JANUMET

Princípio ativo: Metformina,
Ação Terapêutica: Hipoglicemiantes orais e injetáveis

Ingredientes ativos: Cada comprimido revestido de JANUMET® contém 64,25 mg de fosfato de sitagliptina e cloridrato de metformina, equivalente a: 50 mg de sitagliptina como base livre e 500 mg de cloridrato de metformina (JANUMET® 50 mg/500 mg), 850 mg de cloridrato de metformina (JANUMET® 50 mg/850 mg) ou 1.000 mg de cloridrato de metformina (JANUMET® 50 mg/1.000 mg). Ingredientes inativos: Cada comprimido revestido de JANUMET® contém: celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, laurilsulfato de sódio, estearil fumarato de sódio. Além disso, o revestimento contém os seguintes ingredientes inativos: álcool polivinílico, polietilenoglicol, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho e óxido de ferro preto.

JANUMET® é apresentado em comprimidos revestidos de 50/500 mg, 50/850 mg ou 50/1.000 mg acondicionados em caixas com 28 ou 56 comprimidos.
Uso Oral.
Uso Adulto.

JANUMET® é indicado como adjuvante à dieta e à prática de exercícios para melhorar o controle glicêmico de pacientes com diabetes mellitus tipo 2 não adequadamente controlados com metformina ou sitagliptina isoladamente ou para pacientes que já começaram o tratamento combinado com sitagliptina e metformina.

MODO DE USO E CUIDADOS APÓS ABERTURA
Mantenha o medicamento acondicionado na sua embalagem original, em temperatura entre 15°C e 30°C.
POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO
Geral
A posologia do tratamento antidiabético com JANUMET® deve ser individualizada com base no esquema terapêutico atual, na eficácia e na tolerabilidade, desde que não exceda a dose diária máxima recomendada de 100 mg de sitagliptina e 2.000 mg de metformina.
Em geral, JANUMET® deve ser administrado duas vezes ao dia durante as refeições, com aumento gradual da dose, para reduzir os efeitos adversos gastrointestinais relacionados à metformina.
Posologias recomendadas
A dose inicial de JANUMET® deve ser baseada no esquema terapêutico atual. JANUMET® deve ser administrado duas vezes ao dia, durante as refeições. As seguintes doses estão disponíveis:
50 mg de sitagliptina/500 mg de cloridrato de metformina
50 mg de sitagliptina/850 mg de cloridrato de metformina
50 mg de sitagliptina/1.000 mg de cloridrato de metformina
Para pacientes não controlados adequadamente com metformina em monoterapia
Para pacientes não controlados adequadamente somente com metformina, a dose inicial usual de JANUMET® deve ser igual a uma dose diária de 100 mg (50 mg duas vezes ao dia) de sitagliptina mais a dose de metformina já utilizada.
Para pacientes não controlados adequadamente com sitagliptina em monoterapia
Para pacientes não controlados adequadamente somente com sitagliptina, a dose inicial usual de JANUMET® deve ser de 50 mg de sitagliptina/500 mg de cloridrato de metformina duas vezes ao dia. Essa dose pode ser titulada até 50 mg de sitagliptina/1.000 mg de cloridrato de metformina, duas vezes ao dia. A sitagliptina em monoterapia, com dose ajustada para insuficiência renal, não deve ser substituída por JANUMET® (veja CONTRA-INDICAÇÕES).
Para pacientes que substituirão o tratamento com sitagliptina e metformina isoladamente pela co-administração
Para pacientes que passarão a receber a co-administração de sitagliptina e metformina, JANUMET® pode ser iniciado com as doses de sitagliptina e metformina já usadas pelo paciente.
Não foram realizados estudos para avaliar especificamente a segurança e a eficácia de JANUMET® em pacientes previamente tratados com outros agentes antidiabéticos e que trocaram para JANUMET®. Qualquer mudança no tratamento do diabetes tipo 2 deve ser empreendida com cuidado e monitoramento apropriado, pois podem ocorrer alterações no controle glicêmico.

JANUMET® é contra-indicado para pacientes com:
1. Nefropatia ou disfunção renal, por exemplo, níveis de creatinina sérica 1,5 mg/dL (homens), 1,4 mg/dL (mulheres), ou depuração anormal de creatinina, que podem também resultar de choque cardiovascular, infarto agudo do miocárdio e septicemia, por exemplo.
2. Insuficiência cardíaca congestiva que exija o uso de agentes farmacológicos.
3. Hipersensibilidade conhecida ao fosfato de sitagliptina, ao cloridrato de metformina ou a qualquer outro componente de JANUMET® (veja ADVERTÊNCIAS, Fosfato de sitagliptina, Reações de hipersensibilidadee REAÇÕES ADVERSAS, Experiência Póscomercialização).
4. Acidose metabólica aguda ou crônica, incluindo cetoacidose diabética, com ou sem coma.
JANUMET® deve ser descontinuado temporariamente em pacientes que serão submetidos a estudos radiológicos com administração de material de contraste iodado, porque o uso de tais produtos podem resultar em alteração aguda da função renal (veja ADVERTÊNCIAS, cloridrato de metformina).

Este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso informe seu médico.
Em estudos clínicos controlados com placebo, que envolveram pacientes com diabetes mellitustipo 2 sob monoterapia com metformina, a adição de 100 mg de fosfato de sitagliptina uma vez ao dia foi bem tolerada. A incidência global de efeitos adversos relatada em pacientes em uso de sitagliptina e metformina foi semelhante à relatada em pacientes em uso de placebo e metformina.
Em um estudo de 24 semanas, controlado com placebo, 464 pacientes que recebiam metformina receberam 100 mg de sitagliptina uma vez ao dia e 237 pacientes receberam placebo e metformina. O único evento adverso relacionado à medicação relatado à uma incidência ?1% em pacientes que receberam sitagliptina e metformina foi náusea (100 mg de sitagliptina e metformina, 1,1% placebo e metformina, 0,4%).
A incidência global de hipoglicemia em pacientes que receberam sitagliptina mais metformina foi semelhante à observada com o placebo e a metformina (100 mg de sitagliptina e metformina, 1,3%; placebo e metformina, 2,1%). A incidência de experiências adversas gastrointestinais selecionadas em pacientes que receberam sitagliptina e metformina também foi semelhante à observada com placebo e metformina: náuseas (sitagliptina e metformina, 1,3%, placebo e metformina, 0,8%), vômitos (1,1%, 0,8%), dor abdominal (2,2%, 3,8%) e diarréia (2,4% e 2,5%).
A incidência de experiências laboratoriais adversas foi semelhante entre os pacientes que receberam sitagliptina e metformina (7,6%) em comparação à observada em pacientes que receberam placebo e metformina (8,7%). Não foram observadas alterações clinicamente significativa nos sinais vitais ou no ECG (inclusive no intervalo QTc) com o tratamento com sitagliptina e metformina.
As experiências adversas mais comuns ( >5%), causadas pela introdução da metformina foram diarréia, náuseas/vômito, flatulência, desconforto abdominal, indigestão, astenia e cefaléia.
Experiência Pós-comercialização:
Foram identificadas as reações adversas adicionais relatadas a seguir durante o uso póscomercialização de JANUMET® ou sitagliptina, um dos componentes de JANUMET®. Como essas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, em geral não é possível estimar de forma confiável a freqüência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.
As reações de hipersensibilidade incluem anafilaxia, angioedema, erupção cutânea, urticária e condições cutâneas exfoliativas, inclusive síndrome de Stevens-Johnson (veja CONTRAINDICAÇÕES e ADVERTÊNCIAS, Fosfato de sitagliptina, Reações de hipersensibilidade); infecção do aparelho respiratório superior; nasofaringite.
ACHADOS DE EXAMES LABORATORIAIS
Fosfato de sitagliptina
Em 4 estudos controlados com placebo agrupados, foi observado pequeno aumento na média dos níveis de ácido úrico (aproximadamente 0,2 mg/dL de diferença em relação ao placebo; média no período basal aproximadamente 5,0 a 5,5 mg/dL) em pacientes que receberam sitagliptina. Não foi relatado aumento da incidência de gota. Além disso, foi observado discreto aumento no número de leucócitos (aproximadamente 200 células/microL de diferença versus o placebo; número médio de leucócitos no período basal de aproximadamente 6.600 células/microL), decorrente de pequeno aumento de neutrófilos. Essas alterações nos parâmetros laboratoriais não são consideradas clinicamente importantes.
Cloridrato de metformina
Em estudos clínicos controlados com metformina e duração de 29 semanas, foi observado diminuição dos níveis séricos de vitamina B₁₂que eram previamente normais para níveis abaixo do normal, sem manifestações clínicas, em aproximadamente 7% dos pacientes. Tal decréscimo possivelmente causado pela interferência na absorção da vitamina B₁₂do complexo fator intrínseco-B₁₂, é, entretanto, muito raramente associado à anemia e parece ser rapidamente reversível com a descontinuação da metformina ou com a suplementação de vitamina B₁₂(veja ADVERTÊNCIAS, Cloridrato de metformina).

Em estudos clínicos, a co-administração de sitagliptina e metformina proporcionou significativa melhora do controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2 inadequadamente controlados com metformina. Não foram conduzidos estudos clínicos de eficácia com JANUMET®, entretanto foi demonstrada a bioequivalência de JANUMET® com os comprimidos de sitagliptina e cloridrato de metformina co-administrados.
Dois estudos clínicos duplo-cegos, controlados por placebo, que envolveram pacientes com diabetes mellitus tipo 2 avaliaram a segurança e a eficácia da co-administração de sitagliptina e metformina. Em ambos os estudos, os pacientes com controle glicêmico inadequado sob doses estáveis de metformina 1.500 mg foram distribuídos de modo randômico para receber 100 mg de sitagliptina por dia ou placebo em adição ao tratamento com metformina.
Em um estudo, 701 pacientes receberam 100 mg de sitagliptina ou placebo uma vez ao dia durante 24 semanas. A adição de sitagliptina ao tratamento com metformina, em comparação à adição de placebo ao tratamento com metformina, melhorou significativamente os níveis de HbA_1c(-0,65%), a glicemia de jejum (-25,4 mg/dL) e a glicemia pós-prandial de 2 horas (-50,6 mg/mL) (veja figura 1 e Tabela 1). Essa melhora na HbA_1cnão foi afetada pelo valor basal de HbA_1c, pelo tratamento hipoglicemiante prévio, sexo, idade, valor basal do IMC, duração do diabetes, presença de síndrome metabólica ou pelos índices padrões de resistência a insulina (HOMA-IR) ou de secreção de insulina (HOMA-). Observou-se diminuição semelhante do peso corporal em ambos os grupos de tratamento.



Em um estudo separado, foi avaliada a glicose plasmática nas 24 horas. Vinte e oito pacientes receberam 50 mg de sitagliptina ou placebo duas vezes ao dia durante 4 semanas em adição a um esquema com metformina (duas vezes ao dia). Após 4 semanas de tratamento, a diferença na eficácia na diminuição da glicose foi avaliada como média ponderada da glicose (MPG) nas 24 horas, com base em múltiplas coletas de sangue, incluindo aquelas obtidas antes e após as refeições e durante a noite. A co-administração de sitagliptina 50 mg e metformina, duas vezes ao dia, diminui significativamente a MPG nas 24 horas (-32,8 mg/dL) em comparação com o placebo co-administrado com metformina. Além disso, a co-administração de sitagliptina com metformina, em comparação com a administração de placebo e metformina, diminuiu substancialmente as concentrações de glicose em jejum e demonstrou picos de glicose menores após as três refeições (veja Figura 2). Nas avaliações da glicose coletada pelo paciente, a co-administração de sitagliptina e metformina também propiciou reduções significativas na média da glicemia em jejum (-20,3 mg/dL), média da glicemia em 7 pontos (-28,0 mg/dL) e na concentração de glicose pós-prandial de 2 horas (-36,6 mg/dL), em comparação com a administração de placebo e metformina.

Cloridrato de metformina
O UKPDS, um estudo randômico e prospectivo, estabeleceu os benefícios a longo prazo do controle intensivo da glicemia no diabetes tipo 2. A análise dos resultados de pacientes com sobrepeso que receberam metformina após insucesso da dieta isoladamente, mostrou:
- significativa redução do risco absoluto de qualquer complicação relacionada ao diabetes no grupo da metformina (29,8 eventos/1.000 paciente-anos) versus somente dieta (43,3 eventos/1.000 paciente-anos), p= 0,0023 e versus o grupo que recebeu a combinação de sulfoniluréias e monoterapia com insulina (40.1 eventos/1.000 paciente-anos), p= 0,0034
- significativa redução do risco absoluto de morte relacionada ao diabetes: metformina, 7,5 eventos/1.000 paciente-anos e somente dieta, 12,7 eventos/1.000 paciente-anos, p= 0,017.
- significativa redução do risco absoluto de mortalidade total: metformina, 13,5 eventos/1.000 paciente-anos versus somente dieta, 20,6 eventos/1.000 paciente-anos (p= 0,011) e versus a combinação de sulfoniluréias e monoterapia com insulina 18,9 eventos/1.000 paciente-anos (p= 0,021).
- significativa redução no risco absoluto de infarto do miocárdio: metformina, 11 eventos/1.000 paciente-anos, somente dieta, 18 eventos/1.000 paciente-anos (p= 0,01).

Sitagliptina e metformina
A administração concomitante de doses múltiplas de sitagliptina (50 mg) e metformina (1.000 mg) dadas duas vezes ao dia não alterou significativamente a farmacocinética de ambas (sitagliptina e metformina) em pacientes com diabetes tipo 2.
Estudos farmacocinéticos de interação medicamentosa não foram executados com JANUMET®; embora tais estudos tenham sido conduzidos com os componentes individuais de JANUMET®, sitagliptina e metformina.
Fosfato de sitagliptina
Nos estudos de interação medicamentosa, a sitagliptina não exerceu efeitos clinicamente significativos na farmacocinética dos seguintes fármacos: metformina, rosiglitazona, gliburida, sinvastatina, varfarina e anticoncepcionais orais. Com base nesses dados, a sitagliptina não inibe as isoenzimas do sistema do citocromo P450 (CIP) 3A4, 2C8 ou 2C9. Com base nos dados in vitro,também não é esperado que a sitagliptina iniba as isoenzimas CYP2D6, 1A2, 2C19 ou 2B6 ou induza a isoenzima 3A4.
Houve discreto aumento na área sob a curva (AUC, 11%) e na média da concentração máxima do fármaco (C_máx, 18%) da digoxina com administração concomitante de sitagliptina; esses aumentos não parecem ser clinicamente significativos. Os pacientes em tratamento com digoxina devem ser monitorados de forma apropriada. A AUC e a C_máxda sitagliptina aumentaram aproximadamente 29% e 68%, respectivamente, em indivíduos que receberam a co-administração de uma dose única de 100 mg de sitagliptina e uma dose única de 600 mg de ciclosporina por via oral, um potente inibidor investigativo da p-glicoproteína. As alterações observadas na farmacocinética da sitagliptina não parecem ser clinicamente significativas.
Cloridrato de metformina
Gliburida: em um estudo de interação com dose única em pacientes com diabetes tipo 2, a coadministração de metformina e gliburida não resultou em qualquer alteração na farmacocinética ou farmacodinâmica da metformina. Foram observadas diminuições na AUC e na Cmáx da gliburida, altamente variáveis. A natureza da dose única desse estudo e a falta de correlação entre os níveis sangüíneos de gliburida e os efeitos farmacodinâmicos tornam incerto o significado clinico dessa interação.
Furosemida:em um estudo de interação medicamentosa com dose única de metformina-furosemida em indivíduos saudáveis, foi demonstrado que os parâmetros farmacocinéticos de ambos os componentes foram afetados pela administração concomitante. A furosemida aumentou a C_máxda metformina no plasma e no sangue em 22% e a AUC no sangue em 15%, sem qualquer alteração significativa na depuração renal da metformina. Quando administrado com metformina, a C_máxe a AUC da furosemida foi 31% e 12% menor, respectivamente, do que quando administrada isoladamente e a meia-vida terminal foi diminuída em 32%, sem qualquer alteração significativa na depuração renal da furosemida. Não há informação disponível sobre a interação de metformina e furosemida, coadministradas cronicamente.
Nifedipina: um estudo de interação medicamentosa com dose única de metformina-nifedipina em indivíduos saudáveis demonstrou que a co-administração da nifedipina aumentou a C_máxe a AUC em 20% e 9% respectivamente e aumentou a quantidade excretada na urina. A T_máxe a meia-vida não foram afetadas. A nifedipina parece aumentar a absorção da metformina. A metformina exerce efeitos mínimos na nifedipina.
Fármacos catiônicos: fármacos catiônicos (por exemplo, amilorida, digoxina, morfina, procaínamida, quinidina, quinina, ranitidina, triantereno, trimetoprima ou vancomicina) eliminados por secreção tubular renal, teoricamente têm potencial para interagir com a metformina pela competição por sistemas de transporte tubular renal comuns. Tal interação entre a metformina e cimetidina oral foi observada em voluntários saudáveis tanto em dose única como em múltiplas doses em estudos de interação metformina-cimetidina, com aumento de 60% no pico da metformina plasmática e na concentração sangüínea total e aumento de 40% na AUC da metformina no plasma e no sangue total. Não houve alteração na meia-vida de eliminação no estudo de dose única. A metformina não exerceu efeito na farmacocinética da cimetidina. Embora tais interações permaneçam teóricas (exceto para cimetidina), recomenda-se monitoramento cuidadoso do paciente e ajuste da dose de JANUMET® e/ou do fármaco catiônico para pacientes que estão tomando medicamentos catiônicos excretados pelo sistema secretório tubular proximal renal.
Outros: determinados fármacos tendem a causar hiperglicemia e podem levar ao descontrole glicêmico. Esses incluem: as tiazidas e outros diuréticos, corticosteróides, fenotiazinas, compostos tireoidianos, estrogênio, anticoncepcionais orais, fenitoína, ácido nicotínico, simpatomiméticos, bloqueadores dos canais de cálcio e isoniazida. Quando tais fármacos são administrados a pacientes em uso de JANUMET® o paciente deve ser rigorosamente observado para manter controle glicêmico adequado.
Em voluntários saudáveis, a farmacocinética da metformina e propranolol e da metformina e ibuprofeno não foram afetadas quando co-administrados em estudos de interação com dose única.
A ligação da metformina às proteínas plasmáticas é insignificante e consequentemente é pouco provável a interação com fármacos altamente ligados à essas proteínas, tais como salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol e probenecida, em comparação com as sulfoniluréias, que se ligam extensivamente as proteínas séricas.

Mantenha o medicamento acondicionado em temperatura entre 15C e 30C. Não use este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem.

Fosfato de sitagliptina
Durante os estudos clínicos controlados em indivíduos saudáveis, doses únicas de até 800 mg de sitagliptina foram, em geral, bem toleradas. Em um estudo com dose de até 800 mg de sitaglipitina foram observados aumentos mínimos de QTc, não considerados clinicamente relevantes (veja CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS, Farmacodinâmica, Eletrofisiologia cardíaca). Não existem experiências em humanos com doses acima de 800 mg.
No caso de superdose, é razoável empregar as medidas de suporte habituais, por exemplo, remoção de material não absorvido do trato gastrintestinal, monitoramento clínico (incluindo obtenção de um eletrocardiograma) e instituir terapia de suporte, se necessário.
A sitagliptina é modestamente dialisável. Nos estudos clínicos, aproximadamente 13,5% da dose foi removida durante uma sessão de hemodiálise de 3 a 4 horas. Pode ser considerada uma sessão de hemodiálise prolongada, se clinicamente apropriado. Ainda não se sabe se a sitagliptina é dialisável por diálise peritoneal.
Cloridrato de metformina
Já ocorreu superdose de cloridrato de metformina, inclusive ingestão de quantidades acima de 50 g. Foi relatada hipoglicemia em aproximadamente 10% dos casos, mas não foi estabelecida associação causal com o cloridrato de metformina. Foi relatada acidose láctica em aproximadamente 32% dos casos de superdose de metformina (veja ADVERTÊNCIAS, Cloridrato de metformina). A metformina é dialisável, com depuração de até 170 mL/min sob boas condições hemodinâmicas. Conseqüentemente, a hemodiálise pode ser útil para remoção do fármaco acumulado em caso de suspeita de superdose com metformina.

CARACTERÍSTICAS QUÍMICAS
JANUMET® contém fosfato de sitagliptina e cloridrato de metformina.
Fosfato de sitagliptina
O fosfato de sitagliptina é descrito quimicamente como: fosfato de 7-[(3R)-3-amino-1-oxo-4-(2,4,5-trifluorfenil)butil]-5,6,7,8-tetrahidro-3-(trifluormetil)-1,2,4-triazol[4,3-a] pirazina (1:1) monohidratado.
A sitagliptina é um pó cristalino, não higroscópico, branco a esbranquiçado. O composto é solúvel em água e N,N-dimetilformamida, discretamente solúvel em metanol, muito pouco solúvel em etanol, acetona e acetonitrila e insolúvel em isopropanol e acetato de isopropila.
Cloridrato de metformina
O cloridrato de metformina (N,N-cloridrato de dimetilimidodicarbonimidico diamida) não é quimicamente ou farmacologicamente relacionado a qualquer outra classe de agentes antihiperglicêmicos orais. O cloridrato de metformina é um composto cristalino branco a esbranquiçado.
O cloridrato de metformina é livremente solúvel em água e praticamente insolúvel em acetona, éter e clorofórmio. O pKa da metformina é 12,4. O pH da solução aquosa a 1% do cloridrato de metformina é 6,68.

CARACTERÍSTICAS QUÍMICAS
JANUMET® contém fosfato de sitagliptina e cloridrato de metformina.
Fosfato de sitagliptina
O fosfato de sitagliptina é descrito quimicamente como: fosfato de 7-[(3R)-3-amino-1-oxo-4-(2,4,5-trifluorfenil)butil]-5,6,7,8-tetrahidro-3-(trifluormetil)-1,2,4-triazol[4,3-a] pirazina (1:1) monohidratado.
A sitagliptina é um pó cristalino, não higroscópico, branco a esbranquiçado. O composto é solúvel em água e N,N-dimetilformamida, discretamente solúvel em metanol, muito pouco solúvel em etanol, acetona e acetonitrila e insolúvel em isopropanol e acetato de isopropila.
Cloridrato de metformina
O cloridrato de metformina (N,N-cloridrato de dimetilimidodicarbonimidico diamida) não é quimicamente ou farmacologicamente relacionado a qualquer outra classe de agentes antihiperglicêmicos orais. O cloridrato de metformina é um composto cristalino branco a esbranquiçado.
O cloridrato de metformina é livremente solúvel em água e praticamente insolúvel em acetona, éter e clorofórmio. O pKa da metformina é 12,4. O pH da solução aquosa a 1% do cloridrato de metformina é 6,68.

Registro MS - 1.0029.0177
Venda sob prescrição médica.