OXALIPLATINA

3519 | Laboratório EUROFARMA

Descrição

Princípio ativo: Oxaliplatina,
Ação Terapêutica: Outros citostáticos

Composição

Cada frasco-ampola (50 mg) contém: oxaliplatina 50 mg, excipiente q.s.p 1 frasco-ampola. Cada frasco-ampola (100 mg) contém: oxaliplatina 100 mg, excipiente q.s.p 1 frasco-ampola. Excipiente: lactose.

Apresentação

Pó liofilizado para solução injetável 50 mg. Embalagem contendo 10 frascos-ampola.
Pó liofilizado para solução injetável 100 mg. Embalagem contendo 10 frascos-ampola.
USO INTRAVENOSO (IV)
USO ADULTO

Indicações

Tratamento do câncer colorretal metastático em associação às fluoropirimidinas. A oxaliplatina em combinação com fluoruracila (5-FU) e ácido folínico (FA ou leucovorina = LV) e bevacizumabe é indicada para tratamento de primeira linha do câncer colorretal metastático.
A oxaliplatina está indicada em combinação com fluoruracila e ácido folínico (leucovorina) (5-FU/FA) para o tratamento adjuvante de câncer colorretal em pacientes que sofreram ressecção completa do tumor primário, reduzindo o risco de recidiva tumoral.
Não fica indicado para os pacientes em estágio II sem características de alto risco.

Dosagem

Somente deve ser administrado em adultos.
A dose recomendada de oxaliplatina para câncer de cólon no cenário adjuvante é de 85 mg/m2 intravenosamente repetido a cada 2 semanas em associação com fluoropirimidinas por 12 ciclos (6 meses).
A dose recomendada de oxaliplatina para o tratamento do câncer colorretal metastático/avançado é de 85 mg/m2 intravenosamente repetido a cada 2 semanas até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
A dose administrada deve ser ajustada de acordo com a tolerabilidade de cada paciente (vide Advertências e Precauções).
A oxaliplatina deve ser sempre administrada antes das fluoropirimidinas (5-FU).
A oxaliplatina é administrada por infusão intravenosa (IV).
Instruções para administração:
Assim como com outros agentes citotóxicos, deve-se ter cautela ao manusear e preparar as soluções de oxaliplatina.
O manuseio de agentes citotóxicos por profissionais de saúde capacitados requer todas as precauções para garantir a proteção do manipulador e das pessoas que o cercam.
A preparação de soluções injetáveis de agentes citotóxicos deve ser realizada por pessoas especializadas e treinadas, com conhecimento do medicamento utilizado, em condições de garantir a proteção do ambiente e em particular a proteção do manipulador. É necessária uma área reservada para a preparação. É proibido fumar, comer ou beber nesta área. As pessoas devem estar com os equipamentos de segurança para manuseio apropriado, avental de manga longa, máscara de proteção, touca, óculos de proteção, luvas estéreis descartáveis, revestimento de proteção para a área de trabalho e sacos e conteineres para coleta dos resíduos.
Os excrementos e vômitos devem ser manuseados com cuidado.
Mulheres grávidas devem ser prevenidas a evitar o manuseio de agentes citotóxicos.
Qualquer frasco quebrado deve ser tratado com as mesmas precauções e deve ser considerado como resíduo contaminado.
O resíduo contaminado deve ser incinerado em conteineres rígidos adequadamente rotulados.
Caso o concentrado de oxaliplatina, a solução reconstituída ou a solução para infusão entrar em contato com a pele, lave imediatamente e cuidadosamente com água.
Caso o concentrado de oxaliplatina, a solução premix ou a solução para infusão entrar em contato com membranas mucosas, lave imediatamente e cuidadosamente com água.
Modo de usar:
A oxaliplatina deve ser sempre administrada antes das fluoropirimidinas (5-FU).
A oxaliplatina deve ser utilizada por via intravenosa (IV).
A administração da oxaliplatina não requer hiperhidratação.
A oxaliplatina deve ser reconstituída e diluída antes do uso. Devem ser usados somente diluentes recomendados para a reconstituição e diluição do pó liofilizado.
Os solventes a serem utilizados são água para injetáveis ou solução de glicose 5%.
Oxaliplatina 50 mg: adicionar ao produto liofilizado 10 a 20 mL de solvente para obter concentração de oxaliplatina de 2,5 a 5 mg/mL.
Oxaliplatina 100 mg: adicionar ao produto liofilizado 20 a 40 mL de solvente para obter concentração de oxaliplatina de 2,5 a 5 mg/mL.
A oxaliplatina diluída em 250 a 500 mL de solução de glicose a 5% (para que a concentração não seja inferior a 0,2 mg/mL) deve ser infundida por veia periférica ou linha central venosa ao mesmo tempo que a infusão intravenosa de ácido folínico em solução de glicose 5%, durante 2 a 6 horas, utilizando uma linha em Y imediatamente antes do local da infusão. Estes dois medicamentos não devem ser combinados na mesma bolsa de infusão. O ácido folínico (leucovorina cálcica) não deve conter trometamol como excipiente e deve apenas ser diluído utilizando solução isotônica de glicose 5%, nunca em soluções alcalinas ou soluções que contenham cloreto de sódio ou cloreto.
Faça uma inspeção visual antes da infusão. Apenas soluções límpidas sem partículas devem ser utilizadas.
A infusão da oxaliplatina deve sempre preceder a de 5-FU.
No caso de extravasamento, a administração deve ser interrompida imediatamente (vide Advertências e Precauções).
Quando utilizado em combinação com 5-FU/FA e bevacizumabe, a oxaliplatina deve ser administrada após o bevacizumabe, mas antes da administração de 5-FU.
Não há estudos dos efeitos da oxaliplatina administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via intravenosa.

Contra-indicações

O uso de oxaliplatina é contraindicado nos pacientes:
- que estejam amamentando;
- com histórico de hipersensibilidade à oxaliplatina e a outros derivados de platina;
- com mielossupressão (neutrófilos < 2 x 109/L e/ou contagem de plaquetas < 100 x 109/L) antes do primeiro ciclo de tratamento;
- neuropatia sensorial periférica com insuficiência funcional antes do primeiro ciclo de tratamento.
Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes pediátricos.
Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Reações Adversas

1- Terapia combinada de oxaliplatina com 5-FU/FA (FOLFOX):
As frequências das reações adversas são definidas utilizando-se a seguinte convenção: muito comum (? 1/10), comum (?1/100, < 1/10), incomum (? 1/1000, < 1/100), raro (?1/10000, < 1/1000), muito raro ( < 1/10000), não conhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).
Investigações:
Muito comum
• Elevação da atividade das transaminases e fosfatases alcalinas de leve a moderada.
- Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático:
Muito comum
• Anemia, neutropenia, trombocitopenia (vide Advertências e Precauções).
- A frequência aumenta quando a oxaliplatina é administrada (85 mg/m2 a cada 2 semanas) em combinação com fluoruracila +/- ácido folínico, quando comparado com monoterapia (130 mg/m2 a cada 3 semanas), ex. anemia (80% vs 60% dos pacientes), neutropenia (70% vs 15%), trombocitopenia (80% vs 40%).
- Anemia severa (hemoglobina < 8,0 g/dL) ou trombocitopenia (plaquetas < 50 x 109/L) ocorrem com freqüência similar ( < 5% dos pacientes) quando a oxaliplatina é administrada em monoterapia ou em combinação com fluoruracila (5-FU).
- Neutropenia severa (neutrófilos < 1,0 x 109/L) ocorre com maior frequência quando a oxaliplatina é administrada em combinação com fluoruracila (5-FU) do que em monoterapia (40% vs < 3% dos pacientes).
Raro
• Anemia hemolítica imunoalérgica e trombocitopenia.
- Distúrbios do sistema nervoso:
Muito comum
• Sintomas neurossensoriais agudos.
Estes sintomas normalmente se desenvolvem ao final de 2 horas da infusão da oxaliplatina ou após algumas horas, diminui espontaneamente dentro das próximas horas ou dias e frequentemente recorrem em ciclos subsequentes. Eles podem ser precipitados ou exacerbados pela exposição a temperaturas ou objetos frios.
Estes são usualmente caracterizados por parestesia transitória, disestesia e hipoestesia. Uma síndrome aguda de disestesia faringolaríngea ocorre em 1-2% dos pacientes e é caracterizada por sensações subjetivas de disfagia ou dispnéia/sensação de asfixia, sem qualquer evidência de insuficiência respiratória (sem cianose ou hipóxia) ou de laringoespasmo ou broncoespasmo (sem estridor ou sibilos).
Outros sintomas ocasionalmente observados, particularmente de disfunção de nervos cranianos ou podem estar associados com eventos mencionados acima, ou ocorrer também isoladamente, tais como: ptose, diplopia, afonia/disfonia/rouquidão, algumas vezes descrito como paralisia nas cordas vocais, sensação anormal na língua ou disartria, alguma vezes descrito como afasia, dor ocular/dor facial/neuralgia do trigêmeo, redução da acuidade visual, distúrbios no campo visual. Além disso, foram observados os seguintes sintomas: espasmo mandibular/ espasmo muscular/ contrações musculares involuntárias/ contração espasmódica muscular/ mioclono, coordenação anormal/ marcha anormal/ ataxia/ distúrbios de equilíbrio/ rigidez no tórax ou garganta/pressão/desconforto/dor.
• Disestesia/ parestesia de extremidades e neuropatia periférica.
A toxicidade limitante da oxaliplatina é neurológica. Isto envolve neuropatia sensorial periférica, caracterizada por disestesia periférica e/ou parestesia acompanhada ou não por cãibras, geralmente precipitadas pelo frio (85 a 95% dos pacientes).
A duração desses sintomas, que geralmente regridem entre os ciclos de tratamento, aumenta conforme o número de ciclos. O início da dor e/ou distúrbio funcional e sua duração são indicações para ajuste na dose ou até mesmo a interrupção do tratamento (vide Advertências e Precauções). Esse distúrbio funcional, que inclui dificuldade na execução de movimentos delicados, é uma possível consequência de dano sensorial. O risco de ocorrência de distúrbio funcional para uma dose cumulativa de aproximadamente 800 mg/m2 (por exemplo, 10 ciclos) é menor ou igual a 15%.
Na maioria dos casos, os sinais e sintomas neurológicos melhoram quando o tratamento é interrompido.
• Disgeusia.
Raro
• Disartria.
• Perda do reflexo do tendão profundo.
• Sinal de Lhermitte's.
• Síndrome de Leucoencefalopatia Posterior Reversível (vide Advertências e Precauções).
- Distúrbios oculares:
Raro
• Acuidade visual reduzida transitoriamente, distúrbios do campo visual, neurite óptica.
• Perda de visão transitória, reversível após descontinuação do tratamento.
- Distúrbios auditivos e do labirinto:
Raro
• Surdez.
- Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais:
Muito comum
• Tosse.
Comum
• Soluço.
Raro
• Doença pulmonar intersticial aguda, algumas vezes fatal, fibrose pulmonar (vide Advertências e Precauções).
- Distúrbios gastrintestinais:
Muito comum
• Náusea, vômito, diarreia.
Desidratação, hipocalemia, acidose metabólica, íleo paralítico, obstrução intestinal e distúrbios renais podem estar associados à diarreia/vômitos severos, particularmente quando a oxaliplatina é combinado com fluoruracila (5-FU) (vide Advertências e Precauções).
• Estomatite, mucosite.
• Dor abdominal.
Comum
• Hemorragia gastrintestinal.
Raro
• Colite, incluindo diarreia por Clostridium difficile.
• Pancreatite.
- Distúrbios urinário e renal:
Muito raro
• Necrose tubular aguda, nefrite intersticial aguda e insuficiência renal aguda.
- Distúrbios nos tecidos cutâneo e subcutâneo:
Comum
• Alopecia ( < 5% dos pacientes, em monoterapia).
- Distúrbios músculo-esquelético e tecido conjuntivo:
Muito comum
Dor nas costas. No caso de tal reação adversa, hemólise, que tem sido raramente relatada, deve ser investigada.
Comum
• Artralgia.
- Distúrbios metabólicos e nutricionais:
Muito comum
• Anorexia.
- Distúrbios vasculares:
Muito comum
• Epistaxe.
Comum
• Trombose venosa profunda.
• Eventos tromboembólicos.
• Hipertensão.
- Distúrbios gerais e condições no local da aplicação:
Muito comum
• Fadiga.
• Febre, rigidez (tremores), devido à infecção (com ou sem neutropenia febril) ou possivelmente do mecanismo imunológico.
• Astenia.
• Reações no local da injeção.
Foram relatadas reações no local da injeção incluindo dor local, rubor, edema e trombose.
O extravasamento também pode resultar em dor local e inflamação, que podem ser severas e conduzir a complicações incluindo necrose, especialmente quando a oxaliplatina é infundida através de uma veia periférica.
- Distúrbios do sistema imunológico:
Muito comum
• Reações alérgicas como: rash cutâneo (particularmente urticária), conjuntivite, rinite.
Comum
• Reações anafiláticas incluindo broncoespasmo, angioedema, hipotensão, sensação de dor no peito e choque anafilático.
- Distúrbios hepatobiliares:
Muito raro
• Síndrome de obstrução hepática sinusoidal, também conhecida como doença veno-oclusiva do fígado ou manifestações patológicas relacionada como distúrbio hepático, incluindo peliose hepática, hiperplasia regenerativa nodular, fibrose perisinusoidal. As manifestações clínicas podem ser hipertensão portal e/ou elevação das transaminases.
Experiência pós-comercialização com frequência desconhecida:
- Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático:
• Síndrome hemolítica urêmica.
- Distúrbios do sistema nervoso:
• Convulsão.
2- Terapia combinada de oxaliplatina com 5-FU/FA (FOLFOX) e bevacizumabe:
A segurança do tratamento de primeira linha de oxaliplatina combinada com 5-FU/FA e bevacizumabe foi avaliada em 71 pacientes com câncer colorretal metastático (estudo TREE).
Além dos eventos adversos esperados com o regime de tratamento FOLFOX, os eventos adversos relatados com a combinação de FOLFOX/bevacizumabe incluíram hemorragia (45,1%; G3/4: 2,8%), proteinúria (11,3%, G3/4: 0%), disfunção de cicatrização de ferida (5,6%), perfuração gastrintestinal (4,2%) e hipertensão (1,4%; G3/4: 1,4%).
No estudo TREE, o regime mFOLFOX levou a uma maior incidência de neutropenia grau 3 e 4, porém uma menor incidência de toxicidade gastrintestinal em relação aos outros dois regimes. A incidência de neutropenia de graus 3/4 no estudo TREE-2 foi de 10% e de 49%, conforme a fluoropirimidina associada à oxaliplatina a ao bevacizumabe (capecitabina ou 5-FU, respectivamente). Ocorreram poucos casos de neutropenia febril observados nos braços (de 0 - 2% para o regime semanal e a cada 3 semanas até 4% e 3% para o regime mFOLFOX e mFOLFOX + bevacizumabe, respectivamente).
Os resultados deste estudo demonstraram a incidência de parestesia ou disestesia de graus 3/4 de 11% com a quimioterapia baseada em oxaliplatina associada ao bevacizumabe, tanto para os pacientes que receberam 5-FU, quanto para os pacientes que receberam capecitabina.
De acordo com os resultados do estudo NO16966, entre os eventos adversos de qualquer grau cuja incidência foi menor nos braços com bevacizumabe, em relação aos braços tratados com placebo (? 5% de diferença absoluta), incluíram-se: neutropenia (37% contra 43%) e trombocitopenia (13% contra 21%).
O estudo NO16966 não reportou separadamente as taxas de neuropatia periférica observadas com o uso de quimioterapia baseada em oxaliplatina combinada ao bevacizumabe.
Para informações mais detalhadas sobre a segurança de bevacizumabe, consulte a bula do produto.
Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Precauções

A oxaliplatina somente deve ser utilizada em unidades especializadas na administração de medicamentos oncológicos e deve ser administrado sob a supervisão de um médico capacitado, com experiência no uso de quimioterapia antineoplásica.
Devido à informação limitada de segurança em pacientes com insuficiência renal severa, a administração deve ser considerada após uma avaliação apropriada do risco/benefício para o paciente. Neste caso, a função renal deve ser rigorosamente monitorada e a dose inicial recomendada de oxaliplatina é 65 mg/m2 (vide Advertências e Precauções - Pacientes com insuficiência renal).
Os pacientes com histórico de reações alérgicas a produtos contendo platina devem ser monitorados quanto aos sintomas alérgicos. Reações alérgicas podem ocorrer durante qualquer ciclo. No caso de ocorrer reações do tipo anafilactoides em decorrência da oxaliplatina, deve-se interromper a infusão imediatamente e implementar tratamento sintomático apropriado. A reintrodução da oxaliplatina nestes pacientes é contraindicada.
No caso de extravasamento da oxaliplatina, a infusão deve ser interrompida imediatamente e deve ser implementado tratamento sintomático local padrão. Evite o uso de compressas frias em caso de extravasamento da oxaliplatina.
A neurotoxicidade sensorial periférica da oxaliplatina deve ser cuidadosamente monitorada, especialmente se administrada concomitantemente com outros medicamentos com toxicidade neurológica específica. Uma avaliação neurológica deve ser realizada antes de cada administração e depois periodicamente. No caso de ocorrer sintomas neurológicos (parestesia, disestesia), deve ser realizada a seguinte recomendação de ajuste na dose da oxaliplatina, baseado na duração e gravidade destes sintomas:
• se os sintomas persistirem por mais de 7 dias e forem desagradáveis, ou se a parestesia sem insuficiência funcional persistir até o próximo ciclo, a dose subsequente da oxaliplatina deve ser reduzida em 25%;
• se a parestesia com insuficiência funcional persistir até o próximo ciclo, o tratamento com a oxaliplatina deve ser interrompido;
• se os sintomas melhorarem após a interrupção do tratamento com a oxaliplatina, a re-introdução do tratamento pode ser considerada.
Para pacientes que desenvolvem disestesia faringolaríngea aguda (vide Reações Adversas), durante ou algumas horas após uma infusão de duas horas, a próxima infusão com a oxaliplatina deve ser administrada durante um período de seis horas. Para prevenir disestesia, instrua o paciente a evitar exposição ao frio e a ingestão de alimentos e bebidas geladas ou frias durante ou algumas horas após a administração da oxaliplatina.
Sinais e sintomas de Síndrome de Leucoencefalopatia Posterior Reversível (RPLS, também conhecida como Síndrome de Encefalopatia Posterior Reversível - PRES) podem ser dor de cabeça, funcionamento mental alterado, convulsões, visão anormal desde turva até cegueira, associados ou não com hipertensão (vide Reações Adversas). O diagnóstico da Síndrome de Leucoenfalopatia Posterior Reversível é embasado mediante confirmação imaginológica do cérebro.
A toxicidade gastrintestinal, que se manifesta como náuseas e vômitos, permite uma terapia profilática e/ou terapêutica antiemética (vide Reações Adversas). A desidratação, íleo paralítico, obstrução intestinal, hipocalemia, acidose metabólica e até distúrbios renais podem estar associadas com diarreia/êmese severa, particularmente quando a oxaliplatina é utilizada em associação com fluoruracila (5-FU).
Se ocorrer toxicidade hematológica (evidenciados por valores de contagem sanguínea no estado basal, por exemplo: neutrófilos < 1,5 x 109/L ou plaquetas < 75 x 109/L) após um ciclo de tratamento, ou se mielossupressão estiver presente antes do início da terapia (1° ciclo), a administração do próximo ciclo ou do primeiro ciclo de tratamento deve ser adiado até que a contagem sanguínea retorne a níveis aceitáveis. Um hemograma completo com contagem diferencial de glóbulos brancos deve ser realizado antes de iniciar o tratamento e antes de cada ciclo subsequente.
Os pacientes devem ser adequadamente informados quanto ao risco de diarreia/êmese e neutropenia após administração concomitante da oxaliplatina e fluoruracila (5-FU), de modo que contatem imediatamente seu médico para uma conduta apropriada.
Para administração concomitante da oxaliplatina e fluoruracila (com ou sem ácido folínico), os ajustes de dose usuais para as toxicidades associadas ao fluoruracila devem ser aplicados.
Se ocorrer diarreia severa/com risco de vida, neutropenia severa (neutrófilos < 1,0 x 109/L) e trombocitopenia severa (plaquetas < 50 x 109/L), o tratamento com a oxaliplatina deve ser descontinuado até a melhora ou a recuperação, e a dose da oxaliplatina deve ser reduzida em 25% nos ciclos subsequentes, além de quaisquer reduções necessárias na dose do fluoruracila.
Caso ocorram sintomas respiratórios inexplicados, tais como: tosse não produtiva, dispnéia, estertores crepitantes ou infiltrados pulmonares radiológicos, o tratamento com a oxaliplatina deve ser interrompido até que as investigações pulmonares tenham eliminado a possibilidade de doença pulmonar intersticial (vide Reações Adversas).
No caso dos resultados de testes de função hepática anormais ou hipertensão portal que não resulte evidentemente de metástases hepática, casos muito raros de distúrbios vasculares hepáticos induzidos pelo fármaco devem ser considerados.
Para os detalhes de ajuste de dose de bevacizumabe, consulte as informações contidas na bula deste produto.
Incompatibilidades
- NÃO misture com qualquer outro produto na mesma bolsa de infusão ou não administre simultaneamente pela mesma linha de infusão.
- NÃO utilize em associação com soluções ou produtos alcalinos, em particular fluoruracila (5-FU), soluções básicas, preparações de ácido folínico (FA) contendo trometamol como excipiente e sais de trometamol de outras substâncias ativas.
Soluções ou produtos alcalinos afetarão desfavoravelmente a estabilidade da oxaliplatina.
- NÃO use agulhas ou equipamentos contendo partes de alumínio que podem entrar em contato com a solução. O alumínio pode degradar combinações de platina.
- NÃO use solução de cloreto de sódio ou outra solução contendo cloreto para diluir oxaliplatina.
Pacientes pediátricos
A oxaliplatina como agente único foi avaliado em 2 estudos de fase I (69 pacientes) e 2 estudos de fase II (166 pacientes). Um total de 235 pacientes pediátricos (7 meses - 22 anos de idade) com tumores sólidos foram tratados.
Num estudo de fase I/II, a oxaliplatina foi administrada por infusão IV durante 2 horas nos dias 1, 8 e 15 a cada 4 semanas (ciclo 1), por um máximo de 6 ciclos, em 43 pacientes com tumores sólidos malignos refratários ou recaídos, principalmente neuroblastoma e osteossarcoma. Vinte e oito (28) pacientes pediátricos foram tratados no estudo de fase I com 6 níveis de dosagem iniciando a 40 mg/m2 e até 110 mg/m2. A toxicidade da dose-limitante (TDL) foi neuropatia sensorial periférica observada em 2 pacientes dos 3 pacientes tratados com 110 mg/m2. Deste modo, a dose recomendada (DR) foi estabelecida como 90 mg/m2 administrada por via IV nos dias 1, 8 e 15 a cada 4 semanas. Quinze (15) pacientes foram tratados com a dose recomendada de 90 mg/m2 por via IV obtidos a partir de um estudo de fase I e os principais eventos adversos observados foram: parestesia (60%, G3/4: 6,7%), febre (40%, G3/4: 6,7%) e trombocitopenia (40%, G3/4: 26,7%).
Num segundo estudo de fase I, a oxaliplatina foi administrada em 26 pacientes pediátricos por infusão IV durante 2 horas no dia 1 a cada 3 semanas (ciclo 1) em 5 níveis de dosagem iniciando a 100 mg/m2 e até 160 mg/m2, por um máximo de 6 ciclos. No último nível de dosagem, a oxaliplatina 85 mg/m2 foi administrado no dia 1 a cada 2 semanas, por um máximo de 9 doses. Os pacientes apresentavam tumores sólidos metastáticos ou irressecáveis principalmente neuroblastoma e ganglioneuroblastoma, para o qual o tratamento padrão não existe ou não é mais eficaz. A TDL foi neuropatia sensorial periférica observada em 2 pacientes tratados com 160 mg/m2 de oxaliplatina. A DR foi 130 mg/m2 a cada 3 semanas. Uma dose de 85 mg/m2 a cada 2 semanas também foi estabelecida como tolerável. Baseado nestes estudos, a oxaliplatina 130 mg/m2 por infusão IV durante 2 horas no dia 1 a cada 3 semanas (ciclo 1) foi utilizada nos estudos de fase II subsequentes.
Em um estudo de fase II, 43 pacientes pediátricos com tumores do SNC embrionários recorrentes ou refratários foram tratados por um máximo de 12 meses na ausência de doença progressiva ou toxicidade inaceitável. Em pacientes < 10 Kg, a dose da oxaliplatina utilizada foi 4,3 mg/Kg. Os eventos adversos mais comuns relatados foram: leucopenia (67,4%, G3/4: 11,6%), anemia (65,1%, G3/4: 4,7%), trombocitopenia (65,1%, G3/4: 25,6%), vômito (65,1%, G3/4: 7,0%), neutropenia (58,1%, G3/4: 16,3%) e neuropatia sensorial periférica (39,5%, G3/4: 4,7%). Foi observada uma única resposta parcial (taxa de resposta objetiva: 2,3%).
Num segundo estudo de fase II, 123 pacientes pediátricos foram tratados por tumores sólidos recorrentes, sarcoma de Ewing ou PNET (tumor neuro-ectodérmico primitivo) periférico, osteossarcoma, rabdomiossarcoma e neuroblastoma, por um máximo de 12 meses ou 17 ciclos. Nos pacientes com idade inferior a 12 meses, a dose de oxaliplatina utilizada foi 4,3 mg/Kg. Os eventos adversos mais comuns relatados foram: neuropatia sensorial periférica (53,2%, G3/4: 14,9%), trombocitopenia (40,4%, G3/4: 25,5%), anemia (40,4%, G3/4: 14,9%), vômito (31,9%, G3/4: 0%), náusea (29,8%, G3/4: 2,1%) e TGO aumentada (25,5%, G3/4: 4,3%). Não foram observadas respostas.
Os parâmetros farmacocinéticos da platina ultrafiltrável foram avaliados em 105 pacientes pediátricos durante o primeiro ciclo.
O clearance médio nos pacientes pediátricos, estimado pela análise da população farmacocinética, foi 4,70 L/h. A variabilidade inter-paciente do clearance da platina nos pacientes pediátricos com câncer foi 40,9%. Os parâmetros farmacocinéticos médios da platina ultrafiltrável foram Cmáxde 0,75 + 0,24 mcg/mL, AUC0-48 de 7,52 + 5,07 mcg.h/mL e AUCinfde 8,83 + 1,57 mcg.h/mL com 85 mg/m2 de oxaliplatina e Cmáxde 1,10 + 0,43 mcg/mL, AUC0-48de 9,74 + 2,52 mcg.h/mL e AUCinfde 17,30 + 5,34 mcg.h/mL com 130 mg/m2 de oxaliplatina.
As análises farmacocinética/farmacodinâmica foram realizadas em 43 pacientes pediátricos que foram avaliáveis pelos estudos farmacocinéticos de fase II. Os resultados não sugeriram qualquer relação entre AUC e parâmetros de segurança testados como distúrbios gastrintestinais, distúrbios do sistema nervoso, distúrbios renal e urinário ou distúrbios hematológicos para esta população de pacientes pediátricos.
Não foi estabelecida a efetividade de oxaliplatina como agente único nas populações pediátricas descrita acima. A inclusão de pacientes em ambos os estudos de fase II foi interrompida devido à falta de resposta do tumor.
Gravidez e lactação
Até o momento não existem dados disponíveis com relação à segurança de oxaliplatina em mulheres grávidas. Baseado em dados pré-clínicos, o uso de oxaliplatina é provavelmente letal e/ou teratogênico ao feto humano na dose terapêutica recomendada e, portanto, não é recomendado durante a gravidez e deve ser somente considerado depois que a paciente for informada apropriadamente sobre os riscos ao feto e com consentimento da paciente.
Assim como com outros agentes citotóxicos, medidas contraceptivas efetivas devem ser tomadas em pacientes potencialmente férteis antes do início do tratamento quimioterápico com oxaliplatina.
Não foi estudada a passagem da oxaliplatina para o leite materno. A amamentação é contraindicada durante o tratamento com a oxaliplatina.
Pacientes idosos
Não foi observado aumento de toxicidade severa quando a oxaliplatina foi utilizada como agente único ou em associação com fluoruracila (5-FU), em pacientes com idade superior a 65 anos. Consequentemente, não é necessário um ajuste na dose específico para pacientes idosos.
Pacientes com insuficiência renal
Em pacientes com câncer gastrointestinal com variados níveis de insuficiência renal, tratados com oxaliplatina (infusão intravenosa de duas horas, a cada duas semanas, por um máximo de 12 ciclos) em associação com 5-FU/FA (FOLFOX4), a oxaliplatina demonstrou impacto clínico mínimo na função renal, conforme avaliado através do clearance médio de creatinina.
Os resultados de segurança foram similares entre os grupos de pacientes. Entretanto, a duração da exposição foi mais curta para pacientes com insuficiência renal. A exposição mediana foi de 4, 6 e 3 ciclos para pacientes com insuficiência renal leve, moderada e severa, respectivamente. Em pacientes com função renal normal, a exposição mediana foi de 9 ciclos. Mais pacientes descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos em grupos com insuficiência renal. A dose inicial de oxaliplatina já foi reduzida para 65 mg/m2 para pacientes com insuficiência renal severa.
Em pacientes com função renal normal ou insuficiência renal leve a moderada, a dose recomendada de oxaliplatina é 85 mg/m2. Em pacientes com insuficiência renal severa, a dose inicial recomendada deve ser reduzida para 65 mg/m2.
Pacientes com insuficiência hepática
Um estudo de fase I com oxaliplatina em monoterapia por infusão IV durante 2 horas a cada 3 semanas, incluiu pacientes adultos com câncer com diferentes graus de insuficiência hepática (nenhuma severa). A dose inicial de oxaliplatina foi baseada no grau da disfunção hepática, e foi então aumentada até 130 mg/m2 para qualquer grau de insuficiência hepática (nenhuma severa). De maneira geral, a gravidade e os tipos de toxicidade observados foram toxicidades esperadas com o uso de oxaliplatina (vide Reações Adversas). Não foi observada correlação entre o aumento da toxicidade total e a piora da função hepática. Não houve diferenças nas frequências dos eventos entre os diferentes grupos de tratamentos baseados no grau de insuficiência hepática.
Durante o desenvolvimento clínico, não foram realizados ajustes de dose específicos para pacientes com testes da função hepática anormais.
Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Nenhum estudo sobre os efeitos na habilidade de dirigir veículos e operar máquinas foi realizado. Entretanto, o tratamento com oxaliplatina resultando em um aumento no risco de tontura, náusea e vômito e outros sintomas neurológicos que afetam a marcha e o equilíbrio podem levar a uma influência pequena ou moderada na habilidade de dirigir e operar máquinas.
As anormalidades na visão, em particular perda de visão transitória (reversível após a descontinuação do tratamento), podem afetar a habilidade do paciente de dirigir ou operar máquinas. Portanto, os pacientes devem ser prevenidos quanto ao potencial efeito destes eventos na habilidade de dirigir ou operar máquinas.

Resultados de eficácia

Em pacientes com câncer colorretal metastático, a eficácia de oxaliplatina (85 mg/m2 repetida a cada duas semanas) em associação com fluoruracila/ácido folínico foi reportada em três estudos clínicos:
• no tratamento de primeira linha, os 2 braços comparativos do estudo de fase III EFC2962 randomizou 420 pacientes para receber 5-FU/FA isolado (LV5FU2, N=210) ou para receber a associação de oxaliplatina com 5-FU/FA (FOLFOX4, N=210);
• em pacientes pré-tratados, no estudo de fase III EFC4584, comparativo, de 3 braços, randomizou 821 pacientes refratários ao tratamento com irinotecano (CPT-11) + combinação de 5-FU/FA, para receber 5-FU/FA isolado (LV5FU2, N=275), oxaliplatina como agente único (n=275) ou associação de oxaliplatina com 5-FU/FA (FOLFOX4, N=271);
• por último, no estudo EFC2964, não-controlado, de fase II, incluiu pacientes refratários a 5-FU/FA isolado, que foram tratados com a associação de oxaliplatina e 5-FU/FA (FOLFOX4, N=57).
Os dois estudos clínicos randomizados, EFC2962, no tratamento de primeira linha e EFC4584, em pacientes pré-tratados, demonstraram uma taxa de resposta e um aumento na sobrevida livre de progressão (PFS)/tempo para progressão (TTP) significativamente mais elevadas quando comparado com o tratamento com 5-FU/FA isolado.





Em pacientes pré-tratados (EFC4584), que foram sintomáticos no estado basal, uma proporção mais elevada daqueles pacientes tratados com oxaliplatina e 5-FU/FA apresentaram uma melhora significativa destes sintomas relacionados à doença comparados com aqueles tratados com 5-FU/FA isolado (27,7% vs 14,6% p=0,0033).
Em pacientes não pré-tratados (EFC2962), não foi encontrada diferença estatisticamente significativa entre os grupos de tratamento para qualquer dimensão de qualidade de vida.
Entretanto, os números de qualidade de vida foram geralmente melhores no braço controle quanto à avaliação do status de saúde e dor global e piores no braço da oxaliplatina com relação à náusea/vômito.
No cenário adjuvante, o estudo MOSAIC comparativo, de fase III (EFC3313), randomizou 2246 pacientes (899 estágio II/Duke's B2 e 1347 estágio III/ Duke's C) após ressecção completa do tumor primário do câncer de cólon para receber tanto 5-FU/FA isolado (LV5FU2, N=1123) (B2/C = 448/675) quanto a associação de oxaliplatina com 5-FU/FA (FOLFOX4, N=1123 (B2/C) = 451/672).

O estudo demonstrou uma vantagem significativa global na sobrevida livre de doença em 3 anos para a associação de oxaliplatina com 5-FU/FA (FOLFOX4) sobre 5-FU/FA isolado (LV5FU2).

Sobrevida global (análise ITT):
No momento da análise de sobrevida livre de doença de até 3 anos, a qual foi o endpoint primário do estudo MOSAIC, 85,1% dos pacientes ainda estavam vivos no braço FOLFOX4 versus 83,8% no braço LV5FU. Isto explica uma redução global no risco de mortalidade de 10% a favor de FOLFOX4 não alcançar significância estatística (hazard ratio = 0,90).
Os valores foram de 92,2% versus 92,4% na sub-população com estágio II (Duke's B2) (hazard ratio = 1,01) e de 80,4% versus 78,1% na subpopulação com estágio III (Duke's C) (hazard ratio = 0,87) para FOLFOX4 e LV5FU2, respectivamente.
Estudos europeus comparando tanto 5-FU/LV como oxaliplatina como agente único, mostraram que a combinação de oxaliplatina com 5-FU/LV apresentaram uma taxa de resposta tumoral significativamente melhorada, maior estabilização da doença, tempo mais longo para progressão do tumor e melhoria nos sintomas relacionados ao tumor.
NCI / Estudo N9741: Comparado ao regime IFL (irinotecano/5FU/FA), o regime de FOLFOX (oxaliplatina/5FU/FA) resultou em taxa de resposta tumoral significativamente aumentada, aumento do tempo para progressão do tumor, e acima de tudo, uma melhora na sobrevida global com um perfil de toxicidade mais favorável.
Câncer colorretal metastático (oxaliplatina/5-FU/FA/bevacizumabe): A eficácia da oxaliplatina combinado com 5-FU/FA (FOLFOX) e bevacizumabe foi avaliada em 2 estudos clínicos, como quimioterapia de primeira linha (estudo TREE) e quimioterapia de segunda linha (estudo ECOG), em pacientes com câncer colorretal metastático.
O estudo TREE, um estudo randomizado, não comparativo de fase III, avaliou a combinação de FOLFOX/bevacizumabe (utilizando a dose padrão de bevacizumabe de 5 mg/kg de peso corpóreo, a cada duas semanas) (71 pacientes) e o regime FOLFOX isolado (49 pacientes). Na população de pacientes as-treated (pacientes que receberam o tratamento alocado na randomização), a taxa de resposta objetiva foi 52,1% e 40,8%, respectivamente, o tempo para progressão mediano (TTP, definido como sobrevida livre de progressão, PFS) foi 9,9 meses e 8,7 meses, respectivamente e a sobrevida global mediana (OS) foi 26,0 e 19,2 meses, respectivamente.
Os resultados do estudo NO16966 foram avaliados após seguimento mediano de 27,6 meses. A análise principal consistiu na comparação dos grupos tratados com bevacizumabe (n=699), em relação aos grupos tratados com placebo (n=701). Os resultados mostraram que o endpoint primário do estudo foi alcançado. Houve aumento estatisticamente significativo de 20,5% de sobrevida livre de progressão, quando a quimioterapia baseada em oxaliplatina foi combinada ao bevacizumabe (hazardratio=0,83; intervalo de confiança de 97,5%=0,72 a 0,95; p=0,0023). A duração mediana da sobrevida livre de progressão aumentou de 8,0 meses quando a quimioterapia baseada em oxaliplatina foi combinada ao placebo, para 9,4 meses quando esse regime terapêutico foi combinado ao bevacizumabe.
O estudo ECOG 3200, um estudo randomizado, comparativo, de fase III, demonstrou na população de pacientes randomizados uma melhora significativa na taxa de resposta objetiva (22,2% vs 8,6%), sobrevida livre de progressão mediana (PFS, 7,5 vs 4,5 meses), sobrevida global mediana (OS, 13,0 vs 10,8 meses), com a combinação de FOLFOX/bevacizumabe (bevacizumabe na dose de 10 mg/kg de peso corpóreo, a cada duas semanas) (293 pacientes) comparado com o regime FOLFOX (292 pacientes).
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Interação com outros medicamentos

- medicamento-medicamento
Não foi observada alteração no nível de exposição ao fluoruracila (5-FU) nos pacientes que receberam dose única de 85 mg/m2 de oxaliplatina imediatamente antes da administração de fluoruracila.
In vitro, não foi observado deslocamento significativo da ligação da oxaliplatina às proteínas plasmáticas com os seguintes agentes: eritromicina, salicilatos, granisetrona, paclitaxel e valproato de sódio.
• medicamento-exame laboratorial
Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência da oxaliplatina em exames laboratoriais.
• medicamento-alimento
Não há dados disponíveis até o momento sobre a interação entre alimentos e a oxaliplatina.

Cuidado de armazenamento

A oxaliplatina deve ser conservada em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da luz e umidade.
Após reconstituição com água para injetáveis ou solução de glicose 5%, a solução se mantém estável por até 48 horas se armazenada sob refrigeração (2°C - 8°C).
Após diluição com solução de glicose 5%, a estabilidade física e química da solução foi demonstrada por 48 horas se armazenada sob refrigeração (2°C - 8°C) e por até 24 horas se armazenada em temperatura ambiente (15°C - 30°C).
Após este período despreze qualquer solução não utilizada.
Prazo de validade
: 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas
A oxaliplatina apresenta-se como massa liofilizada de cor branca, isenta de partículas estranhas, contida em frasco-ampola.
Após reconstituição, a oxaliplatina apresenta-se como uma solução límpida e incolor, isenta de partículas estranhas.
Antes de usar,observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Superdose

Não se conhece antídoto específico para a oxaliplatina. Pode ser esperada uma exacerbação dos efeitos colaterais, em caso de superdose. Deve ser iniciado o monitoramento dos parâmetros hematológicos e deve ser administrado tratamento sintomático.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
USO RESTRITO A HOSPITAIS.
MS - 1.0043.0822
Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 18/04/2012.

Indicado para o tratamento de:

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