OLEPTAL

Princípio ativo: Oxcarbazepina,
Ação Terapêutica: Anticonvulsivantes. Antiepilépticos

Cada comprimido revestido de OLEPTAL® 300mg contém:oxcarbazepina 300mg. Excipientes: dióxido de silício coloidal, povidona, crospovidona, estearato de magnésio, celulose microcristalina, amido, óxido de ferro amarelo e TRC Coat A.Cada comprimido revestido de OLEPTAL® 600mg contém: oxcarbazepina 600mg. Excipientes: dióxido de silício coloidal, povidona, crospovidona, estearato de magnésio, celulose microcristalina, amido, óxido de ferro amarelo e TRC Coat A.

OLEPTAL® 300mg: embalagem com 30 comprimidos revestidos divisíveis.OLEPTAL® 600mg: embalagem com 30 comprimidos revestidos divisíveis.
USO ADULTO E PEDIÁTRICO (CRIANÇAS ACIMA DE 1 MÊS DE IDADE)

OLEPTAL®(oxcarbazepina) é indicado para o tratamento de crises parciais (as quais envolvem os subtipos simples, complexos e crises parciais evoluindo para crises com generalização secundária) e crises tônico-clônicas generalizadas, em adultos e crianças com mais de 1 mês de idade.
OLEPTAL® (oxcarbazepina) é indicado como uma droga antiepiléptica de primeira linha para uso como monoterapia ou terapia adjuvante.
OLEPTAL®(oxcarbazepina) pode substituir outras drogas antiepilépticas quando o tratamento usado não for suficiente para o controle da crise (veja "Farmacodinâmica").

OLEPTAL®(oxcarbazepina) é indicado para uso em monoterapia ou em combinação com outros fármacos antiepilépticos. Em monoterapia e em terapia adjuvante, o tratamento com OLEPTAL®(oxcarbazepina) deverá ser iniciado com a dose clinicamente efetiva administrada em 2 doses divididas (veja "Estudos clínicos"). A dose pode ser aumentada, dependendo da resposta clínica do paciente. Quando outras drogas antiepilépticas são substituídas por OLEPTAL® (oxcarbazepina), a dose das drogas antiepilépticas concomitantes deve ser reduzida gradualmente com o início do tratamento com OLEPTAL® (oxcarbazepina). Na terapia adjuvante, como o total de droga antiepiléptica é aumentado, a dose das drogas concomitantes pode ser reduzida e/ou a dose de OLEPTAL® (oxcarbazepina) pode ser aumentada mais lentamente (veja "Interações medicamentosas").
OLEPTAL® (oxcarbazepina)pode ser administrado com ou sem alimentação.
Modo de Administração:Os comprimidos devem ser tomados com líquido.
As seguintes recomendações de dose são aplicáveis a todos os pacientes, na ausência de função renal comprometida (veja "Farmacocinética"). Não é necessária a monitoração do nível plasmático da droga.
Os comprimidos são sulcados e podem ser divididos para facilitar a deglutição dos mesmos aos pacientes.
Adultos e pacientes idosos
Monoterapia:a dose inicial deve ser de 600 mg/dia (8 - 10 mg/Kg/dia), divididos em duas doses. O efeito terapêutico satisfatório é observado com 600 a 2400 mg/dia. Se clinicamente indicado, a dose pode ser elevada através de aumentos de 600 mg/dia aproximadamente em intervalos semanais da dose inicial para atingir a resposta clínica desejada. No hospital, sob controle médico, têm sido atingidos aumentos de até 2400 mg/dia durante 48 horas.
Terapia adjuvante:a dose inicial deve ser de 600 mg/dia (8 - 10 mg/Kg/dia), divididos em duas doses. Respostas terapêuticas foram observadas em dosagem entre 600 mg/dia e 2400 mg/dia. Se clinicamente indicado, a dose pode ser elevada através de aumentos de 600 mg/dia aproximadamente em intervalos semanais da dose inicial para atingir a resposta clínica desejada.
Doses diárias acima de 2400 mg/dia não foram sistematicamente estudadas em ensaios clínicos.
Há experiência limitada com doses até 4200 mg/dia.
Crianças:Na monoterapia e na terapia adjuvante, OLEPTAL®(oxcarbazepina) deve ser iniciado com a dose de 8-10 mg/kg/dia, divididos em duas doses. Em um estudo de terapia adjuvante em pacientes pediátricos (entre 3 a 17 anos), no qual a intenção foi atingir a dose alvo diária de 46 mg/kg/dia, a dose diária média foi 31 mg/kg/dia com a faixa de 6 a 51 mg/kg/dia. No estudo de terapia adjuvante em pacientes pediátricos (entre 1 mês e 4 anos de idade), no qual a intenção foi atingir a dose alvo diária de 60 mg/kg/dia, 56% dos pacientes atingiram a dose final de pelo menos 55 mg/kg/dia. Se clinicamente indicado, a dose pode ser elevada através de aumentos máximos de 10 mg/kg/dia aproximadamente em intervalos semanais da dose inicial, para uma dose diária máxima de 60 mg/kg/dia, para atingir a resposta clínica desejada (veja "Farmacocinética").
Sob monoterapia e terapia adjuvante, quando normalizada pelo peso corpóreo, o clearance(depuração) aparente (L/h/kg) diminui com a idade de tal maneira que crianças entre 1 mês e 4 anos de idade podem requerer o dobro da dose de oxcarbazepina por peso corpóreo em relação aos adultos; e crianças entre 4 a 12 anos de idade podem requerer uma dose 50% maior de oxcarbazepina por peso corpóreo em relação aos adultos (veja "Farmacocinética").
Para crianças entre 1 mês e 4 anos de idade, a influência da indução enzimática dos medicamentos antiepilépticos sobre o seu clearance(depuração) aparente normalizado pelo peso apresentou-se maior em relação a crianças mais velhas. Para crianças entre 1 mês e 4 anos de idade, pode ser recomendada uma dose de oxcarbazepina por peso corpóreo 60% maior na terapia adjuvante sobre medicamentos antiepilépticos indutores enzimáticos em relação à monoterapia e terapia adjuvante com medicamentos antiepilépticos não indutores enzimáticos. Para crianças mais velhas em tratamento com medicamentos antiepilépticos indutores enzimáticos, pode ser requerida uma dose por peso corpóreo apenas levemente maior do que suas contrapartes na monoterapia.
Oxcarbazepina não foi avaliada em estudos clínicos controlados em crianças com menos de 1 mês e idade.
Pacientes com insuficiência hepática:não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. Aoxcarbazepina não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave, portanto, recomenda-se cautela na dosagem em pacientes com a função hepática gravemente comprometida (veja "Farmacocinética").
Pacientes com insuficiência renal:em pacientes com função renal comprometida (clearancede creatinina < 30 mL/min), o tratamento com OLEPTAL®(oxcarbazepina) deve ser iniciado com a metade da dose usual de início, ou seja, 300 mg/dia e aumentada lentamente para atingir a resposta clínica necessária (veja "Farmacodinâmica"). Aumento da dose em pacientes com insuficiência renal requer observação mais cuidadosa.

Hipersensibilidadeconhecida à oxcarbazepina ou a qualquer outro componente presente nas formulações.

As reações adversas mais comumente relatadas são sonolência, dores de cabeça, tontura, diplopia, náusea, vômito e fadiga ocorridas em mais de 10% dos pacientes.
Em estudos clínicos, as reações adversas observadas foram geralmente leves a moderadas em gravidade, de natureza transitória e ocorreram principalmente no início do tratamento.
A análise de perfil de reações adversas nos sistemas do organismo é baseada nas reações adversas provenientes de estudos clínicos relacionados à avaliação da oxcarbazepina.
Adicionalmente, relatórios clinicamente significantes na experiência adversa de programas de pacientes e experiências pós-comercialização foram levados em consideração.
As reações adversas (Tabela 1) estão listadas por ordem de freqüência, a mais freqüente primeiro, usando a seguinte convenção: muito comuns (? 1/10); comuns (?1/100, < 1/10); incomuns (? 1/1.000, < 1/100); raras (? 1/10.000,< 1/1.000); muito raras ( < 1/10.000); incluindo relatos isolados.

Hiponatremia clinicamente significante (sódio < 125 mmol/L) pode ocorrer muito raramente durante o uso de oxcarbazepina. Isso geralmente ocorre durante os primeiros 3 meses de tratamento com oxcarbazepina, apesar de existirem pacientes que tiveram sódio sérico < 125 mmol/L pela primeira vez depois de mais de 1 ano do início da terapia (veja "Precauções e advertências").
Em estudos clínicos em crianças entre 1 mês e 4 anos de idade, a reação adversa mais comumente relatada foi sonolência ocorrida em aproximadamente 11% dos pacientes. As reações adversas ocorridas com incidência ? 1% e < 10% (comum) foram: ataxia, irritabilidade, vômito, letargia, fadiga, nistagmo, tremor, diminuição do apetite e aumento do ácido úrico sanguíneo.

- Hipersensibilidade:Reações de hipersensibilidade classe I (imediata) incluindo rash,pruridos, urticária, angiodema e relatos de anafilaxia foram reportados noperíodo pós-comercialização. Casos de anafilaxia e angiodema envolvendo a laringite, glote, lábios e pálpebras foram relatados em pacientes após tomar a primeira dose ou as doses subseqüentes de OLEPTAL® (oxcarbazepina). Se um paciente apresentar estas reações após tratamento com OLEPTAL® (oxcarbazepina), o medicamento deve ser descontinuado e um tratamento alternativo iniciado.
Pacientes que demonstraram reações de hipersensibilidade à carbamazepina devem ser informados que aproximadamente 25-30% desses pacientes podem apresentar reações de hipersensibilidade com OLEPTAL® (oxcarbazepina) (veja "Reações adversas").
Reações de hipersensibilidade, incluindo reações de hipersensibilidade em múltiplos órgãos, podem também ocorrer em pacientes sem história de hipersensibilidade à carbamazepina.Tais reações podem afetar a pele, fígado, sistemas circulatório e linfático ou outros órgãos, individual ou simultaneamente no contexto da reação sistêmica (veja "Reações adversas"). Em geral, se ocorrerem sinais e sintomas sugestivos de reações de hipersensibilidade, OLEPTAL® (oxcarbazepina) deve ser imediatamente descontinuado.
- Efeitos dermatológicos: Reações dermatológicas sérias associadas ao uso de OLEPTAL® (oxcarbazepina), incluindo síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e eritema multiforme, têm sido relatadas muito raramente. Pacientes com reações dermatológicas sérias podem requerer hospitalização, pois estas condições podem ser de risco à vida e, muito raramente, fatais. Casos associados ao OLEPTAL® (oxcarbazepina) ocorreram em adultos e crianças. O tempo médio de início foi de 19 dias.Vários casos isolados de recorrência de reações na pele sérias provocados por OLEPTAL® (oxcarbazepina) foram relatados quando reiniciado o tratamento. Caso o paciente tenha uma reação na pele associada ao uso de OLEPTAL® (oxcarbazepina), deve-se considerar a descontinuação de OLEPTAL® (oxcarbazepina) e a prescrição de outra medicação antiepiléptica.
- Hiponatremia: Têm sido observados níveis séricos de sódio abaixo de 125 mmol/L, usualmente assintomático e que não requer ajuste da terapia, em até 2,7% dos pacientes tratados com OLEPTAL® (oxcarbazepina). A experiência de estudos clínicos mostra que os níveis séricos de sódio retornaram ao normal quando a dose de OLEPTAL® (oxcarbazepina) foi reduzida, descontinuada ou quando os pacientes foram tratados conservadoramente (por exemplo, restrição hídrica).Os níveis séricos de sódio devem ser medidos antes do início da terapia em pacientes com patologias renais pré-existentes associadas a baixos níveis séricos de sódio pré-existentes ou em pacientes tratados concomitantemente com drogas depletoras de sódio (por exemplo, diuréticos e drogas associadas à secreção inapropriada de HAD (Hormônio Antidiurético). Depois disso, os níveis séricos de sódio devem ser medidos após aproximadamente 2 semanas e a seguir a intervalos mensais durante os primeiros 3 meses de tratamento ou conforme necessário. Estes fatores de risco devem ser especialmente aplicados aos pacientes idosos.
Para pacientes em terapia com OLEPTAL® (oxcarbazepina), ao iniciar o uso de drogas depletoras de sódio, o mesmo processo de acompanhamento dos níveis de sódio deve ser seguido. Em geral, se sintomas clínicos sugestivos de hiponatremia ocorrerem durante o tratamento com OLEPTAL® (oxcarbazepina) (veja "Reações Adversas"), a medição dos níveis de sódio deve ser considerada.Outros pacientes podem ter sódio sérico avaliado por exames laboratoriais de rotina.
Todos os pacientes com insuficiência cardíaca e falência cardíaca secundária devem ter avaliações regulares de seu peso para determinar a ocorrência de retenção de líquidos. Em caso de retenção de líquidos ou piora da condição cardíaca, o nível sérico de sódio deve ser avaliado. Se for observada hiponatremia, a restrição de água é uma medida importante. Pacientes com distúrbios pré-existentes da condução (por exemplo: bloqueio atrioventricular, arritmia) devem ser cuidadosamente acompanhados, pois a oxcarbazepina pode, muito raramente, conduzir a distúrbios na condução cardíaca.
- Função hepática:Casos muitos raros de hepatite foram relatados, sendo a maioria, resolvidos favoravelmente.Quando há suspeitas de um evento hepático, a função hepática deve ser avaliada e a interrupção do tratamento com OLEPTAL® (oxcarbazepina) pode ser considerada.
- Efeitos hematológicos:Relatos muito raros de agrunolocitose, anemia aplástica e pancitopenia têm sido observados em pacientes tratados com OLEPTAL® (oxcarbazepina) durante o período de pós-comercialização (veja "Reações adversas"). No entanto, devido à incidência muito baixa destas condições e fatores duvidosos (por exemplo: doença subjacente, medicação concomitante), a causalidade não pode ser estabelecida. A descontinuação do medicamento deve ser considerada, se ocorrer qualquer evidência de depressão da medula óssea.
- Contraceptivos hormonais: Mulheres em idade fértil devem ser advertidas de que o uso concomitante de OLEPTAL® (oxcarbazepina) e contraceptivos hormonais podem tornar os contraceptivos menos efetivos (veja "Interações medicamentosas").Recomenda-se o uso de métodos contraceptivos não hormonais adicionais, quando estiver sob tratamento com OLEPTAL® (oxcarbazepina).
- Álcool: Deve-se ter cuidado ao se fazer uso de álcool em combinação ao tratamento com OLEPTAL® (oxcarbazepina), pois pode ocasionar um efeito sedativo aditivo.
- Interrupção do tratamento: Como com todas as drogas antiepilépticas, OLEPTAL® (oxcarbazepina) deve ser descontinuado gradualmente para minimizar o potencial de aumento na freqüência das crises.
- Gravidez e lactação: dados sobre um limitado número de gestantes indicam que a oxcarbazepina pode causar graves defeitos congênitos (por exemplo, fenda palatina) quando administrada durante a gestação.Em estudos com animais, aumento de mortalidade embrionária, retardo de crescimento e malformações foram observados com doses maternalmente tóxicas (veja "Dados de segurança pré-clínicos" em "Farmacocinética").
Considerando estas informações:
• Se, durante o tratamento com OLEPTAL® (oxcarbazepina), a paciente engravidar, ou se ela tiver planos de engravidar ou se a necessidade de se iniciar o tratamento com OLEPTAL® (oxcarbazepina) surgir durante a gravidez, o benefício potencial do fármaco deve ser cuidadosamente avaliado contra seus riscos potenciais de malformações fetais.Esses são particularmente importantes durante os 3 primeiros meses de gravidez.
• Doses efetivas mínimas devem ser oferecidas.
• Em mulheres em idade fértil, OLEPTAL® (oxcarbazepina) deve ser administrado como monoterapia, sempre que possível.
• Pacientes devem ser aconselhadas a respeito da possibilidade de um aumento do risco de malformações e deve ser dada a oportunidade de avaliação pré-natal.
• Durante a gravidez, um tratamento antiepiléptico eficaz não deve ser interrompido, uma vez que o agravamento da doença é prejudicial para a mãe e para o feto.
Monitoramento e prevenção:Drogas antiepilépticas podem contribuir para a deficiência de ácido fólico, uma possível causa de contribuição às anormalidades fetais. Suplementação de ácido fólico é recomendada antes e durante a gravidez.
Por causa de mudanças fisiológicas na gravidez, os níveis plasmáticos do metabólito ativo da oxcarbazepina, o 10-mono-hidroxi derivado (MHD), pode diminuir gradualmente durante a gravidez.É recomendado que a resposta clínica seja cuidadosamente monitorada em mulheres fazendo tratamento com OLEPTAL® (oxcarbazepina) durante a gravidez e a determinação de mudanças na concentração plasmática de MHD, deverá ser considerada para assegurar que o controle das convulsões seja mantido durante a gravidez. Os níveis de MHD pós-parto, também podem ser considerados para monitorização, especialmente naqueles que a medição tiver sido aumentada durante a gravidez.
Em crianças recém-nascidas:Distúrbios hematológicos causados por agentes antiepilépticos têm sido relatados. Por precaução, vitamina K₁pode ser administrada como medida preventiva durante as últimas semanas de gravidez e para os recém-nascidos.
A oxcarbazepina e seu metabólito ativo (MHD) atravessam a placenta.Em um caso descrito, as concentrações plasmáticas de MHD do recém-nascido e da mãe foram semelhantes.
Categoria de risco na gravidez: C - Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Lactação:A oxcarbazepina e seu metabólito ativo são excretados no leite materno. A relação de concentração leite materno/plasma foi de 0,5 para ambas as substâncias. Os efeitos da exposição do recém-nascido ao OLEPTAL® (oxcarbazepina) por essa via não são conhecidos. Portanto, OLEPTAL® (oxcarbazepina) não deve ser administrado durante a amamentação.
Pediatria:a oxcarbazepina não foi avaliada em estudos clínicos controlados em crianças com menos de 1 mês de idade.
Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas: O uso de OLEPTAL® (oxcarbazepina) tem sido associado com reações adversas, tais como tontura ou sonolência (veja "Reações adversas").Portanto, os pacientes devem ser avisados de que suas habilidades físicas ou mentais necessárias para dirigir ou operar máquinas podem ser prejudicadas.

Inibição enzimática:a oxcarbazepina foi avaliada em microssomos do fígado humano para determinar sua capacidade de inibição da maioria das enzimas citocromo P450 responsável pelo metabolismo de outras drogas. Os resultados demonstraram que a oxcarbazepina e seu metabólito farmacologicamente ativo (o 10-mono-hidroxi derivado, MHD) inibe a CYP2C19. Portanto, surgiram interações quando altas doses de oxcarbazepinaforam administradas junto com drogas que não são metabolizadas pelo CYP2C19 (por exemplo: fenobarbital, fenitoína). Em alguns pacientes tratados com oxcarbazepinae drogas metabolizadas via CYP2C19 uma redução das drogas co-administradas pode ser necessária. Em microssomos do fígado humano, oxcarbazepina e MHD têm pequena ou nenhuma capacidade de inibir as funções das seguintes enzimas: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP4A9 e CYP4A11.
Indução enzimática:a oxcarbazepina e MHD induzem in vitro e in vivo,os citocromos CYP3A4 e CYP3A5 responsáveis pelo metabolismo de antagonistas de diidropiridina cálcica, contraceptivos orais e drogas antiepilépticas (por exemplo carbamazepina) resultando em uma concentração plasmática reduzida destes fármacos (veja abaixo). Tais níveis de descrécimo nas concentrações plasmáticas podem ser observados com outros medicamentos, principalmente os metabolizados CYP3A4 e CYP3A5, como os imunossupressores (por exemplo: ciclosporina).
In vitro,a oxcarbazepina e o MDH são fracos indutores da UDP-glicuronil transferase e, portanto, in vivo, eles são improváveis de obter efeito sobre drogas que são eliminadas principalmente por conjugação através das UDP-glicuronil transferases (por exemplo, ácido valpróico e lamotrigina). Mesmo em vista do fraco potencial de indução da oxcarbazepina e do MHD, uma dose elevada de drogas concomitantemente usadas que são metabolizadas via CYP3A4 ou via conjugação (UDPGT), pode ser necessária. No caso de descontinuação do tratamento com OLEPTAL® (oxcarbazepina), pode ser necessária uma redução da dose do medicamento concomitante.
Estudos de indução conduzidos com hepatócitos humanos confirmaram que a oxcarbazepina e o MDH são fracos indutores de isoenzimas das subfamílias CYP2B e 3A4. O potencial de indução da oxcarbazepina/MHD em outras isoenzimas CYP não é conhecido.
Drogas antiepilépticas:o potencial de interações entre oxcarbazepina e outras drogas antiepilépticas foi avaliado em estudos clínicos. Os efeitos destas interações na AUCs e C_máxestão resumidos na tabela abaixo:

In vivo, os níveis plasmáticos de fenitoína aumentaram para até 40% quando a oxcarbazepina foi administrada em doses acima de 1200 mg/dia. Portanto, a administração de doses de oxcarbazepina maiores do que 1200 mg/dia durante terapia adjuvante podem requerer diminuição na dose da fenitoína (veja "Posologia"). Entretanto, o aumento no nível de fenobarbital é pequeno (15%) quando administrado com oxcarbazepina.
Indutores fortes de enzima citocromo P450 (por exemplo, carbamazepina, fenitoína e fenobarbital) têm mostrado diminuir o nível plasmático de MHD (29-40%).
Não foi observada auto-indução com oxcarbazepina.
Contraceptivos hormonais:oxcarbazepina demonstrou ter uma influência nos dois componentes de um contraceptivo oral, etinilestradiol (EE) e levonorgestrel (LNG). As médias dos valores de AUC de EE e LNG diminuíram para 48-52% e 32-52%, respectivamente. Não foram conduzidos estudos com outros contraceptivos orais ou implantes. Portanto, o uso concomitante de OLEPTAL® (oxcarbazepina)com contraceptivos hormonais pode tornar estes contraceptivos ineficientes (veja "Precauções e advertências").
Antagonistas de cálcio:após uma co-administração repetida de oxcarbazepina os valores de felodipino foram reduzidos em 28%. Entretanto, os níveis plasmáticos permaneceram na extensão da terapia recomendada.
Por outro lado, o verapamil produziu um decréscimo de 20% dos níveis plasmáticos de MHD. Esse decréscimo nos níveis plasmáticos de MHD não é considerado clinicamente relevante.
Outras interações medicamentosas:A cimetidina, a eritromicina e o dextropropoxifeno não tiveram efeito sobre a farmacocinética do MHD, enquanto que a viloxazina produziu mudanças mínimas no nível plasmático do MHD (cerca de 10% mais alto após co-administrações repetidas). Resultados com varfarina não mostraram evidência de interações com dose única nem com doses repetidas de oxcarbazepina.

Têm sido relatados casos isolados de superdose. A dose máxima ingerida foi aproximadamente 24000 mg. Todos os pacientes foram restabelecidos com tratamento sintomático. Os sintomas de superdose incluem sonolência, tontura, náusea, vômito, hipercinesia, hiponatremia, ataxia e nistagmo. Não há antídoto específico. Deve ser administrado tratamento sintomático e de suporte, caso seja apropriado. Deve ser considerada a remoção da droga por lavagem gástrica e/ou inativação pela administração de carvão ativado.
Pacientes idosos:
Após a administração de dose única (300 mg) e múltiplas doses (600 mg/dia) de oxcarbazepina em voluntários idosos (60 a 82 anos de idade) as concentrações plasmáticas máximas e valores AUC de MHD foram 30 a 60% mais altos do que em voluntários jovens (18-32 anos de idade). As comparações dos clearances (depurações) de creatinina em voluntários jovens e idosos indicam que a diferença foi em virtude das reduções relacionadas à idade no clearance(depuração) de creatinina. Não é necessária nenhuma recomendação especial de dose, porque as doses terapêuticas são individualmente ajustadas.

Características:
Farmacodinâmica: a atividade farmacológica de OLEPTAL®(oxcarbazepina) é primariamente manifestada através do metabólito MHD (10-mono-hidroxi derivado) da oxcarbazepina (veja "Farmacocinética - Biotransformação"). Acredita-se que o mecanismo de ação da oxcarbazepina e do MHD seja baseado principalmente no bloqueio de canais de sódio voltagem-dependentes, resultando então na estabilização de membranas neurais hiperexcitadas, inibição de descarga neuronal repetitiva e diminuição da propagação de impulsos sinápticos. Adicionalmente, aumento na condutância de potássio e na modulação de canais de cálcio voltagem-dependentes ativados podem também contribuir para os efeitos anticonvulsivantes.
Não foram encontradas interações significantes com neurotransmissores cerebrais ou sítios receptores moduladores.
A oxcarbazepina e seu metabólito ativo (MHD) são anticonvulsivantes potentes e eficazes em animais. Foram eficazes em roedores com crises tônico-clônicas generalizadas e, em menor grau, com crises clônicas, e aboliram ou reduziram a freqüência de crises parciais recorrentes cronicamente em macacos Rhesuscom implantes de alumínio. Nenhuma tolerância foi observada (por exemplo: atenuação de atividade anti-convulsivante) nas crises tônico-clônicas quando camundongos e ratos foram tratados diariamente por 5 dias ou 4 semanas respectivamente, com oxcarbazepina ou MHD.
Estudos Clínicos: um total de 10 estudos duplo-cegos, bem controlados, 2 como terapia adjuvante e 8 como monoterapia foram conduzidos em pacientes com crises parciais, as quais incluíram subtipos de crises simples, complexas e crises parciais que evoluíram para crises com generalização secundária. Todos os estudos comparativos também incluíram pacientes com crises tônico-clônicas generalizadas. Dois estudos bem controlados de substituição de monoterapia, nos quais os pacientes receberam uma variedade de drogas antiepilépticas que incluíram carbamazepina, gabapentina, lamotrigina, fenitoína e valproato, confirmaram eficácia quando essas drogas antiepilépticas foram substituídas por oxcarbazepina. Dois estudos foram conduzidos em crianças (de 3 a 17 anos), um em terapia adjuvante versusplacebo, e outro em uma comparação à monoterapia com fenitoína. A eficácia foi demonstrada com doses de 600 mg/dia a 2400 mg/dia em todos os parâmetros de eficácia primária, os quais incluíram média ou porcentagem de mudança na freqüência de crises a partir do basal em estudos adjuvantes e tempo para se obter critérios de exclusão pré-definidos ou a porcentagem de pacientes que preencheram os critérios de exclusão em estudos de monoterapia.
Um estudo de terapia adjuvante, proporcionalmente cego, em crianças (de 1 mês a 4 anos de idade) com crises parciais inadequadamente controladas com 1 para 2 drogas antiepilépticas concomitantes, foi conduzido comparando com duas doses de oxcarbazepina.
A medida primária de efetividade foi entre um grupo de comparação da mudança absoluta no estudo da freqüência de crise específica por 24 horas comparado com a freqüência de crises no basal. Esta comparação foi estatisticamente significante a favor da oxcarbazepina 60 mg/kg/dia. Um estudo de monoterapia, proporcionalmente cego, em crianças (de 1 mês a 16 anos) com crises inadequadamente controladas ou com novas crises parciais, foi conduzido comparando 2 doses de oxcarbazepina. A medida primária de efetividade foi entre um grupo de comparação do tempo para atingir o critério de exclusão o qual não foi estatisticamente significante. A maioria dos pacientes nos dois grupos de tratamento não experimentou crises confirmadas com vídeo-EEG durante o estudo e completou os 5 dias de estudo.
Demonstrou-se que a oxcarbazepina tem eficácia semelhante a outras drogas antiepilépticas de primeira linha (por exemplo: ácido valpróico, fenitoína e carbamazepina), com perfil de tolerabilidade estatisticamente superior ao da fenitoína, em relação a descontinuações por eventos adversos, sendo que uma proporção de pacientes significativamente maior permaneceu em tratamento com oxcarbazepina. Proporções semelhantes de pacientes com crises tônico-clônicas parciais e generalizadas, que foram tratados com oxcarbazepina, não apresentaram crises por mais de 12 meses de tratamento durante estes estudos.
Farmacocinética:
- Absorção: após administração oral de oxcarbazepina, esta é completamente absorvida e extensivamente metabolizada em seu metabólito farmacologicamente ativo (10-monohidroxi derivado, MHD).
Após administração de dose única de 600 mg de oxcarbazepina em voluntários sadios do sexo masculino em jejum, o valor médio da C_máx. de MHD para oxcarbazepina comprimidos foi de 34 mcmol/L, o que corresponde ao t_máx. igual a 4,5 horas.
Em um estudo de balanço de massa em homens, apenas 2% do total de radioatividade no plasma foi devido à oxcarbazepina inalterada; aproximadamente 70% foi devido ao MHD, e o remanescente foi atribuído aos metabólitos secundários menores, os quais foram rapidamente eliminados.
A alimentação não tem nenhum efeito na proporção e extensão da absorção da oxcarbazepina; portanto, OLEPTAL® pode ser administrado com ou sem alimentação.
- Distribuição: O volume aparente de distribuição do MHD é de 49 litros.
Aproximadamente 40% do MHD liga-se à proteínas séricas, predominantemente à albumina. A ligação foi independente da concentração sérica dentro da extensão terapeuticamente relevante.
A oxcarbazepina e o MHD não se ligam à alfa-1-glicoproteína ácida.
- Biotransformação:a oxcarbazepina é rapidamente biotransformada por enzimas citossólicas no fígado em MHD, o qual é primariamente responsável pelo efeito farmacológico da oxcarbazepina. MHD é metabolizado extensivamente pela conjugação com o ácido glicurônico. Quantidades menores (4% da dose) são oxidados para o metabólito farmacologicamente inativo (derivado 10,11-diidroxi, DHD).
- Eliminação:a oxcarbazepina é eliminada do organismo principalmente sob a forma de metabólitos, os quais são principalmente excretados pelos rins. Mais de 95% da dose aparece na urina, com menos de 1% de oxcarbazepina inalterada. A quantidade excretada nas fezes representa menos de 4% da dose administrada. Aproximadamente 80% da dose é excretada na urina também como glicuronídeos de MHD (49%) ou como MHD inalterado (27%), enquanto a quantidade do metabólito DHD inativo é aproximadamente 3% e a quantidade de conjugados da oxcarbazepina é de 13% da dose.
A oxcarbazepina é rapidamente eliminada do plasma com valor aparente de meia-vida plasmática entre 1,3 a 2,3 horas. Por outro lado, a meia-vida plasmática média aparente do MHD é 9,3 ± 1,8 horas.
- Proporcionalidade da dose:quando a oxcarbazepina é administrada 2 vezes ao dia, as concentrações plasmáticas de steady-state(estado de equilíbrio) do MHD são alcançadas dentro de 2 a 3 dias. No steady-state(estado de equilíbrio) a farmacocinética do MHD é linear e demonstra uma proporcionalidade de dose na extensão de 300 a 2400 mg/dia.
- Populações especiais de pacientes:
Crianças: O clearance(depuração) de MHD ajustado ao peso diminui quando a idade e o peso aumentam aproximando-se ao dos adultos. O clearance(depuração) médio ajustado ao peso em crianças de 1 mês a 4 anos de idade é 93% maior do que em adultos. Portanto, é esperado que a exposição ao MHD nestas crianças seja cerca da metade da que ocorre em adultos quanto tratados com uma dose similar ajustada ao peso. O clearance(depuração) médio ajustado ao peso em crianças de 4 a 12 anos de idade é 43% maior do que em adultos. Portanto, espera-se que a exposição ao MHD nestas crianças seja cerca de dois terços da que ocorre em adultos quando tratados com uma dose similar ajustada ao peso. Quando o peso aumenta, para pacientes acima de 13 anos de idade, espera-se que o clearance (depuração) de MHD ajustado ao peso seja o mesmo que o de aultos.
Mulheres grávidas: Por causa de mudanças fisiológicas na gravidez, os níveis plasmáticos de MHD, podem diminuir gradualmente durante a gravidez (veja "Gravidez e lactação").
Sexo:não têm sido observadas diferenças na farmacocinética relacionadas ao sexo, em crianças, adultos ou idosos.
Idosos:após a administração de dose única (300 mg) e múltiplas doses (600 mg/dia) de oxcarbazepina em voluntários idosos (60 a 82 anos de idade) as concentrações plasmáticas máximas e valores AUC de MHD foram 30% a 60% mais altos do que em voluntários jovens (18 - 32 anos de idade). As comparações dos clearances(depurações) de creatinina em voluntários jovens e idosos indicam que a diferença foi em virtude das reduções relacionadas à idade no clearance(depuração) de creatina. Não é necessária nenhuma recomendação especial de dose, porque as doses terapêuticas são individualmente ajustadas.
Insuficiência hepática:a farmacocinética e o metabolismo da oxcarbazepina e do MHD foram avaliados em voluntários sadios e em indivíduos com insuficiência hepática após dose oral de 900 mg. Insuficiência hepática leve a moderada não afetou a farmacocinética da oxcarbazepina e do MHD. A oxcarbazepina não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave.
Insuficiência renal:há uma correlação linear entre o clearance(depuração) de creatinina e o clearance(depuração) renal de MHD. Quando a oxcarbazepina é administrado como dose única de 300 mg, em pacientes com disfunção renal (clearancede creatinina < 30 mL/min), a meia-vida de eliminação de MHD é prolongada por até 19h com o dobro do aumento na AUC.
- Dados de segurança pré-clínicos: Os dados pré-clínicos não demonstram nenhum risco especial para humanos, baseados em estudos de toxicidade após doses repetidas, segurança, farmacologia e genotoxicidade com oxcarbazepina e seu metabólito farmacologicamente ativo, 10-mono-hidroxi derivado (MHD).
Evidências de nefrotoxicidade foram notadas em estudo de toxicidade após doses repetidas com ratos, mas não em estudos com cães ou camundongos. Como não há relatos de alterações semelhantes em pacientes, a relevância clínica dessas descobertas em ratos permanece desconhecida.
Testes imunoestimulatórios em camundongos mostraram que MHD (e a oxcarbazepina em menor extensão) pode induzir uma hipersensibilidade tardia.
Estudos em animais revelaram efeitos semelhantes aos aumentos na incidência de mortalidade embrionária e retardo no crescimento pré-natal e/ou pós-natal para níveis de doses maternalmente tóxicas. Nesses estava um aumento nas malformações fetais em ratos em um dos 8 estudos de toxicidade embrionária, que foram conduzidos tanto com oxcarbazepina como com o metabólito farmacologicamente ativo (MHD), e com uma dose que também mostrou toxicidade materna (veja "Gravidez e lactação").
Nos estudos de carcinogenicidade, foram induzidos tumores hepáticos (ratos e camundongos) e tumores testiculares e nas células granulosas no trato genital feminino (ratas) em animais tratados. A ocorrência de tumores hepáticos foi atribuída à indução de enzimas microssômicas hepáticas; um efeito indutivo que, embora não possa ser excluído, é fraco ou ausente em pacientes tratados com oxcarbazepina.Tumores testiculares podem ter sido induzidos por concentrações elevadas de hormônio luteinizante. Devido à ausência de tal aumento em humanos, esses tumores são considerados sem relevância clínica Um aumento relacionado à dose na incidência de tumores de células granulosas do trato genital feminino (cérvix e vagina) foi notado em um estudo com MHD de carcinogenicidade em ratos. Esses efeitos ocorreram a níveis de exposição comparáveis com exposição clínica prevista. O mecanismo de desenvolvimento destes tumores não foi elucidado. Portanto, a importância clínica desses tumores é desconhecida.

Características:
Farmacodinâmica: a atividade farmacológica de OLEPTAL®(oxcarbazepina) é primariamente manifestada através do metabólito MHD (10-mono-hidroxi derivado) da oxcarbazepina (veja "Farmacocinética - Biotransformação"). Acredita-se que o mecanismo de ação da oxcarbazepina e do MHD seja baseado principalmente no bloqueio de canais de sódio voltagem-dependentes, resultando então na estabilização de membranas neurais hiperexcitadas, inibição de descarga neuronal repetitiva e diminuição da propagação de impulsos sinápticos. Adicionalmente, aumento na condutância de potássio e na modulação de canais de cálcio voltagem-dependentes ativados podem também contribuir para os efeitos anticonvulsivantes.
Não foram encontradas interações significantes com neurotransmissores cerebrais ou sítios receptores moduladores.
A oxcarbazepina e seu metabólito ativo (MHD) são anticonvulsivantes potentes e eficazes em animais. Foram eficazes em roedores com crises tônico-clônicas generalizadas e, em menor grau, com crises clônicas, e aboliram ou reduziram a freqüência de crises parciais recorrentes cronicamente em macacos Rhesuscom implantes de alumínio. Nenhuma tolerância foi observada (por exemplo: atenuação de atividade anti-convulsivante) nas crises tônico-clônicas quando camundongos e ratos foram tratados diariamente por 5 dias ou 4 semanas respectivamente, com oxcarbazepina ou MHD.
Estudos Clínicos: um total de 10 estudos duplo-cegos, bem controlados, 2 como terapia adjuvante e 8 como monoterapia foram conduzidos em pacientes com crises parciais, as quais incluíram subtipos de crises simples, complexas e crises parciais que evoluíram para crises com generalização secundária. Todos os estudos comparativos também incluíram pacientes com crises tônico-clônicas generalizadas. Dois estudos bem controlados de substituição de monoterapia, nos quais os pacientes receberam uma variedade de drogas antiepilépticas que incluíram carbamazepina, gabapentina, lamotrigina, fenitoína e valproato, confirmaram eficácia quando essas drogas antiepilépticas foram substituídas por oxcarbazepina. Dois estudos foram conduzidos em crianças (de 3 a 17 anos), um em terapia adjuvante versusplacebo, e outro em uma comparação à monoterapia com fenitoína. A eficácia foi demonstrada com doses de 600 mg/dia a 2400 mg/dia em todos os parâmetros de eficácia primária, os quais incluíram média ou porcentagem de mudança na freqüência de crises a partir do basal em estudos adjuvantes e tempo para se obter critérios de exclusão pré-definidos ou a porcentagem de pacientes que preencheram os critérios de exclusão em estudos de monoterapia.
Um estudo de terapia adjuvante, proporcionalmente cego, em crianças (de 1 mês a 4 anos de idade) com crises parciais inadequadamente controladas com 1 para 2 drogas antiepilépticas concomitantes, foi conduzido comparando com duas doses de oxcarbazepina.
A medida primária de efetividade foi entre um grupo de comparação da mudança absoluta no estudo da freqüência de crise específica por 24 horas comparado com a freqüência de crises no basal. Esta comparação foi estatisticamente significante a favor da oxcarbazepina 60 mg/kg/dia. Um estudo de monoterapia, proporcionalmente cego, em crianças (de 1 mês a 16 anos) com crises inadequadamente controladas ou com novas crises parciais, foi conduzido comparando 2 doses de oxcarbazepina. A medida primária de efetividade foi entre um grupo de comparação do tempo para atingir o critério de exclusão o qual não foi estatisticamente significante. A maioria dos pacientes nos dois grupos de tratamento não experimentou crises confirmadas com vídeo-EEG durante o estudo e completou os 5 dias de estudo.
Demonstrou-se que a oxcarbazepina tem eficácia semelhante a outras drogas antiepilépticas de primeira linha (por exemplo: ácido valpróico, fenitoína e carbamazepina), com perfil de tolerabilidade estatisticamente superior ao da fenitoína, em relação a descontinuações por eventos adversos, sendo que uma proporção de pacientes significativamente maior permaneceu em tratamento com oxcarbazepina. Proporções semelhantes de pacientes com crises tônico-clônicas parciais e generalizadas, que foram tratados com oxcarbazepina, não apresentaram crises por mais de 12 meses de tratamento durante estes estudos.
Farmacocinética:
- Absorção: após administração oral de oxcarbazepina, esta é completamente absorvida e extensivamente metabolizada em seu metabólito farmacologicamente ativo (10-monohidroxi derivado, MHD).
Após administração de dose única de 600 mg de oxcarbazepina em voluntários sadios do sexo masculino em jejum, o valor médio da C_máx. de MHD para oxcarbazepina comprimidos foi de 34 mcmol/L, o que corresponde ao t_máx. igual a 4,5 horas.
Em um estudo de balanço de massa em homens, apenas 2% do total de radioatividade no plasma foi devido à oxcarbazepina inalterada; aproximadamente 70% foi devido ao MHD, e o remanescente foi atribuído aos metabólitos secundários menores, os quais foram rapidamente eliminados.
A alimentação não tem nenhum efeito na proporção e extensão da absorção da oxcarbazepina; portanto, OLEPTAL® pode ser administrado com ou sem alimentação.
- Distribuição: O volume aparente de distribuição do MHD é de 49 litros.
Aproximadamente 40% do MHD liga-se à proteínas séricas, predominantemente à albumina. A ligação foi independente da concentração sérica dentro da extensão terapeuticamente relevante.
A oxcarbazepina e o MHD não se ligam à alfa-1-glicoproteína ácida.
- Biotransformação:a oxcarbazepina é rapidamente biotransformada por enzimas citossólicas no fígado em MHD, o qual é primariamente responsável pelo efeito farmacológico da oxcarbazepina. MHD é metabolizado extensivamente pela conjugação com o ácido glicurônico. Quantidades menores (4% da dose) são oxidados para o metabólito farmacologicamente inativo (derivado 10,11-diidroxi, DHD).
- Eliminação:a oxcarbazepina é eliminada do organismo principalmente sob a forma de metabólitos, os quais são principalmente excretados pelos rins. Mais de 95% da dose aparece na urina, com menos de 1% de oxcarbazepina inalterada. A quantidade excretada nas fezes representa menos de 4% da dose administrada. Aproximadamente 80% da dose é excretada na urina também como glicuronídeos de MHD (49%) ou como MHD inalterado (27%), enquanto a quantidade do metabólito DHD inativo é aproximadamente 3% e a quantidade de conjugados da oxcarbazepina é de 13% da dose.
A oxcarbazepina é rapidamente eliminada do plasma com valor aparente de meia-vida plasmática entre 1,3 a 2,3 horas. Por outro lado, a meia-vida plasmática média aparente do MHD é 9,3 ± 1,8 horas.
- Proporcionalidade da dose:quando a oxcarbazepina é administrada 2 vezes ao dia, as concentrações plasmáticas de steady-state(estado de equilíbrio) do MHD são alcançadas dentro de 2 a 3 dias. No steady-state(estado de equilíbrio) a farmacocinética do MHD é linear e demonstra uma proporcionalidade de dose na extensão de 300 a 2400 mg/dia.
- Populações especiais de pacientes:
Crianças: O clearance(depuração) de MHD ajustado ao peso diminui quando a idade e o peso aumentam aproximando-se ao dos adultos. O clearance(depuração) médio ajustado ao peso em crianças de 1 mês a 4 anos de idade é 93% maior do que em adultos. Portanto, é esperado que a exposição ao MHD nestas crianças seja cerca da metade da que ocorre em adultos quanto tratados com uma dose similar ajustada ao peso. O clearance(depuração) médio ajustado ao peso em crianças de 4 a 12 anos de idade é 43% maior do que em adultos. Portanto, espera-se que a exposição ao MHD nestas crianças seja cerca de dois terços da que ocorre em adultos quando tratados com uma dose similar ajustada ao peso. Quando o peso aumenta, para pacientes acima de 13 anos de idade, espera-se que o clearance (depuração) de MHD ajustado ao peso seja o mesmo que o de aultos.
Mulheres grávidas: Por causa de mudanças fisiológicas na gravidez, os níveis plasmáticos de MHD, podem diminuir gradualmente durante a gravidez (veja "Gravidez e lactação").
Sexo:não têm sido observadas diferenças na farmacocinética relacionadas ao sexo, em crianças, adultos ou idosos.
Idosos:após a administração de dose única (300 mg) e múltiplas doses (600 mg/dia) de oxcarbazepina em voluntários idosos (60 a 82 anos de idade) as concentrações plasmáticas máximas e valores AUC de MHD foram 30% a 60% mais altos do que em voluntários jovens (18 - 32 anos de idade). As comparações dos clearances(depurações) de creatinina em voluntários jovens e idosos indicam que a diferença foi em virtude das reduções relacionadas à idade no clearance(depuração) de creatina. Não é necessária nenhuma recomendação especial de dose, porque as doses terapêuticas são individualmente ajustadas.
Insuficiência hepática:a farmacocinética e o metabolismo da oxcarbazepina e do MHD foram avaliados em voluntários sadios e em indivíduos com insuficiência hepática após dose oral de 900 mg. Insuficiência hepática leve a moderada não afetou a farmacocinética da oxcarbazepina e do MHD. A oxcarbazepina não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave.
Insuficiência renal:há uma correlação linear entre o clearance(depuração) de creatinina e o clearance(depuração) renal de MHD. Quando a oxcarbazepina é administrado como dose única de 300 mg, em pacientes com disfunção renal (clearancede creatinina < 30 mL/min), a meia-vida de eliminação de MHD é prolongada por até 19h com o dobro do aumento na AUC.
- Dados de segurança pré-clínicos: Os dados pré-clínicos não demonstram nenhum risco especial para humanos, baseados em estudos de toxicidade após doses repetidas, segurança, farmacologia e genotoxicidade com oxcarbazepina e seu metabólito farmacologicamente ativo, 10-mono-hidroxi derivado (MHD).
Evidências de nefrotoxicidade foram notadas em estudo de toxicidade após doses repetidas com ratos, mas não em estudos com cães ou camundongos. Como não há relatos de alterações semelhantes em pacientes, a relevância clínica dessas descobertas em ratos permanece desconhecida.
Testes imunoestimulatórios em camundongos mostraram que MHD (e a oxcarbazepina em menor extensão) pode induzir uma hipersensibilidade tardia.
Estudos em animais revelaram efeitos semelhantes aos aumentos na incidência de mortalidade embrionária e retardo no crescimento pré-natal e/ou pós-natal para níveis de doses maternalmente tóxicas. Nesses estava um aumento nas malformações fetais em ratos em um dos 8 estudos de toxicidade embrionária, que foram conduzidos tanto com oxcarbazepina como com o metabólito farmacologicamente ativo (MHD), e com uma dose que também mostrou toxicidade materna (veja "Gravidez e lactação").
Nos estudos de carcinogenicidade, foram induzidos tumores hepáticos (ratos e camundongos) e tumores testiculares e nas células granulosas no trato genital feminino (ratas) em animais tratados. A ocorrência de tumores hepáticos foi atribuída à indução de enzimas microssômicas hepáticas; um efeito indutivo que, embora não possa ser excluído, é fraco ou ausente em pacientes tratados com oxcarbazepina.Tumores testiculares podem ter sido induzidos por concentrações elevadas de hormônio luteinizante. Devido à ausência de tal aumento em humanos, esses tumores são considerados sem relevância clínica Um aumento relacionado à dose na incidência de tumores de células granulosas do trato genital feminino (cérvix e vagina) foi notado em um estudo com MHD de carcinogenicidade em ratos. Esses efeitos ocorreram a níveis de exposição comparáveis com exposição clínica prevista. O mecanismo de desenvolvimento destes tumores não foi elucidado. Portanto, a importância clínica desses tumores é desconhecida.

Registro MS - 1.0525.0027
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA.