JANUVIA

Ação Terapêutica: Hipoglicemiantes orais e injetáveis

Ingrediente ativo: Cada comprimido revestido de JANUVIA® contém 32,13 mg, 64,25 mg e 128,5 mg de fosfato de sitagliptina, equivalente a 25 mg, 50 mg e 100 mg, respectivamente, de base livre. Ingredientes inativos: Cada comprimido revestido de JANUVIA® contém: celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico anidro, croscarmelose sódica, estearato de magnésio e estearil fumarato de sódio. Além disso, o revestimento contém os seguintes ingredientes inativos: álcool polivinílico, polietilenoglicol (macrogol), talco, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho e óxido de ferro amarelo.

JANUVIA®é apresentado em comprimidos revestidos de 25 mg e 50 mg acondicionados em caixas com 28 comprimidos e em comprimidos revestidos de 100 mg acondicionados em caixas com 14 e 28 comprimidos.
Uso Oral.
Uso Adulto.

Monoterapia
JANUVIA® é indicado como adjuvante à dieta e à prática de exercícios para melhorar o controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitustipo 2.
Terapia Combinada
JANUVIA® também é indicado para pacientes com diabetes mellitustipo 2 para melhorar o controle glicêmico em combinação com a metformina ou com um agonista de PPARc (por exemplo, tiazolidinediona) quando a dieta e os exercícios, além do agente único, não proporcionam controle glicêmico adequado.

POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO
A dose recomendada de JANUVIA® é de 100 mg em dose única diária como monoterapia ou em terapia combinada com a metformina ou um agonista de PPARc (por exemplo, tiazolidinediona). JANUVIA® pode ser tomado com ou sem alimentos.
Pacientes com Insuficiência Renal
Para pacientes com insuficiência renal leve (clearancede creatinina [CrCl] 50 mL/min, correspondendo aproximadamente a níveis séricos de creatinina 1,7 mg/dL em homens e 1,5 mg/dL em mulheres), não é necessário ajuste posológico para JANUVIA®.
Para pacientes com insuficiência renal moderada (CrCl 30 a < 50 mL/min, correspondendo aproximadamente a níveis séricos de creatinina >1,7 a 3,0 mg/dL em homens e >1,5 a 2,5 mg/dL em mulheres), a posologia de JANUVIA® é de 50 mg em dose única diária.
Para pacientes com insuficiência renal grave (CrCl < 30 mL/min, correspondendo aproximadamente a níveis séricos de creatinina >3,0 mg/dL em homens e >2,5 mg/dL em mulheres) ou com IRT que requeiram hemodiálise, a dose de JANUVIA® é de 25 mg em dose única diária. JANUVIA® pode ser administrado independentemente dos horários da hemodiálise.
O clearance de creatinina pode ser estimado a partir da creatinina sérica utilizando-se a fórmula de Cockcroft-Gault (veja CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS, Populações Específicas, Insuficiência Renal).

JANUVIA® é contra-indicado para pacientes com hipersensibilidade a qualquer um dos seus componentes.

Este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso informe seu médico.
JANUVIA® foi geralmente bem tolerado nos estudos clínicos controlados tanto em monoterapia como em terapia combinada e a incidência global de eventos adversos foi semelhante à relatada com o placebo. A descontinuação da terapia por eventos adversos clínicos também foi semelhante à observada com o placebo.
Em quatro estudos controlados com placebo, três de 24 semanas e um de 18 semanas de duração, 1.082 pacientes receberam 100 mg/dia de JANUVIA® e 778 pacientes receberam placebo (dois destes estudos também incluíram 456 pacientes que receberam 200 mg/dia de JANUVIA®, duas vezes a dose recomendada). Não foram relatadas reações adversas relacionadas ao medicamento que tenham ocorrido a uma incidência 1% em pacientes que receberam JANUVIA®.
A incidência global de hipoglicemia em pacientes que receberam JANUVIA® foi semelhante à observada com o placebo (100 mg de JANUVIA®, 1,2%; 200 mg de JANUVIA®, 0,9%; placebo, 0,9%). A incidência de eventos adversos gastrintestinais selecionados em pacientes que receberam cada uma das doses de JANUVIA® foi semelhante à observada com o placebo, com exceção da incidência mais alta de náuseas com a dose de 200 mg: dor abdominal (100 mg de JANUVIA®, 2,3%; 200 mg de JANUVIA®, 1,3%; placebo, 2,1%), náuseas (1,4%, 2,9%, 0,6%), vômitos (0,8%, 0,7%, 0,9%) e diarréia (3,0%, 2,6%, 2,3%).

Nos estudos de interação medicamentosa, a sitagliptina não exerceu efeitos clinicamente significativos na farmacocinética dos seguintes fármacos: metformina, rosiglitazona, gliburida, sinvastatina, varfarina e anticoncepcionais orais. Com base nesses dados, a sitagliptina não inibe as isoenzimas do sistema do citocromo P450 (CIP) 3A4, 2C8 ou 2C9. Com base nos dados in vitro, também não é esperado que a sitagliptina iniba as isoenzimas 2D6, 1A2, 2C19 ou 2B6 ou induza a isoenzima 3A4 desse sistema enzimático.
Quando a digoxina foi co-administrada com o fosfato de sitaglipitina, houve discreto aumento na AUC (11%) e na média da C_máx(18%) da digoxina; estes aumentos não parecem ser clinicamente significativos. Os pacientes em tratamento com digoxina devem ser monitorados de forma apropriada. Não é recomendado ajuste posológico da digoxina ou de JANUVIA® .
A AUC e a C_máxda sitagliptina aumentaram aproximadamente 29% e 68%, respectivamente, em indivíduos que receberam a co-administração de uma dose única de 100 mg de JANUVIA® por via oral e uma dose única de 600 mg de ciclosporina por via oral, um potente inibidor investigativo da pglicoproteína. As alterações observadas na farmacocinética da sitagliptina não parecem ser clinicamente significativas. Não é recomendado ajuste posológico de JANUVIA® quando coadministrado com a ciclosporina ou outros inibidores da p-glicoproteína (por exemplo, cetoconazol).
Uma análise da farmacocinética populacional dos pacientes e voluntários saudáveis (N= 858) que utilizavam ampla variedade de medicamentos concomitantemente (83 medicamentos, aproximadamente metade dos quais eliminados por via renal) não mostrou efeitos clinicamente significativos desses medicamentos na farmacocinética da sitagliptina.
Efeito da Sitagliptina sobre Outros Fármacos
Nos estudos clínicos, a sitagliptina não alterou significativamente a farmacocinética da metformina, da gliburida, da sinvastatina, da rosiglitazona, da varfarina ou dos anticoncepcionais orais, fornecendo evidências in vivo de baixa propensão a causar interações medicamentosas com substratos do CIP3A4, CIP2C8, CIP2C9 e do transportador orgânico catiônico (TOC). Doses múltiplas da sitagliptina aumentaram discretamente as concentrações de digoxina; no entanto, esses aumentos não parecem ser clinicamente significativos e não são atribuídos a um mecanismo específico.
Metformina:a co-administração de doses múltiplas duas vezes ao dia de sitagliptina com a metformina, um substrato do TOC, não alterou significativamente a farmacocinética da metformina em pacientes com diabetes tipo 2; portanto, a sitagliptina não é um inibidor do transporte mediado por TOC.
Sulfoniluréia:a farmacocinética de uma dose única de gliburida, um substrato do CIP2C9, não foi significativamente alterada em voluntários que receberam doses múltiplas da sitagliptina. Não são esperadas interações clinicamente significativas com outras sulfoniluréias (por exemplo, glipizida, tolbutamida e glimepirida), as quais, a exemplo da gliburida, são eliminadas principalmente pelo CIP2C9.
Sinvastatina: a farmacocinética de uma dose única de sinvastatina, um substrato do CIP3A4, não foi alterada significativamente em voluntários que receberam doses múltiplas diárias da sitagliptina; portanto, a sitagliptina não é um inibidor do metabolismo mediado pelo CIP3A4.
Tiazolidinedionas:a farmacocinética de uma dose única de rosiglitazona não foi alterada significativamente em voluntários que receberam doses múltiplas diárias da sitagliptina; portanto, a sitagliptina não é um inibidor do metabolismo mediado pelo CIP2C8. Não são esperadas interações clinicamente significativas com a pioglitazona porque o metabolismo da pioglitazona é mediado predominantemente pelo CIP2C8 ou pelo CIP3A4.
Varfarina: doses múltiplas diárias de sitagliptina não alteraram significativamente a farmacocinética - conforme determinado pela medição dos enantiômeros S(-) ou R(+) varfarina - ou a farmacodinâmica
- conforme determinado pela medição da INR da protrombina - de uma dose única de varfarina. Uma vez que a S(-) varfarina é metabolizada principalmente pelo CIP2C9, esses dados também fundamentam a conclusão de que a sitagliptina não é um inibidor do CIP2C9.
Anticoncepcionais Orais: a co-administração com a sitagliptina não alterou significativamente a farmacocinética no estado de equilíbrio da noretindrona ou do etinilestradiol.
Digoxina: a sitagliptina exerce efeito mínimo na farmacocinética da digoxina. Após a administração de 0,25 mg de digoxina concomitantemente com 100 mg de JANUVIA® diariamente por 10 dias, a AUC plasmática da digoxina aumentou 11% e a C_máxplasmática, 18%. Esses aumentos não parecem ser clinicamente significativos.
Os dados clínicos descritos abaixo sugerem que a sitagliptina não é passível de interações clinicamente significativas quando co-administrada com os seguintes medicamentos:
Metformina: a co-administração de doses múltiplas duas vezes ao dia de metformina com a sitagliptina não alterou significativamente a farmacocinética da sitagliptina em pacientes com diabetes tipo 2.
Ciclosporina: foi conduzido um estudo para determinar o efeito da ciclosporina, um potente inibidor da p-glicoproteína, sobre a farmacocinética da sitagliptina. A co-administração de uma dose única de 100 mg de JANUVIA® por via oral e de uma dose única de 600 mg de ciclosporina por via oral aumentou a AUC e a C_máxda sitagliptina aproximadamente 29% e 68%, respectivamente. Essas modestas alterações na farmacocinética da sitagliptina não foram consideradas clinicamente significativas. A depuração renal da sitagliptina também não foi alterada significativamente. Portanto, não são esperadas interações significativas com outros inibidores da p-glicoproteína.
Farmacocinética Populacional: em uma análise da farmacocinética populacional dos estudos fases I e II, 83 medicamentos concomitantes, aproximadamente metade dos quais são predominantemente eliminados por via renal, foram selecionados quanto a potenciais efeitos sobre a farmacocinética da sitagliptina. As concentrações plasmáticas da sitagliptina não foram alteradas significativamente por nenhum dos medicamentos que foram avaliados. Esses resultados sugerem que a sitagliptina provavelmente não seja susceptível a interações com outros medicamentos.
TOXICOLOGIA ANIMAL
Toxicidade Aguda
A DL₅₀aproximada da sitagliptina administrada por via oral a ratos é >3.000 mg/kg (dose máxima testada). Essa dose é equivalente a 200 vezes a exposição humana com base na dose diária recomendada de 100 mg/dia para humanos adultos. Em camundongos, a DL50 oral aproximada da sitagliptina é de 4.000 mg/kg. Essa dose é equivalente a >385 vezes a exposição em humanos com base na dose diária recomendada de 100 mg/dia para humanos adultos.
Toxicidade Crônica
O potencial de toxicidade da sitagliptina foi avaliado em uma série de estudos de toxicidade em que foram utilizadas doses repetidas durante até 53 semanas em cães e até 27 semanas em ratos. Em cães que receberam a sitagliptina por via oral nas doses de 2, 10 e 50 mg/kg/dia, o nível no qual não se observou efeito foi de 10 mg/kg/dia (até 6 vezes a exposição humana com base na dose diária recomendada de 100 mg/dia para humanos adultos). Os sinais físicos relacionados ao tratamento observados no grupo que recebeu 50 mg/kg/dia incluíram respiração com a boca aberta, salivação, vômitos de espuma branca, ataxia, tremor, diminuição da atividade e/ou postura encurvada. Esses sinais foram transitórios, de grau leve, e sua incidência diminuiu durante o curso do estudo. Além disso, à histologia, observou-se degeneração muscular esquelética muito discreta a discreta nos estudos de toxicidade de 14 e 27 semanas com a dose de 50 mg/kg/dia, o que não foi observado no estudo de toxicidade de 53 semanas, indicando ausência de reprodutibilidade ou progressão dessa alteração com o aumento da duração do tratamento. A dose de 50 mg/kg/dia em cães resultou em valores de exposição sistêmica 26 vezes mais altos que os da exposição humana na dose diária recomendada de 100 mg/dia para humanos adultos. Em ratos, a sitagliptina administrada por via oral em doses de até 180 mg/kg/dia (até 23 vezes a exposição humana com base na dose diária recomendada de 100 mg/dia para humanos adultos) não causou toxicidade significativa. O único efeito relacionado ao fármaco observado foi salivação pós-dose, provavelmente relacionada à baixa palatabilidade do fármaco, com as doses de 60 mg/kg/dia e 180 mg/kg/dia.
Não se considera que as alterações relacionadas ao tratamento observadas em animais apresentem impacto clínico nas doses terapêuticas recomendadas para humanos.
Carcinogenicidade
Foi conduzido um estudo de carcinogenicidade de dois anos em ratos machos e fêmeas que receberam doses orais de sitagliptina de 50, 150 e 500 mg/kg/dia. Com a dose mais alta, houve aumento da incidência de adenomas e carcinomas hepáticos no grupo dos machos e de carcinomas hepáticos no grupo das fêmeas. Essa dose em ratos resulta em aproximadamente 58 vezes a exposição humana com base na dose diária recomendada de 100 mg/dia para humanos adultos. Esse nível de dose foi associado a hepatotoxicidade em ratos. O nível no qual não se observou efeito quanto à indução de neoplasia hepática foi de 150 mg/kg/dia, aproximadamente 19 vezes a exposição humana com base na dose recomendada de 100 mg/dia para humanos adultos. Como foi demonstrado que a hepatotoxicidade está relacionada com a indução de neoplasia hepática em ratos, essa incidência aumentada de tumores hepáticos em ratos foi provavelmente decorrente de toxicidade hepática crônica com a dose alta. A relevância clínica desses achados para humanos é desconhecida.
Foi conduzido um estudo de carcinogenicidade de dois anos em camundongos machos e fêmeas com doses orais de 50, 125, 250 e 500 mg/kg/dia. A sitagliptina não aumentou a incidência de tumor em qualquer órgão com doses de até 500 mg/kg/dia (aproximadamente 68 vezes a exposição em humanos com base na dose diária recomendada de 100 mg/dia para humanos adultos).
Mutagênese
A sitagliptina não foi mutagênica ou clastogênica em uma bateria de estudos de toxicologia genética, inclusive o ensaio bacteriano de Ames (teste de mutagênese microbiana), ensaio de aberração cromossômica em células de ovário de hâmster chinês (células CHO) (um ensaio de citogenética in vitro utilizando células CHO), um ensaio de eluição alcalina de DNA de hepatócito de ratos in vitro(um ensaio que mede a capacidade de um composto para induzir quebras no DNA monofilamentar) e um ensaio de micronúcleo in vivo.
Reprodução
Não foram observados efeitos adversos na fertilidade de ratos machos e fêmeas que receberam doses de até 1.000 mg/kg/dia (até aproximadamente 100 vezes a exposição humana com base na dose diária recomendada de 100 mg/dia para humanos adultos) de sitagliptina por via oral antes e durante o acasalamento.
Desenvolvimento
A sitagliptina não foi teratogênica em ratos em doses orais de até 250 mg/kg ou em coelhos que receberam 125 mg/kg durante a organogênese (até 32 e 22 vezes, respectivamente, a exposição humana com base na dose diária recomendada de 100 mg/dia para humanos adultos). Foi observado discreto aumento na incidência de malformações de costelas fetais (ausência, hipoplasia e costelas ondulantes) relacionada ao tratamento na prole de ratos com doses orais de 1.000 mg/kg/dia (aproximadamente 100 vezes a exposição humana com base na dose diária recomendada de 100 mg/dia para humanos adultos). O nível no qual não se observou efeito no desenvolvimento foi de 250 mg/kg/dia (32 vezes a exposição humana com base na dose diária recomendada de 100 mg/dia para humanos adultos). Na prole de ratos, foram observadas reduções relacionadas ao tratamento no peso corporal médio pré-desmame de ambos os sexos e ganho de peso corporal pós-desmame nos animais machos que receberam doses orais de 1.000 mg/kg de sitagliptina.
ACHADOS DE EXAMES LABORATORIAIS
Nos estudos clínicos, foi observado pequeno aumento médio nos níveis de ácido úrico (aproximadamente 0,2 mg/dL de diferença em relação ao placebo; período basal médio de aproximadamente 5,0 a 5,5 mg/dL) em pacientes que receberam 100 ou 200 mg/dia de JANUVIA®. Não foi relatado aumento na incidência de gota. Também foi observada discreta redução média da fosfatase alcalina total (até aproximadamente 5 UI/L de diferença em relação ao placebo; período basal médio de aproximadamente 56 a 62 UI/L), parcialmente relacionada a ligeira redução da fosfatase alcalina óssea. Foi observado discreto aumento no número de leucócitos (aproximadamente 200 células/microL de diferença versus o placebo; número médio de leucócitos no período basal de aproximadamente 6.600 células/microL) conseqüente ao aumento de neutrófilos. Esse fato foi observado na maioria, porém não em todos os estudos. Essas alterações nos parâmetros laboratoriais não são consideradas clinicamente significativas.
Não foram observadas alterações clinicamente significativas nos sinais vitais ou no ECG (inclusive no intervalo QTc) com o tratamento com JANUVIA®.

Mantenha o medicamento acondicionado na embalagem original e em temperatura entre 15C e 30C.

Durante os estudos clínicos controlados em voluntários saudáveis, doses únicas de até 800 mg de JANUVIA®, em geral, foram bem toleradas. Em um estudo com uma dose de 800 mg de JANUVIA®, foram observados aumentos mínimos de QTc, não considerados clinicamente relevantes (veja CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS, Farmacodinâmica). Não existem experiências em humanos com doses acima de 800 mg.
No caso de superdose, é razoável empregar as medidas de suporte habituais, por exemplo, remoção de material não absorvido do trato gastrintestinal, monitoramento clínico (inclusive a obtenção de um eletrocardiograma) e terapia de suporte, se necessário.
A sitagliptina é moderadamente dialisável. Nos estudos clínicos, aproximadamente 13,5% da dose foi removida durante uma sessão de hemodiálise de 3 a 4 horas. Pode ser considerada uma sessão de hemodiálise prolongada, se clinicamente apropriado. Ainda não se sabe se a sitagliptina é dialisável por diálise peritoneal.

Registro MS - 1.0029.0172
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.