NEOTIAPIM

Princípio ativo: Quetiapina,
Ação Terapêutica: Antipsicóticos

Cada comprimido revestido de 25 mg contém: fumarato de quetiapina 28,78 mg (equivalente a 25 mg de quetiapina), excipientes q.s.p 1 comprimido revestido (povidona, fosfato de cálcio dibásico, lactose monohidratada, celulose microcristalina, dióxido de silício, estearato de magnésio, amidoglicolato de sódio, opadry White, óxido de ferro vermelho e óxido de ferro amarelo). Cada comprimido revestido de 100 mg contém: fumarato de quetiapina 115,13 mg(equivalente a 100 mg de quetiapina), excipientes q.s.p. 1 comprimido revestido (povidona, fosfato de cálcio dibásico, lactose monohidratada celulose microcristalina, dióxido de silício, estearato de magnésio, amidoglicolato de sódio, opadry White e óxido de ferro amarelo). Cada comprimido revestido de 200 mg contém: fumarato de quetiapina 230,26 mg (equivalente a 200 mg de quetiapina) excipientes q.s.p. 1 comprimido revestido (povidona, fosfato de cálcio dibásico, lactose monohidratada, celulose microcristalina, dióxido de silício, estearato de magnésio, amidoglicolato de sódio e opadry white).

Neotiapim 25 mg. Embalagem contendo 14 ou 30 comprimidos revestidos.
Neotiapim 100 mg. Embalagem contendo 14 ou 30 comprimidos revestidos.
Neotiapim 200 mg. Embalagem contendo 30 comprimidos revestidos
USO ORAL
USO ADULTO

O Neotiapim (fumarato de quetiapina) é indicado para o tratamento da esquizofrenia, como monoterapia ou ajuvante no tratamento dos episódios de mania associados ao transtorno afetivo bipolar e dos episódios de depressão associados ao transtorno afetivo bipolar.

Modo de usar
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado
Esquizofrenia e Episódios de mania associados ao transtorno afetivo bipolar:
O Neotiapim deve ser administrado duas vezes ao dia, por via oral, com ou sem alimentos.
Episódios de depressão associados ao transtorno afetivo bipolar:
O Neotiapim deve sesr administrado em dose única diária noturna, por via oral, com ou sem alimentos.
Cuidados de conservação depois de aberto
O medicamento dever ser mantido em sua embalagem original. Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°). Proteger da umidade.
Posologia
Esquizofrenia
O Neotiapim deve ser administrado duas vezes ao dia, por via oral, com ou sem alimentos.
A dose total diária para os quatros dias inicias do tratamento é 50 mg (dia 1), 100 mg (dia 2), 200 mg (dia 3) e 300 mg (dia 4). A partir do 4° dia de tratamento, a dose deve ser ajustada até atingir a faixa considerada eficaz de 300 a 450 mg/dia. Dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada paciente, a dose pode ser ajustada na faixa de 150 a 750 mg/dia.
Episódios de mania associados ao transtorno afetivo bipolar
O Neotiapimdeve ser administrado duas vezes ao dia, por via oral, com ou sem alimentos.
A dose total diária para os quatro primeiros dias do tratamento é 100mg (dia 2), 200 mg (dia 2), 300 mg (dia 3) e 400 (dia 4). Outros ajustes de dose até 800 mg/dia no 6° dia não devem ser maiores que 200 mg/dia.
A dose pode ser ajustada dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada paciente, dentro do intervalo de 200 a 800 mg/dia. A dose usual efetiva está entre 400 a 800 mg/dia.
Episódios de depressão associados ao transtorno afetivo bipolar
O Neotiapimdeve ser administrado em dose única diária noturna, por via oral, com ou sem alimentos. A dose deve ser titulada como a seguir: 50 mg (dia1), 100 mg (dia 2), 200 mg (dia 3) e 300 mg (dia 4).
O Neotiapim pode ser titulado até 400 mg no dia 5 e para até 600 mg no dia 8.
A eficácia antidepressiva foi demonstrada com Neotiapimcom 300 mg e 600 mg, entretanto benefícios adicionais não foram vistos no grupo 600 mg durante tratamento de curto prazo (ver itens Reações Adversas a Medicamentos e Resultados de Eficácia).
Se o paciente esquecer de tomar o comprimido de Neotiapim, deve-se tomar assim que lembrar, tomar a próxima dose no horário habitual e não tomar a dose dobrada.
Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia de Neotiapim não foram avaliadas em crianças e adolescentes.
Insuficiência hepática:a quetiapina é extensivamente metabolizada pelo fígado. Portanto, o Neotiapim deve ser usado com cautela em pacientes com insuficiência hepática conhecida, especialmente durante o período inicial.
Pacientes com insuficiência hepática devem iniciar o tratamento com 25 mg/dia. A dose deve ser aumentada diariamente em incrementos de 25 a 50 mg até atingir a dose eficaz, dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada paciente.
Insuficiência renal:não é necessário ajuste de dose.
Idosos: assim como com outros antipsicóticos, Neotiapimdeve ser usado com cautela no paciente idoso, especialmente durante o período inicial. Pode ser necessário ajustar a dosagem de Neotiapimlentamente e a dose terapêutica diária pode ser menor do que a usada por pacientes jovens, dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada paciente. A depuração plasmática média de quetiapina foi reduzida em 30% a 50% em pacientes idosos quando comparados com pacientens jovens.

O Neotiapim é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente de sua fórmula.

As reações adversas mais comumente relatadas com a quetiapina são: sonolência, tontura, boca seca, astenia leve, constipação, taquicardia, hipotensão ortostática e dispepsia.
Assim como com outros agentes antipsicóticos, ganho de peso, síncope, síndrome neuroléptica maligna, leucopenia, neutropenia e edema periférico, tem sido associados com a quetiapina.
A incidência das reações adversas associadas com a quetiapina estão na tabela abaixo:

Sintomas extrapiramidais
Os estudos clínicos seguintes incluem o tratamento com Neotiapim. Em estudos clínicos placebo-controlados de curto prazo em esquizofrenia e mania bipolar, a incidência agregada de EPS foi similar ao placebo (esquizofrenia: 7,8% para quetiapina e 8% para o placebo; mania bipolar: 11,2% para quetiapina e 11,4 para o placebo). Em estudos clínicos placebo-controlados de curto prazo em depressão bipolar, a incidência agregada de EPS foi 8,9% para quetiapina comparado com 3,8% para o placebo, embora a incidência dos eventos adversos individuais (ex.: acatisia, alterações extrapiramidais, tremor, discinesia, distonia, inquietação, contração muscular involuntária, hiperatividade psicomotora e rigidez muscular) foi geralmente baixa e não excedeu 4% em nenhum grupo de tratamento. Em estudos de longo prazo de esquizofrenia e transtornos afetivos bipolares, a incidência ajustada da exposição agregada de EPS emergente foi similar entre quetiapina e placebo.
Níveis de hormônios tireoidianos
O tratamento com a quetiapina foi associado com pequenas diminuições relacionadas à dose dos níveis de hormônios da tireóide, particularmente T4 total e T4 livre. A redução no T4 total e livre foi máxima nas primeiras 2 a 4 semanas de tratamento com a quetiapina, sem redução adicional durante o tratamento de longo prazo. Em quase todos os casos, a interrupção do tratamento com a quetiapina esteve associada à reversão dos efeitos sobre T4 total e livre, independente da duração do tratamento. Pequenas diminuições no T3 total e T3 reverso foram observadas somente com altas doses. Os níveis de tireoglobulinas (TBG) foram inalterados e não foram observados aumentos no TSH, sem a indicação de que a quetiapina causa hipotireoidismo clinicamente relevante.

Ideação e comportamento suicidas ou piora clínica
A depressão está associada a um aumento de risco de ideação suicida, auto-mutilação e comportamento suicida. Este risco persiste até ocorrer uma remissão significativa. Caso a melhora clínica não ocorra durante as primeiras semanas ou mais de tratamento, os pacientes devem ser monitorados e observados de perto até que tal melhora ocorra. Experiência clínica demonstra que o risco de suicídio pode aumentar nos primeiros estágios de recuperação.
Outros transtornos psiquiátricos para os quais a quetiapina é prescrita podem também estar associados a um aumento de risco de comportamento suicida. Pacientes com histórico de comportamento suicida ou aqueles que apresentavam um grau significante de ideação suicida antes do início do tratamento são conhecidos por apresentar altos riscos para pensamentos suicidas ou tentativas de suicídio e devem ser cuidadosamente monitorados durante o tratamento. Uma metanálise do FDA de estudos clínicos placebo-controlados com fármacos antidepressivos em aproximadamente 4400 crianças e adolescentes e 77000 pacientes adultos com transtornos psiquiátricos mostrou um aumento de risco de comportamento suicida com antidepressivos comparado com placebo em crianças, adolescentes e jovens com menos de 25 anos de idade. Esta metanálise não incluiu estudos envolvendo a quetiapina.
Neutropenia
A neutropenia grave ( < 0,5 X 109/L) foi raramente relatada nos estudos clínicos com quetiapina. Muitos casos de neutropenia grave ocorreram dentro dos primeiros dois meses do início de tratamento com quetiapina. Não houve nenhuma relação de dose aparente. Os possíveis fatores de risco para neutropenia incluem a baixa contagem de células brancas pré-existentes e histórico de neutropenia induzida por fármaco. A quetiapina deve ser descotinuada em pacientes com uma contagem de neutrófilos de < 1,0 X109/L. Esses pacientes devem ser observados quanto aos sinais e sintomas de infecção e a contagem de neutrófilos (até 1,5 X 109/L) (ver item Reações Adversas a Medicamentos).
Aumentos de glicose no sangue hiperglicemia
Aumento de glicose no sangue e hiperglicemia, e relatos ocasionais de diabetes têm sido observados nos estudos clínicos com quetiapina. Embora uma relação causal com o diabetes não tenha sido estabelecida, pacientes que apresentam riscos para desenvolver diabetes são aconselhados para fazer um monitoramento clínico apropriado. Similarmente, pacientes diabéticos devem ser monitorados para possível exacerbação (ver item Reações Adversas a Medicamentos).
Lipídeos
Aumentos de triglicérides e colesterol têm sido observados nos estudos clínicos com quetiapina (ver item Reações Adversas a Medicamentos). Aumentos lipídicos devem ser clinicamente monitorados.
Doenças concomitantes
O Neotiapim deve ser usado com precaução em pacientes com doença cardiovascular conhecida, doença cerebrovascular ou outras condições que os predisponham à hipotensão. A quetiapina pode Induzir hipotensão ortostática, especialmente durante o período inicial de titulação da dose.
Convulsões
Em estudos clínicos controlados, não foi observada diferença na incidência de convulsões em pacientes tratados com quetiapina ou placebo. Assim como com outros antipsicóticos, recomenda-se cautela ao tratar pacientes com história de convulsões (ver item Reações Adversas a Medicamentos).
Sintomas extrapiramidais e Discinesia tardia
Em estudos clínicos placebo-controlados em esquizofrenia e mania bipolar, a incidência de EPS não foi diferente do placebo em toda a faixa de dosagem recomendada. Isto prediz que a quetiapina tem menor potencial de induzir discinesia tardia em pacientes portadores de esquizofrenia e mania bipolar em comparação a agentes antipsicóticos padrões. Em estudos de curto prazo, placebo-controlados em depressão bipolar, a incidência de EPS foi maior em pacientes tratados com quetiapina do que em pacientes tratados com placebo (ver item Reações Adversas a Medicamentos para taxas de EPS observadas em toda as indicações). Se sinais e sintomas de discinesia tardia aparecem, deve ser considerada uma redução da dose ou a descontinuação de quetiapina.
Síndrome neuroléptica maligna
Síndrome neuroléptica maligna tem sido associada ao tratamento antipsicótico, incluindo a quetiapina (ver item Reações Adversas a Medicamentos). As manifestações clínicas incluem hipertermia, estado mental alterado, rigidez muscular, instabilidade autonômica e aumento da creatino fosfoquinase. Caso isto ocorra, Neotiapimdeve ser descontinuado e tratamento médico apropriado deve ser administrado.
Descontinuação
Sintomas de descontinuação aguda assim como insônia, náusea e vômito têm sido descritos após uma interrupção abrupta do tratamento como fármacos antipsicóticos incluindo a quetiapina. É aconselhada a descontinuação gradual por um período de pelo menos uma a duas semanas (ver item Reações Adversas a medicamentos).
Pacientes idoso com demência
O Neotiapimnão está aprovado para o tratamento de idosos com demência relacionada à psicose.
Em uma Metanálise de fármacos antipsicóticos atípicos tem sido reportado que os pacientes idosos com demência relacionada à psicose tem um maior risco de morte comparados com placebo. Em dois estudos placebo-controlados de 10 semanas com quetiapina na mesma população de pacientes (n= 710, idade média: 83 anos e faixa: 56,99) a incidência de mortalidade em pacientes tratados com quetiapina foi 5,5% versus 3,2% no grupo placebo. Os pacientes destes estudos morreram por várias causa que foram consistentes com a expectativa para esta população. Estes dados não estabelecem uma causa entre o tratamento com quetiapina e as mortes em pacientes idosos com demência.
Interações
Ver também Interações Medicamentosas.
O uso concomitante da quetiapina com indutores de enzimas hepáticas, como carbamazepina, pode diminuir substancialmente a exposição sistêmica para a quetiapina. Dependendo da resposta clínica, altas doses de quetiapina precisam ser consideradas, se Neotiapim é usado concomitantemente com indutores de enzima hepáticas.
Durante a administração concomitante de fármacos inibidores potentes da CYP3A4 (como antifúngicos azóis, antibióticos macrolídeos e inibidores da protease), as concentrações plasmáticas de quetiapina podem estar significativamente aumentadas, como observado em pacientes em estudos clínicos. Como conseqüência disto, devem ser usadas doses reduzidas de fumarato de quetiapina. Considerações especiais devem ser administradas em idosos e pacientes debilitados. A relação risco/ benefício precisa ser considerada como base individual em todos os pacientes.
Para informações referentes a ajuste de dose para pacientes idosos, crianças e adolescentes, pacientes com insuficiência renal e hepática, ver item Posologia.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: devido ao seu efeito primário no SNC, a quetiapina pode interferir em atividades que requeiram um maior alerta mental.
Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.
Uso durante a gravidez e lactação:
Categoria de risco na gravidez: C
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
A segurança e a eficácia de Neotiapimdurante a gestação humana não foram estabelecidas. Portanto, Neotiapim só deve ser usado durante a gravidez se os benefícios justificarem os riscos potenciais.
O grau de excreção da quetiapina no leite humano é desconhecido. Portanto, as mulheres devem ser orientadas a não amamentarem enquanto estiverem tomando Neotiapim.
Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco
Ver item Posologia

Estudos clínicos demonstraram que fumarato de quetiapina é eficaz quando administrado 2 vezes ao dia, apesar da quetiapina ter uma meia-vida farmacocinética de 7 horas. Isto é sustentando por dados de um estudo de tomografia com emissão de pósitrons (PET), o qual identificou que para a quetiapina, a ocupação dos receptores 5HT₂e dos receptores de dopamina D₂é mantida por até 12 horas (Gefvert O. et al. Psychopharmacology 1998; 135: 119-26).
A segurança e a eficácia de doses maiores que 800 mg/dia não foram avaliadas.
Esquizofrenia
Em estudos clínicos, fumarato de quetiapina mostrou-se eficaz no tratamento dos sintomas positivos e negativos da esquizofrenia. Em estudos comparativos, fumarato de quetiapina demonstrou ser tão eficaz quanto os agentes antipsicóticos, tais como clorpromazina e haloperidol (Peuskens J, Link CG. Acta Psychiatry Scand 1997; 96: 265-73: Copolov DL et al. Psychol Med 2000; 30: 95-106.
Monoterapia ou adjuvante no tratamento dos episódios de mania associados ao transtorno afetivo bipolar
Em estudos clínicos, fumarato de quetiapina demonstrou ser efetivo como monoterapia ou em terapia adjuvante na redução dos sintomas de mania em paciente com mania bipolar. A média de dose da última semana de fumarato de quetiapina em respondedores, foi de aproximadamente 600 mg/dia e aproximadamente 85% dos respondedores está dentro da faixa de dose de 400 a 800 mg/dia(Vieta E et al. Curr Med Res Opin 2005; 21 (6): 923-34).
Episódios de depressão associados ao transtorno afetivo bipolar
Em quatro estudos clínicos, os quais incluíram pacientes com transtorno afetivo bipolar I, bipolar II e pacientes com ou sem curo de ciclagem rápida, fumarato de quetiapina demonstrou ser efetivo em pacientes com depressão bipolar nas doses de 300 e 600 mg/dia, entretanto, não foi visto benefício adicional com doses de 600 mg durante tratamento de curto prazo.Nestes quatro estudos, fumarato de quetiapina foi superior ao placebo na redução da MADRS(Escala de Montgomery-Asberg para Depressão). O efeito antidepressivo de fumarato de quetiapina foi significativo no dia 8 (semana 1) e foi mantido até o final dos estudos (semana 8). O tratamento tanto com fumarato de quetiapina 300 ou 600 mg à noite reduziu os sintomas de depressão e os sintomas de ansiedade em pacientes com depressão bipolar. Houve poucos episódios de febre no tratamento de mania emergente com cada uma das doses de fumarato de quetiapina comparada com placebo.
Em três dos quatros estudos, para os grupos de dose 300 mg e 600 mg, foi observada uma melhora estatisticamente significativa sobre o placebo na redução de pensamentos suicidas como medido pela MADRS item 10 e em 2 dos 3 estudos, para o grupo de dose 300 mg, foi observada uma melhora na qualidade de vida e satisfação relatada para várias áreas funcionais, como medido usando o Questionário de satisfação e Qualidade de vida (Q-LES-Q(SF)).
Em dois estudos clínicos de depressão bipolar com fumarato de quetiapina, a eficácia da manutenção antidepressiva foi estabelecida. Esses estudos incluíram uma fase aguda placebo controlada de pelo menos 26 semanas mas de até 52 semana de duração. Foram exigidos pacientes estáveis no término da fase aguda para serem randomizados na fase contínua. Em ambos os estudos, fumarato de quetiapina foi superior ao placebo aumentando o tempo de recorrência de qualquer evento de humor (depressão, misto ou maníaco). A redução de risco dos estudos agrupados foi 49% O risco de um evento de humor para fumarato de quetiapina versus placebo foi reduzido em 41% para a dose de 300 mg e em 55% para a dose de 600 mg.
Ideação e comportamento suicidas ou piora clínica
Em estudos clínicos placebo-controlados de curto prazo abrangendo todas as indicações e idades, a incidência de comportamentos suicidas foi 0,9% tanto para quetiapina (61/6270) como para placebo (27/3047).
Nos estudos de pacientes com esquizofrenia, a incidência de comportamentos suicidas foi 1,4% (3/212) para quetiapina e 1,6% (1/62) para placebo em pacientes com idade entre 18-24 anos de idade, 0,8% (13/1663) para quetiapina e 11% (5/463) para placebo em pacientes ? 25 anos de idade e 1,4% (2/147) para quetiapina e 1,3% (1/75) para placebo em pacientes < 18 anos de idade.
Nos estudos de pacientes com mania, a incidência de comportamentos suicidas foi 0% tanto para quetiapina (0/60) como para placebo (0/58) em pacientes com idade entre 18-24 anos de idade e 1,2% tato para quetiapina (6/496) como para placebo (6/503)em pacientes ? 25 anos de idade e 1,0% (2/193) para quetiapina e 0% (0/90) para placebo em pacientes < 18 anos de idade.
Nos estudos de pacientes com depressão, a incidência de comportamentos suicidas foi 3,0% (7/233) para quetiapina e 0% (0/120) para placebo em pacientes com idade entre 18-24 anos de idade e 1,8% tanto para quetiapina (19/1616) como para placebo (11/622) em pacientes ? 25 anos de idade. Não existem estudos conduzidos em pacientes < 18 anos de idade.

Devido aos efeitos primários da quetiapina sobre o SNC, Neotiapipmdeve ser usado com cuidado em combinação com outros medicamentos de ação central e com álcool. A farmacocinética do lítio não foi alterada quando co-administrado com fumarato de quetiapina. As farmacocinéticas de valproato de sódio e da quetiapina não foram alteradas de forma clinicamente relevantes quando co-administrados. A farmacocinética da quetiapina não foi alterada de forma significativa após a co-administração com os antipsicóticos risperidona ou haloperidol. Entretanto, a co-administração de fumarato de quetiapina com tioridazina causou elevações na depuração da quetiapina.
A quetiapina não induziu os sistemas hepáticos enzimáticos envolvidos no metabolismo da antipirina.
Entretanto, em um estudo de múltiplas doses em pacientes para avaliar a farmacocinética da quetiapina antes da administração e durante tratamento com carbamazepina (um conhecido indutor de enzima hepática), a co-administração de carbamazepina aumentou significativamente a depuração da quetiapina. Este aumento da depuração reduziu a exposição sistêmica da quetiapina (como mensurado pela AUC) em média 13% da exposição durante administração só da quetiapina; embora um maior efeito tenha sido observado em muitos pacientes. Como uma conseqüência da interação, pode ocorrer uma diminuição da concetração plasmática de quetiapina, e, consequentemente, em cada paciente, dependendo da resposta clínica, um aumento da dose de Neotiapim deve ser considerado. Deve-se notar que a dose máxima diparia recomendada de Neotiapim é 600 a 800mg/dia dependendo da indicação (ver itens Posologia e Modo de Usar).
Os Tratamentos contínuos em altas doses devem ser considerados somente como resultado de considerações cuidadosas e avaliação do risco/benefício para cada paciente. A co-administração de fumarato de quetiapina e outro indutor de enzima microssomal, fenitoína, também causou aumentos na depuração da quetiapina.
Doses elevadas de Neotiapimpode ser necessárias para manter o controle dos sintomas psicóticos em pacientes que estejam recebendo concomitantemente Neotiapim e fenitoína ou outros indutores de enzimas hepáticas (por exemplo: barbituratos, rifampicina, etc.) Pode ser necessária a redução da dose de Neotiapim se a fenitoína a carbamazepina ou outro indutor de enzimas hepáticas forem retirados e subistituídos por um agente não indutor (por exemplo: valproato de sódio).
A CYP3A4 é a principal enzima responsável pelo metabolismo da quetiapina mediado pelo citocromo P450. A farmacocinética da quetiapina não foi alterada após co-administração com cimetidina, um conhecido inibidor da enzima P450. A farmacocinética da quetiapina não foi significativamente alterada após co-administração com antidepressivos imipramina (um conhecido inibidor da CYP2D6) ou fluoxetina (um conhecido inibidor da CYP3A4 e da CYP2D6). Em estudos de múltiplas doses em voluntários sadios para avaliar a farmacocinética da quetiapina antes da administração e durante o tratamento com cetoconazol, a co-administração do cetoconazol resulta em aumento da Cmáx e AUC de quetiapina de 235% e 522, respectivamente, correspondendo a uma diminuição na depuração de 84%. A meia-vida média da quetiapina aumentou de 2,6 para 6,8 horas, mas o Tmáx médio ficou alterado. Devido ao potencial para uma interação de magnitude semelhante em uso clínico, a dosagem de Neotiapimdeve ser reduzida durante o uso concomitante de quetiapina e potentes inibidores da CYP3A4 (como antifúngicos azóis, antibóticos macrolídeos e inibidores da protease).

Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da umidade.

Em estudos clínicos, a sobrevida tem sido reportada sobre a superdosagem aguda até 30 g de quetiapina. A maioria dos pacientes com superdosagem não apresentou eventos adversos ou recuperou-se completamente dos eventos adversos relatados.
Morte foi reportada em um estudo clínico seguida de superdosagem de 13,6 g de quetiapina sozinha.
Após a comercialização, foram relatados casos raros de superdosagem com o uso de quetiapina, resultando em morte ou coma.
Pacientes com doença cardiovascular grava pré-existente podem ter o risco aumentado dos efeitos da superdosagem (ver item Advertência).
Em geral, os sinais e sintomas relatados foram resultantes da exacerbação dos efeitos farmacológicos conhecidos da quetiapina, isto é, sonolência e sedação, taquicardia e hipotensão.
Não há antídoto específico para a quetiapina. Em casos de intoxicação grave, a possibilidade do envolvimento de múltiplos fármacos deve ser considerada e recomenda-se procedimentos de terapia intensiva, incluindo estabelecimento e manutenção de vias aéreas desobstruídas, garantindo oxigenação e ventilação adequadas, monitoração e suporte do sistema cardiovascular.
Supervisão médica e monitoração cuidadosas devem ser mantidas até a recuperação do paciente.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades Farmacodinâmicas
Mecanismo de ação
A quetiapina é um agente antipsicótico atípico. A quetiapina e seu metabólito ativo no plasma humano, a norquetiapina, interagem com ampla gama de receptores de neurotransmissores. A quetiapina e a norquetiapina exibem afinidade pelos receptores de serotonina (5HT₂) no cérebro e pelos receptores dopamina D₁e D₂. É esta combinação de antagonismo ao receptor com alta seletividade para receptores 5HT₂em relação ao receptor de dopamina D₂que, acredita-se contribuir para as propriedades antipsicóticas e reduzir a suscetibilidade das reações adversas extrapiramidais (EPS) da quetiapina. Adicionalmente, a orquetiapina tem alta afinidade pelo transportador de norepinefrina (NET). A quetiapina e a norquetiapina têm também alta afinidade pelos receptores histamínicos e alfa₁-adrenérgicos, afinidade mais baixa aos repetores alfa₂-adrenérgicos e receptores de serotonina 5HT₁A. A quetiapina não possui afinidade apreciável aos receptores muscarínicos colinérgicos ou benzodiazepínicos.
Efeitos Farmacodinâmicos
A quetiapina é ativa em testes de atividade antipsicótica, assim como testes que induzem a evita estímulos indesejáveis. A quetiapina também reverte a ação dos agonistas de dopamina, medido tanto em termos comportamentais quanto eletrofisiologicamente, e aumenta a concentração de metabólitos de dopamina, uma indicação neuroquímica de bloqueio do receptor de dopamina D₂.
Em testes pré-clínicos preditivos de efeitos colaterais extrapiramidas, a quetiapina é diferente do padrão dos outros antipsicóticos e tem um perfil atípico. A quetiapina não produz supersensibilidade nos receptores de dopamina D₂após administração crônica. A quetiapina causa apenas catalepsia leve em doses eficazes de bloqueio do receptor de dopamina D₂. A quetiapina demonstra seletividade para o sistema límbico por produzir bloqueio de despolarização nos neurônios mesolímbicos A10, mas não nos neurônios Nigro-estriatais A9 que contêm dopamina após administração crônica. A quetiapina exibe, após administração aguda e crônica, uma tendência mínima de causa distonia em macacos Cebus sensibilizados com haloperidol ou sem pré-sensibilização. Os resultados destes testes mostraram que a quetiapina, deve ter probabilidade mínima de causar efeitos colaterais extrapiramidais, e isto leva à hipótese de que agentes com uma baixa probabilidade de causar efeitos colaterais extrapiramidais também podem ter uma baixa probabilidade de produzir discinesia tardia.
Propriedades Farmacocinéticas
Geral
A quetiapina é bem absorvida e extensivamente metabolizada após administração oral. A biodisponibilidade da quetiapina não é afetada de forma significativa pela administração com alimentos. A quetiapina liga-se em aproximadamente 83% das proteínas plasmáticas. No estado de equilíbrio, o pico de concentração molar do metabólito ativo norquetiapina é 35% do observado para a quetiapina. A meia-vida de eliminação da quetiapina e da norquetiapina são de aproximadamente 7 e 12 horas, respectivamente.
A farmacocinética da quetiapina e da norquetiapina são lineares através da faixa de dose aprovada. Acinética da quetiapina não difere entre homens e mulheres.
A depuração média da quetiapina no idoso é aproximadamente 30% a 50% menor do que a observada e, adultos com idade entre 18 e 65 anos.
A depuração plasmática média da quetiapina foi reduzida em aproximadamente 25% em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina menor que 30 ml/min/1,73m2), mas os valores individuais de depuração estão dentro da faixa para indivíduos normais. A fração média molar da dose livre excretada na urina de quetiapina e a norquetiapina no plasma humano é < 5%.
Metabolismo
A quetiapina é extensivamente metabolizada pelo fígado, com a droga-mãe constituindo menos de 5% do material inalterado relacionado ao fármaco na urina ou fezes, após administração de quetiapina marcada radiotivamente. Aproximadamente 73% da quetiapina radioativada é excretada na urina e 21% nas fezes. A depuração plasmática média da quetiapina é reduzida em aproximadamente 25% em pessoas com prejuízo da função hepática (cirrose alcoólica estável).
Como a quetiapina é extensivamente metabolizada pelo fígado, altos níveis plasmáticos são esperados em pessoas com insuficiência hepática e ajustes de dosagem podem ser necessários nesses pacientes (ver itens Posologia e Modo de Usar).
Investigações in vitro estabeleceram que CYP3A4 é a principal enzima responsável pelo metabolismo da quetiapina mediado pelo citocromo P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 in vitro. In vitro a inibição da CYP é observada apenas em concentrações de aproximadamente 5 a 50 vezes mais altas que aquelas observadas na faixa da dose eficaz usual de 300 a 800 mg/dia em humanos. Com base nestes resultados in vitro,é improvável que a co-administração de fumarato de quetiapina e outros fármacos resulte em inibição clinicamente significativa do metabolismo do outro fármaco mediado pelo citocromo P450.
Dados de segurança pré-clínica
Estudos de toxicidade aguda
A quetiapina tem baixa toxicidade aguda. Os resultados encontrados em camundongos e ratos após dose oral (500 mg/kg) ou intraperitoneal (100 mg/kg) foram típicos de um agente neuroléptico efetivo e incluiu decréscimo da atividade motora, ptose, perda dos reflexos direitos, fluido ao redor da boca e convulsões.
Estudos de toxicidade com doses repetidas
Em estudos de doses múltiplas em ratos, cachorros e macacos, efeitos previstos de fármacos antipsicóticos no SNC foram observados com quetiapina (por exemplo, sedação em doses baixas e tremor, convulsões ou prostração em altas doses). A hiperprolactinemia, induzida pela atividade antagonista da quetiapina ou de seus metabólitos no receptor de dopamina D₂, variou entre as espécies, mas foi mais acentuada no rato, e diversos efeitos conseqüentes a isso foram observados num estudo de 12 meses, incluindo hiperplasia mamária, aumento do peso da pituitária, diminuição do peso uterino e aumento do crescimento das fêmeas.
Alterações hepáticas morfológicas e funcionais reversíveis, consistentes com indução de enzima hepática, foram observadas em camundongos, ratos e macacos.
Hipertrofia de célula folicular da tiróide e alterações concomitantes nos níveis plasmáticos dos hormônios tireoidianos ocorreram em ratos e macacos.
Pigmentação de uma série de tecidos, particularmente a tireóide, não foi associada a nenhum efeito morfológico ou funcional.
Aumento transitórios na freqüência cardíaca, sem efeito sobre a pressão sanguínea, ocorreram em cachorros.
Cataratas triangulares posteriores observadas em cachorros após 6 meses de tratamento em doses de 100 mg/kg/dia foram consistentes com a inibição da biossínteses de colesterol no cristalino. Nenhuma catarata foi observada em macacos Cynomolgusrecebendo até 225 mg/kg/dia, nem em roedores. Monitoração em estudos clínicos não revelou no homem nenhuma opacidade de córnea relacionada ao fármaco. Nenhuma evidência de redução de neutrófilos ou agranulocitose foi observada em qualquer dos estudos de toxicidade.
Estudos de carcinogenicidade
No estudo com ratos (doses de 0, 20, 75 e 250 mg/kg/dia), A incidência de adenocarcinomas mamárias aumentou em todas as doses, conseqüência da hiperprolactinemia prolongada.
Em ratos machos (250 mg/kg/dia) em camundongos (250 e 750 mg/kg/dia), houve um aumento na incidência de adenomas benignos da célula folicular tireoidiana, consistente com mecanismos específicos de roedores, resultantes da intensificação da depuração de tiroxina hepática.
Estudos de reprodução
Efeitos relacionados aos níveis de prolactina elevados (redução marginal na fertilidade de machos e pseudogravidez, períodos prolongados de diestro, aumento do intervalo pré-coito e redução na taxa de gravidez) foram observados em ratos, embora estes achados não sejam diretamente relevantes para humanos devido as diferenças de espécie no controle hormonal da reprodução.
A quetiapina não apresentou efeitos tertogênicos.
Estudos de mutagenicidade
Estudos de toxicidade genética com quetiapina mostraram que ela não é mutagênica ou clastogênica.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades Farmacodinâmicas
Mecanismo de ação
A quetiapina é um agente antipsicótico atípico. A quetiapina e seu metabólito ativo no plasma humano, a norquetiapina, interagem com ampla gama de receptores de neurotransmissores. A quetiapina e a norquetiapina exibem afinidade pelos receptores de serotonina (5HT₂) no cérebro e pelos receptores dopamina D₁e D₂. É esta combinação de antagonismo ao receptor com alta seletividade para receptores 5HT₂em relação ao receptor de dopamina D₂que, acredita-se contribuir para as propriedades antipsicóticas e reduzir a suscetibilidade das reações adversas extrapiramidais (EPS) da quetiapina. Adicionalmente, a orquetiapina tem alta afinidade pelo transportador de norepinefrina (NET). A quetiapina e a norquetiapina têm também alta afinidade pelos receptores histamínicos e alfa₁-adrenérgicos, afinidade mais baixa aos repetores alfa₂-adrenérgicos e receptores de serotonina 5HT₁A. A quetiapina não possui afinidade apreciável aos receptores muscarínicos colinérgicos ou benzodiazepínicos.
Efeitos Farmacodinâmicos
A quetiapina é ativa em testes de atividade antipsicótica, assim como testes que induzem a evita estímulos indesejáveis. A quetiapina também reverte a ação dos agonistas de dopamina, medido tanto em termos comportamentais quanto eletrofisiologicamente, e aumenta a concentração de metabólitos de dopamina, uma indicação neuroquímica de bloqueio do receptor de dopamina D₂.
Em testes pré-clínicos preditivos de efeitos colaterais extrapiramidas, a quetiapina é diferente do padrão dos outros antipsicóticos e tem um perfil atípico. A quetiapina não produz supersensibilidade nos receptores de dopamina D₂após administração crônica. A quetiapina causa apenas catalepsia leve em doses eficazes de bloqueio do receptor de dopamina D₂. A quetiapina demonstra seletividade para o sistema límbico por produzir bloqueio de despolarização nos neurônios mesolímbicos A10, mas não nos neurônios Nigro-estriatais A9 que contêm dopamina após administração crônica. A quetiapina exibe, após administração aguda e crônica, uma tendência mínima de causa distonia em macacos Cebus sensibilizados com haloperidol ou sem pré-sensibilização. Os resultados destes testes mostraram que a quetiapina, deve ter probabilidade mínima de causar efeitos colaterais extrapiramidais, e isto leva à hipótese de que agentes com uma baixa probabilidade de causar efeitos colaterais extrapiramidais também podem ter uma baixa probabilidade de produzir discinesia tardia.
Propriedades Farmacocinéticas
Geral
A quetiapina é bem absorvida e extensivamente metabolizada após administração oral. A biodisponibilidade da quetiapina não é afetada de forma significativa pela administração com alimentos. A quetiapina liga-se em aproximadamente 83% das proteínas plasmáticas. No estado de equilíbrio, o pico de concentração molar do metabólito ativo norquetiapina é 35% do observado para a quetiapina. A meia-vida de eliminação da quetiapina e da norquetiapina são de aproximadamente 7 e 12 horas, respectivamente.
A farmacocinética da quetiapina e da norquetiapina são lineares através da faixa de dose aprovada. Acinética da quetiapina não difere entre homens e mulheres.
A depuração média da quetiapina no idoso é aproximadamente 30% a 50% menor do que a observada e, adultos com idade entre 18 e 65 anos.
A depuração plasmática média da quetiapina foi reduzida em aproximadamente 25% em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina menor que 30 ml/min/1,73m2), mas os valores individuais de depuração estão dentro da faixa para indivíduos normais. A fração média molar da dose livre excretada na urina de quetiapina e a norquetiapina no plasma humano é < 5%.
Metabolismo
A quetiapina é extensivamente metabolizada pelo fígado, com a droga-mãe constituindo menos de 5% do material inalterado relacionado ao fármaco na urina ou fezes, após administração de quetiapina marcada radiotivamente. Aproximadamente 73% da quetiapina radioativada é excretada na urina e 21% nas fezes. A depuração plasmática média da quetiapina é reduzida em aproximadamente 25% em pessoas com prejuízo da função hepática (cirrose alcoólica estável).
Como a quetiapina é extensivamente metabolizada pelo fígado, altos níveis plasmáticos são esperados em pessoas com insuficiência hepática e ajustes de dosagem podem ser necessários nesses pacientes (ver itens Posologia e Modo de Usar).
Investigações in vitro estabeleceram que CYP3A4 é a principal enzima responsável pelo metabolismo da quetiapina mediado pelo citocromo P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 in vitro. In vitro a inibição da CYP é observada apenas em concentrações de aproximadamente 5 a 50 vezes mais altas que aquelas observadas na faixa da dose eficaz usual de 300 a 800 mg/dia em humanos. Com base nestes resultados in vitro,é improvável que a co-administração de fumarato de quetiapina e outros fármacos resulte em inibição clinicamente significativa do metabolismo do outro fármaco mediado pelo citocromo P450.
Dados de segurança pré-clínica
Estudos de toxicidade aguda
A quetiapina tem baixa toxicidade aguda. Os resultados encontrados em camundongos e ratos após dose oral (500 mg/kg) ou intraperitoneal (100 mg/kg) foram típicos de um agente neuroléptico efetivo e incluiu decréscimo da atividade motora, ptose, perda dos reflexos direitos, fluido ao redor da boca e convulsões.
Estudos de toxicidade com doses repetidas
Em estudos de doses múltiplas em ratos, cachorros e macacos, efeitos previstos de fármacos antipsicóticos no SNC foram observados com quetiapina (por exemplo, sedação em doses baixas e tremor, convulsões ou prostração em altas doses). A hiperprolactinemia, induzida pela atividade antagonista da quetiapina ou de seus metabólitos no receptor de dopamina D₂, variou entre as espécies, mas foi mais acentuada no rato, e diversos efeitos conseqüentes a isso foram observados num estudo de 12 meses, incluindo hiperplasia mamária, aumento do peso da pituitária, diminuição do peso uterino e aumento do crescimento das fêmeas.
Alterações hepáticas morfológicas e funcionais reversíveis, consistentes com indução de enzima hepática, foram observadas em camundongos, ratos e macacos.
Hipertrofia de célula folicular da tiróide e alterações concomitantes nos níveis plasmáticos dos hormônios tireoidianos ocorreram em ratos e macacos.
Pigmentação de uma série de tecidos, particularmente a tireóide, não foi associada a nenhum efeito morfológico ou funcional.
Aumento transitórios na freqüência cardíaca, sem efeito sobre a pressão sanguínea, ocorreram em cachorros.
Cataratas triangulares posteriores observadas em cachorros após 6 meses de tratamento em doses de 100 mg/kg/dia foram consistentes com a inibição da biossínteses de colesterol no cristalino. Nenhuma catarata foi observada em macacos Cynomolgusrecebendo até 225 mg/kg/dia, nem em roedores. Monitoração em estudos clínicos não revelou no homem nenhuma opacidade de córnea relacionada ao fármaco. Nenhuma evidência de redução de neutrófilos ou agranulocitose foi observada em qualquer dos estudos de toxicidade.
Estudos de carcinogenicidade
No estudo com ratos (doses de 0, 20, 75 e 250 mg/kg/dia), A incidência de adenocarcinomas mamárias aumentou em todas as doses, conseqüência da hiperprolactinemia prolongada.
Em ratos machos (250 mg/kg/dia) em camundongos (250 e 750 mg/kg/dia), houve um aumento na incidência de adenomas benignos da célula folicular tireoidiana, consistente com mecanismos específicos de roedores, resultantes da intensificação da depuração de tiroxina hepática.
Estudos de reprodução
Efeitos relacionados aos níveis de prolactina elevados (redução marginal na fertilidade de machos e pseudogravidez, períodos prolongados de diestro, aumento do intervalo pré-coito e redução na taxa de gravidez) foram observados em ratos, embora estes achados não sejam diretamente relevantes para humanos devido as diferenças de espécie no controle hormonal da reprodução.
A quetiapina não apresentou efeitos tertogênicos.
Estudos de mutagenicidade
Estudos de toxicidade genética com quetiapina mostraram que ela não é mutagênica ou clastogênica.

Reg. MS - 1.0047.0496
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DE RECEITA