróico. O significado desses achados para humanos não é conhecido até o momento.
Mutagênese: estudos com valproato usando sistemas bacterianos e mamíferos não evidenciaram potencial mutagênico, efeitos letais dominantes em camundongos, nem aumento na frequência de aberrações cromossômicas em um estudo citogenético in vivoem ratos. Aumento na frequência de alterações nas cromátides irmãs (SCE) foi relatado em um estudo de crianças epilépticas recebendo valproato, mas esta associação não foi observada em estudos conduzidos com adultos. Houve algumas evidências de que o aumento da frequência de SCE poderia estar associada à epilepsia. O significado biológico desse aumento não é conhecido.
Fertilidade:estudos de toxicidade crônica em ratos e cães jovens e adultos demonstraram redução da espermatogênese e atrofia testicular com doses orais de 400 mg/kg/dia ou maiores em ratos (aproximadamente equivalente ou maior do que a dose diária máxima humana, em mg/m2), e doses de 150 mg/kg/dia ou mais em cães (aproximadamente 1,4 vezes maior que a dose diária máxima em humanos, ou mais, com base em mg/m2). Estudos de fertilidade de segmento I em ratos mostraram que doses orais de até 350 mg/kg/dia (aproximadamente igual à dose diária humana máxima, em mg/m2) por 60 dias não tiveram efeito na fertilidade. O efeito do valproato no desenvolvimento testicular e na produção de esperma e na fertilidade em humanos não é conhecido.
Resultados de eficácia
Os resultados de eficácia estão disponíveis em referências bibliográficas.
Referências Bibliográficas
Caso haja interesse em conhecer as referências bibliográficas e/ou estudos clínicos disponíveis para este medicamento, por favor, entre em contato com nosso Serviço de Atendimento ao Consumidor - Abbott Center através do telefone 0800 7031050.
Referências Bibliográficas
Caso haja interesse em conhecer as referências bibliográficas e/ou estudos clínicos disponíveis para este medicamento, por favor, entre em contato com nosso Serviço de Atendimento ao Consumidor - Abbott Center através do telefone 0800 7031050.
Interação com outros medicamentos
Efeitos de medicamentos coadministrados na depuração do valproato
Os medicamentos que afetam o nível de expressão das enzimas hepáticas, particularmente aqueles que elevam os níveis de glucuroniltransferase, podem aumentar a depuração de valproato. Por exemplo, fenitoína, carbamazepina e fenobarbital (ou primidona) podem duplicar a depuração de valproato. Portanto, pacientes tratados com monoterapia geralmente terão meias-vidas mais longas e concentrações maiores do que pacientes recebendo politerapia com medicamentos antiepiléticos.
Em contraste, medicamentos inibidores das isoenzimas do citocromo P450, como, por exemplo, os antidepressivos, deverão ter pouco efeito sobre a depuração do valproato porque a oxidação mediada por microssomos do citocromo P450 é uma via metabólica secundária relativamente não importante, comparada à glicuronidação e beta-oxidação.
Devido a estas alterações na depuração de valproato, a sua monitorização e as concentrações de medicamentos concomitantes deverão ser aumentadas sempre que medicamentos indutores de enzimas forem introduzidos ou retirados.
A lista seguinte oferece informações sobre o potencial ou a influência de uma série de medicamentos comumente prescritos ou usados, sobre a farmacocinética do valproato. A lista não é completa, uma vez que novas interações estão sendo continuamente relatadas.
Medicamentos com importante potencial de interação
ácido acetilsalicílico:um estudo envolvendo a co-administração de ácido acetilsalicílico em doses antipiréticas (11 a 16 mg/kg) com valproato a pacientes pediátricos revelou um decréscimo na ligação a proteínas e uma inibição do metabolismo do valproato. A fração livre de valproato aumenta quatro vezes na presença de ácido acetilsalicílico, quando comparada com o valproato administrado isoladamente. A via da b-oxidação consistindo de 2-E-ácido valpróico, 3-OH-ácido valpróico, e 3-ceto ácido valpróico foi diminuída de 25% do total de metabólitos excretados quando o valproato foi administrado sozinho para 8,3% quando na presença de ácido acetilsalicílico. Cuidados devem ser observados se valproato e ácido acetilsalicílico forem administrados concomitantemente.
antibióticos carbapenêmicos: Uma redução clínica significante na concentração sérica de ácido valpróico foi relatada em pacientes recebendo antibióticos carbapenêmicos (ertapenem, imipenem, meropenem) e pode resultar na perda de controle das crises. O mecanismo desta interação ainda não é bem compreendido.As concentrações séricas de ácido valpróico devem ser monitoradas frequentemente após o início da terapia carbapenêmica. Terapias antibacterianas ou anticonvulsivantes alternativas devem ser consideradas, caso a concentração sérica de ácido valpróico caia significativamente ou haja piora no controle das crises.
felbamato:um estudo envolvendo a co-administração de 1200 mg/dia de felbamato com valproato em pacientes com epilepsia (n=10) revelou um aumento no pico de concentração média de valproato de 35% (de 86 para 115 mcg/ml) comparado com a administração isolada de valproato. O aumento da dose de felbamato para 2400 mg/dia aumentou o pico de concentração média do valproato para 133 mcg/ml (aumento adicional de 16%). Uma diminuição na dosagem de valproato pode ser necessária quando a terapia com felbamato for iniciada.
rifampicina:um estudo envolvendo a administração de uma dose única de valproato (7 mg/kg) 36 horas após cinco noites de doses diárias de rifampicina (600 mg) revelou um aumento de 40% na depuração oral do valproato. Ajustes da dose de valproato podem ser necessários quando for administrado com rifampicina.
Medicamentos sem interação ou com interação sem importância clínica
antiácidos:um estudo envolvendo a co-administração de 500 mg de valproato com antiácidos comumente administrados (ex: Hidróxidos de magnésio e alumínio em doses de 160 mEq) não revelou nenhum efeito sobre a extensão de absorção do valproato.
clorpromazina:um estudo de administração de 100 a 300 mg/dia de clorpromazina a pacientes esquizofrênicos que já estavam recebendo valproato (200 mg, duas vezes ao dia) revelou um aumento de 15% nos níveis plasmáticos do valproato.
haloperidol:um estudo com a administração de 6 a 10 mg/dia de haloperidol a pacientes esquizofrênicos já recebendo valproato (200 mg, duas vezes ao dia) não revelou alterações significativas nos níveis plasmáticos mais baixos de valproato.
cimetidina e ranitidina:não afetam a depuração de valproato.
Efeitos do valproato em outros medicamentos
O valproato é um fraco inibidor de algumas enzimas do citocromo P450, epoxidrase e glucuroniltransferase.
A lista seguinte oferece informações sobre a influência de valproato sobre a farmacocinética ou farmacodinâmica de medicamentos mais comumente prescritos. A lista não está completa, uma vez que novas interações estão sendo continuamente registradas.
Drogas onde foi observado um importante potencial de interação com valproato
amitriptilina/nortriptilina:a administração de uma dose única de 50 mg de amitriptilina a 15 voluntários sadios (10 homens e 5 mulheres), os quais receberam valproato (500 mg duas vezes ao dia), resultou em um decréscimo de 21% da depuração de amitriptilina e 34% de decréscimo na depuração de nortriptilina. Raros relatos pós-comercialização do uso concomitante de valproato e amitriptilina resultando em um aumento no nível plasmático de amitriptilina foram recebidos. O uso concomitante de valproato com amitriptilina tem sido raramente associado com toxicidade. Monitorização dos níveis de amitriptilina devem ser considerados para pacientes que fazem o uso concomitante de valproato com amitriptilina. Deve-se considerar a redução de dose de amitriptilina/nortriptilina na presença de valproato.
carbamazepina (CBZ)/carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E):níveis séricos de CBZ diminuem 17% enquanto que de CBZ-E aumentam em torno de 45% em co-administração de valproato e CBZ para pacientes epilépticos.
clonazepam:o uso concomitante de ácido valpróico e de clonazepam pode induzir estado de ausência em pacientes com história desse tipo de crise.
diazepam:o valproato desloca o diazepam de seus locais de ligação com albumina plasmática e inibe seu metabolismo. A co-administração de valproato (1500 mg diariamente) aumenta a fração livre do diazepam (10 mg) em torno de 90% em voluntários sadios (n=6). A depuração plasmática e o volume de distribuição para o diazepam livre foram reduzidos em torno de 25% e 20%, respectivamente, na presença de valproato. A meia-vida de eliminação do diazepam permaneceu inalterada com a adição de valproato.
etossuximida:o valproato inibe o metabolismo de etossuximida. A administração de uma dose única de etossuximida 500 mg com valproato (800 a 1600 mg/dia) a voluntários sadios (n=6) foi acompanhada por um aumento de 25% na meia-vida de eliminação da etossuximida e um decréscimo de 15% na sua depuração total, quando comparado a etossuximida administrada como monoterapia. Pacientes recebendo valproato e etossuximida, especialmente em conjunto com outros anticonvulsivantes, devem ser monitorizados para alterações das concentrações séricas de ambos os medicamentos.
lamotrigina:em um estudo envolvendo dez voluntários sadios, a meia-vida de eliminação da lamotrigina no estado de equilíbrio aumentou de 26 para 70 horas quando administrada em conjunto com valproato (aumento de 165%). Portanto, a dose de lamotrigina deverá ser reduzida nesses casos. Reações de pele graves (como a síndrome de Stevens-Johnson e a necrólise epidérmica tóxica) foram relatadas com a administração concomitante de lamotrigina e valproato.
fenobarbital:o valproato inibe o metabolismo do fenobarbital. A co-administração de valproato (250 mg duas vezes ao dia por 14 dias) com fenobarbital a indivíduos normais (n=6) resultou num aumento de 50% na meia-vida e numa redução de 30% na depuração plasmática do fenobarbital (dose única 60 mg). A fração da dose de fenobarbital excretada inalterada aumentou 50% na presença de valproato. Há evidências de depressão grave do SNC, com ou sem elevações significativas das concentrações séricas de barbiturato ou valproato. Todos os pacientes recebendo terapia concomitante com barbiturato devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à toxicidade neurológica. Se possível, as concentrações séricas de barbituratos deverão ser determinadas e a dosagem deverá ser reduzida quando necessário.
primidona:é metabolizada em barbiturato e, portanto, os mesmos cuidados adotados para fenobarbital deverão aqui ser observados.
fenitoína:o valproato desloca a fenitoína de sua ligação com a albumina plasmática e inibe seu metabolismo hepático. A co-administração de valproato (400 mg, 3 vezes ao dia) e fenitoína (250 mg), em voluntários sadios (n=7), foi associada com aumento de 60% na fração livre de fenitoína. A depuração plasmática total e o volume aparente de distribuição da fenitoína aumentaram 30% na presença de valproato. Em pacientes com epilepsia, têm ocorrido relatos de desencadeamento de crises com a combinação de valproato e fenitoína. Se necessário, deve-se ajustar a dose de fenitoína de acordo com a situação clínica.
tolbutamida:a partir de experimentos in vitro, a fração não ligada de tolbutamida aumentou de 20% a 50% quando adicionada a amostras de plasma de pacientes tratados com valproato. A relevância clínica deste deslocamento é desconhecida.
topiramato:administração concomitante do ácido valpróico e do topiramato foi associada com hiperamonemia, com ou sem encefalopatia. A administração concomitante de topiramato com ácico valpróico também foi associada com hipotermia em pacientes que já haviam tolerado cada medicamento sozinho. O nível sanguíneo de amônia deve ser mensurado em pacientes com início relatado de hipotermia (ver ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
varfarina:em um estudo in vitro, o valproato aumentou a fração não ligada de varfarina em até 32,6%. A relevância terapêutica deste achado é desconhecida; entretanto, testes de coagulação deverão ser realizados se o tratamento com ácido valpróico for instituído em pacientes tomando anticoagulantes.
zidovudina:em 6 pacientes soropositivos para HIV, a depuração da zidovudina (100 mg a cada 8 horas) diminuiu em 38% após a administração de valproato (250 ou 500 mg a cada 8 horas); a meia-vida da zidovudina não foi afetada.
Medicamentos sem interação ou com interação sem importância clínica
paracetamol:o valproato não exerceu nenhum efeito sobre os parâmetros farmacocinéticos do acetaminofeno quando foi administrado concomitantemente a três pacientes epilépticos.
clozapina:em pacientes psicóticos (n=11) não foram observadas interações quando as duas drogas foram administradas concomitantemente.
lítio:a co-administração de valproato (500 mg duas vezes ao dia) e carbonato de lítio (300 mg três vezes ao dia), a voluntários sadios do sexo masculino (n=16), não apresentou efeitos na farmacocinética em estado de equilíbrio do lítio.
lorazepam:a administração concomitante de valproato (500mg duas vezes ao dia) e lorazepam (1 mg duas vezes ao dia) em homens saudáveis voluntários (n=9) foi seguida de uma diminuição de 17% na depuração plasmática de lorazepam.
contraceptivos orais esteroidais: a administração de dose única por dois meses de etinilestradiol (50 mcg)/levonorgestrel (250 mcg) para seis mulheres em terapia com valproato (200 mg duas vezes ao dia) por dois meses não revelou qualquer interação farmacocinética.
Os medicamentos que afetam o nível de expressão das enzimas hepáticas, particularmente aqueles que elevam os níveis de glucuroniltransferase, podem aumentar a depuração de valproato. Por exemplo, fenitoína, carbamazepina e fenobarbital (ou primidona) podem duplicar a depuração de valproato. Portanto, pacientes tratados com monoterapia geralmente terão meias-vidas mais longas e concentrações maiores do que pacientes recebendo politerapia com medicamentos antiepiléticos.
Em contraste, medicamentos inibidores das isoenzimas do citocromo P450, como, por exemplo, os antidepressivos, deverão ter pouco efeito sobre a depuração do valproato porque a oxidação mediada por microssomos do citocromo P450 é uma via metabólica secundária relativamente não importante, comparada à glicuronidação e beta-oxidação.
Devido a estas alterações na depuração de valproato, a sua monitorização e as concentrações de medicamentos concomitantes deverão ser aumentadas sempre que medicamentos indutores de enzimas forem introduzidos ou retirados.
A lista seguinte oferece informações sobre o potencial ou a influência de uma série de medicamentos comumente prescritos ou usados, sobre a farmacocinética do valproato. A lista não é completa, uma vez que novas interações estão sendo continuamente relatadas.
Medicamentos com importante potencial de interação
ácido acetilsalicílico:um estudo envolvendo a co-administração de ácido acetilsalicílico em doses antipiréticas (11 a 16 mg/kg) com valproato a pacientes pediátricos revelou um decréscimo na ligação a proteínas e uma inibição do metabolismo do valproato. A fração livre de valproato aumenta quatro vezes na presença de ácido acetilsalicílico, quando comparada com o valproato administrado isoladamente. A via da b-oxidação consistindo de 2-E-ácido valpróico, 3-OH-ácido valpróico, e 3-ceto ácido valpróico foi diminuída de 25% do total de metabólitos excretados quando o valproato foi administrado sozinho para 8,3% quando na presença de ácido acetilsalicílico. Cuidados devem ser observados se valproato e ácido acetilsalicílico forem administrados concomitantemente.
antibióticos carbapenêmicos: Uma redução clínica significante na concentração sérica de ácido valpróico foi relatada em pacientes recebendo antibióticos carbapenêmicos (ertapenem, imipenem, meropenem) e pode resultar na perda de controle das crises. O mecanismo desta interação ainda não é bem compreendido.As concentrações séricas de ácido valpróico devem ser monitoradas frequentemente após o início da terapia carbapenêmica. Terapias antibacterianas ou anticonvulsivantes alternativas devem ser consideradas, caso a concentração sérica de ácido valpróico caia significativamente ou haja piora no controle das crises.
felbamato:um estudo envolvendo a co-administração de 1200 mg/dia de felbamato com valproato em pacientes com epilepsia (n=10) revelou um aumento no pico de concentração média de valproato de 35% (de 86 para 115 mcg/ml) comparado com a administração isolada de valproato. O aumento da dose de felbamato para 2400 mg/dia aumentou o pico de concentração média do valproato para 133 mcg/ml (aumento adicional de 16%). Uma diminuição na dosagem de valproato pode ser necessária quando a terapia com felbamato for iniciada.
rifampicina:um estudo envolvendo a administração de uma dose única de valproato (7 mg/kg) 36 horas após cinco noites de doses diárias de rifampicina (600 mg) revelou um aumento de 40% na depuração oral do valproato. Ajustes da dose de valproato podem ser necessários quando for administrado com rifampicina.
Medicamentos sem interação ou com interação sem importância clínica
antiácidos:um estudo envolvendo a co-administração de 500 mg de valproato com antiácidos comumente administrados (ex: Hidróxidos de magnésio e alumínio em doses de 160 mEq) não revelou nenhum efeito sobre a extensão de absorção do valproato.
clorpromazina:um estudo de administração de 100 a 300 mg/dia de clorpromazina a pacientes esquizofrênicos que já estavam recebendo valproato (200 mg, duas vezes ao dia) revelou um aumento de 15% nos níveis plasmáticos do valproato.
haloperidol:um estudo com a administração de 6 a 10 mg/dia de haloperidol a pacientes esquizofrênicos já recebendo valproato (200 mg, duas vezes ao dia) não revelou alterações significativas nos níveis plasmáticos mais baixos de valproato.
cimetidina e ranitidina:não afetam a depuração de valproato.
Efeitos do valproato em outros medicamentos
O valproato é um fraco inibidor de algumas enzimas do citocromo P450, epoxidrase e glucuroniltransferase.
A lista seguinte oferece informações sobre a influência de valproato sobre a farmacocinética ou farmacodinâmica de medicamentos mais comumente prescritos. A lista não está completa, uma vez que novas interações estão sendo continuamente registradas.
Drogas onde foi observado um importante potencial de interação com valproato
amitriptilina/nortriptilina:a administração de uma dose única de 50 mg de amitriptilina a 15 voluntários sadios (10 homens e 5 mulheres), os quais receberam valproato (500 mg duas vezes ao dia), resultou em um decréscimo de 21% da depuração de amitriptilina e 34% de decréscimo na depuração de nortriptilina. Raros relatos pós-comercialização do uso concomitante de valproato e amitriptilina resultando em um aumento no nível plasmático de amitriptilina foram recebidos. O uso concomitante de valproato com amitriptilina tem sido raramente associado com toxicidade. Monitorização dos níveis de amitriptilina devem ser considerados para pacientes que fazem o uso concomitante de valproato com amitriptilina. Deve-se considerar a redução de dose de amitriptilina/nortriptilina na presença de valproato.
carbamazepina (CBZ)/carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E):níveis séricos de CBZ diminuem 17% enquanto que de CBZ-E aumentam em torno de 45% em co-administração de valproato e CBZ para pacientes epilépticos.
clonazepam:o uso concomitante de ácido valpróico e de clonazepam pode induzir estado de ausência em pacientes com história desse tipo de crise.
diazepam:o valproato desloca o diazepam de seus locais de ligação com albumina plasmática e inibe seu metabolismo. A co-administração de valproato (1500 mg diariamente) aumenta a fração livre do diazepam (10 mg) em torno de 90% em voluntários sadios (n=6). A depuração plasmática e o volume de distribuição para o diazepam livre foram reduzidos em torno de 25% e 20%, respectivamente, na presença de valproato. A meia-vida de eliminação do diazepam permaneceu inalterada com a adição de valproato.
etossuximida:o valproato inibe o metabolismo de etossuximida. A administração de uma dose única de etossuximida 500 mg com valproato (800 a 1600 mg/dia) a voluntários sadios (n=6) foi acompanhada por um aumento de 25% na meia-vida de eliminação da etossuximida e um decréscimo de 15% na sua depuração total, quando comparado a etossuximida administrada como monoterapia. Pacientes recebendo valproato e etossuximida, especialmente em conjunto com outros anticonvulsivantes, devem ser monitorizados para alterações das concentrações séricas de ambos os medicamentos.
lamotrigina:em um estudo envolvendo dez voluntários sadios, a meia-vida de eliminação da lamotrigina no estado de equilíbrio aumentou de 26 para 70 horas quando administrada em conjunto com valproato (aumento de 165%). Portanto, a dose de lamotrigina deverá ser reduzida nesses casos. Reações de pele graves (como a síndrome de Stevens-Johnson e a necrólise epidérmica tóxica) foram relatadas com a administração concomitante de lamotrigina e valproato.
fenobarbital:o valproato inibe o metabolismo do fenobarbital. A co-administração de valproato (250 mg duas vezes ao dia por 14 dias) com fenobarbital a indivíduos normais (n=6) resultou num aumento de 50% na meia-vida e numa redução de 30% na depuração plasmática do fenobarbital (dose única 60 mg). A fração da dose de fenobarbital excretada inalterada aumentou 50% na presença de valproato. Há evidências de depressão grave do SNC, com ou sem elevações significativas das concentrações séricas de barbiturato ou valproato. Todos os pacientes recebendo terapia concomitante com barbiturato devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à toxicidade neurológica. Se possível, as concentrações séricas de barbituratos deverão ser determinadas e a dosagem deverá ser reduzida quando necessário.
primidona:é metabolizada em barbiturato e, portanto, os mesmos cuidados adotados para fenobarbital deverão aqui ser observados.
fenitoína:o valproato desloca a fenitoína de sua ligação com a albumina plasmática e inibe seu metabolismo hepático. A co-administração de valproato (400 mg, 3 vezes ao dia) e fenitoína (250 mg), em voluntários sadios (n=7), foi associada com aumento de 60% na fração livre de fenitoína. A depuração plasmática total e o volume aparente de distribuição da fenitoína aumentaram 30% na presença de valproato. Em pacientes com epilepsia, têm ocorrido relatos de desencadeamento de crises com a combinação de valproato e fenitoína. Se necessário, deve-se ajustar a dose de fenitoína de acordo com a situação clínica.
tolbutamida:a partir de experimentos in vitro, a fração não ligada de tolbutamida aumentou de 20% a 50% quando adicionada a amostras de plasma de pacientes tratados com valproato. A relevância clínica deste deslocamento é desconhecida.
topiramato:administração concomitante do ácido valpróico e do topiramato foi associada com hiperamonemia, com ou sem encefalopatia. A administração concomitante de topiramato com ácico valpróico também foi associada com hipotermia em pacientes que já haviam tolerado cada medicamento sozinho. O nível sanguíneo de amônia deve ser mensurado em pacientes com início relatado de hipotermia (ver ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
varfarina:em um estudo in vitro, o valproato aumentou a fração não ligada de varfarina em até 32,6%. A relevância terapêutica deste achado é desconhecida; entretanto, testes de coagulação deverão ser realizados se o tratamento com ácido valpróico for instituído em pacientes tomando anticoagulantes.
zidovudina:em 6 pacientes soropositivos para HIV, a depuração da zidovudina (100 mg a cada 8 horas) diminuiu em 38% após a administração de valproato (250 ou 500 mg a cada 8 horas); a meia-vida da zidovudina não foi afetada.
Medicamentos sem interação ou com interação sem importância clínica
paracetamol:o valproato não exerceu nenhum efeito sobre os parâmetros farmacocinéticos do acetaminofeno quando foi administrado concomitantemente a três pacientes epilépticos.
clozapina:em pacientes psicóticos (n=11) não foram observadas interações quando as duas drogas foram administradas concomitantemente.
lítio:a co-administração de valproato (500 mg duas vezes ao dia) e carbonato de lítio (300 mg três vezes ao dia), a voluntários sadios do sexo masculino (n=16), não apresentou efeitos na farmacocinética em estado de equilíbrio do lítio.
lorazepam:a administração concomitante de valproato (500mg duas vezes ao dia) e lorazepam (1 mg duas vezes ao dia) em homens saudáveis voluntários (n=9) foi seguida de uma diminuição de 17% na depuração plasmática de lorazepam.
contraceptivos orais esteroidais: a administração de dose única por dois meses de etinilestradiol (50 mcg)/levonorgestrel (250 mcg) para seis mulheres em terapia com valproato (200 mg duas vezes ao dia) por dois meses não revelou qualquer interação farmacocinética.
Cuidado de armazenamento
Conservar DEPACON® (valproato de sódio) em temperatura ambiente (15-30°C).
Prazo de validade:Se armazenado nas condições indicadas, este medicamento se manterá próprio para consumo pelo prazo de validade de 24 meses, a partir da data de fabricação impressa na embalagem externa.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.
Depois de preparado, este medicamento pode ser utilizado em 24 horas.
Características físicas e organolépticas
DEPACON® (valproato de sódio) é apresentado na forma de uma solução límpida e incolor sem a presença de partículas visíveis.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
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