PROSCAR

Princípio ativo: Finasterida,
Ação Terapêutica: Terapêutica prostática

Cada comprimido contém 5 mg de finasterida, MSD como composto ativo. Os ingredientes inativos são: lactose, amido, óxido férrico amarelo, docusato sódico, celulose e estearato de magnésio.
Atenção: Este medicamento contém corantes que podem, eventualmente, causar reações alérgicas.

PROSCAR® é apresentado em caixas com 30 comprimidos de 5 mg.
USO ADULTO.

PROSCAR® é indicado para o tratamento e o controle da hiperplasia prostática benigna (HPB) e para a prevenção de eventos urológicos para:
- reduzir o risco de retenção urinária aguda;
- reduzir o risco de cirurgias, inclusive de ressecção transuretral da próstata e prostatectomia.
PROSCAR® diminui o tamanho da próstata aumentada, melhora o fluxo urinário e os sintomas associados a HPB.
Pacientes que apresentam aumento do volume da próstata são os candidatos mais adequados para a terapia com PROSCAR®.

MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO.
PROSCAR® deve ser armazenado em temperatura ambiente, entre 15 e 30°C e protegido da luz, para minimizar a possibilidade de alteração da cor dos comprimidos com o tempo.
Mulheres grávidas ou que possam estar grávidas não devem manusear comprimidos esfarelados ou quebrados de PROSCAR® porque a finasterida pode ser absorvida e causar danos para o feto do sexo masculino (veja ADVERTÊNCIAS: Gravidez: Exposição à Finasterida - Risco para os Fetos do Sexo Masculino).
POSOLOGIA
A posologia recomendada é de 1 comprimido de 5 mg diariamente, com ou sem alimentos.
Posologia na Insuficiência Renal
Não é necessário ajuste posológico para pacientes com graus variados de insuficiência renal (depuração de creatinina de até 9 mL/min), pois os estudos de farmacocinética não indicaram qualquer alteração da biodisponibilidade da finasterida.
Posologia em Idosos
Não é necessário ajuste posológico para pacientes idosos, embora estudos de farmacocinética tenham demonstrado certa diminuição na eliminação da finasterida em pacientes com mais de 70 anos de idade.

PROSCAR® não é indicado para mulheres e crianças.
PROSCAR® é contra-indicado nos seguintes casos:
- hipersensibilidade a qualquer componente do produto;
- mulheres grávidas ou em idade fértil (veja ADVERTÊNCIAS: Gravidez: Exposição à Finasterida Risco para os Fetos do Sexo Masculino).

PROSCAR® é bem tolerado.
No estudo PLESS, a segurança e a eficácia de PROSCAR® foram avaliadas em 1.524 pacientes tratados com 5 mg/dia e em 1.516 pacientes que receberam placebo durante 4 anos. O tratamento foi descontinuado por 4,9% dos pacientes (n= 74) em razão de efeitos adversos associados a PROSCAR® em comparação com 3,3% (n= 50) que receberam placebo. Um total de 3,7% dos pacientes (n= 57) tratados com PROSCAR® e 2,1% (n= 32) dos que receberam placebo descontinuou a terapia por causa de efeitos adversos relacionados à função sexual, que foram os efeitos adversos mais frequentemente relatados.
As únicas reações adversas clínicas consideradas pelo investigador como possível, provável ou definitivamente relacionadas ao medicamento, cuja incidência com PROSCAR® foi >1% e maior do que com o placebo durante os 4 anos do estudo, foram as relacionadas à função sexual, queixas relacionadas às mamas e erupções cutâneas. No primeiro ano do estudo, foi relatado impotência em 8,1% vs. 3,7%, diminuição da libido em 6,4 vs. 3,4% e distúrbios da ejaculação em 0,8 vs. 0,1%, dos pacientes que receberam PROSCAR® e placebo, respectivamente. No 2° e no 4° ano do estudo, a incidência desses três efeitos não diferiu significativamente entre os grupos de tratamento. As incidências cumulativas no 2 ° e no 4° ano foram: impotência (5,1% com PROSCAR® [Finasterida, MSD]; 5,1% com placebo); diminuição da libido (2,6%; 2,6%) e distúrbios da ejaculação (0,2%; 0,1%). No primeiro ano do estudo, 3,7% e 0,8% dos pacientes tratados com PROSCAR® e placebo, respectivamente, relataram diminuição do volume ejaculado; no 2 ° e no 4° ano, a incidência cumulativa foi de 1,5% com PROSCAR® e de 0,5% com placebo. No primeiro ano do estudo também foram relatadas ginecomastia (0,5%; 0,1%), aumento da sensibilidade das mamas (0,4%; 0,1%) e erupção cutânea (0,5%; 0,2%). No 2o e no 4o ano, as incidências cumulativas foram: ginecomastia (1,8%; 1,1%), aumento da sensibilidade da mama (0,7%; 0,3%) e erupção cutânea (0,5%; 0,1%).
O perfil de experiências adversas nos estudos fase III controlados com placebo com 1 ano de duração e nas extensões de 5 anos, incluindo 853 pacientes tratados durante 5 a 6 anos, foi semelhante ao relatado no 2o e no 4o ano do estudo PLESS. Não há evidência de aumento de experiências adversas com o aumento da duração do tratamento com PROSCAR®. A incidência de novas experiências adversas sexuais relacionadas ao medicamento diminuiu com a continuidade do tratamento.
Outros dados de longa duração
Em um estudo de 7 anos controlado com placebo que envolveu 18.882 homens saudáveis, dos quais 9.060 tinham dados disponíveis de biópsia de próstata para análise, foi detectado câncer da prostáta em 803 homens tratados com PROSCAR® (18,4%) e 147 homens que recebiam placebo (24,4%). No grupo de PROSCAR®, 280 homens (6,4%) tiveram câncer da próstata detectado por biópsia de agulha com escore de Gleason 7-10 vs. 237 homens (5,1%) no grupo placebo. Do total de casos de câncer da próstata diagnosticado neste estudo, aproximadamente 98% foram classificados como intracapsular (estágio T1 ou T2). A relação entre o uso prolongado de PROSCAR® e tumores com escore de Gleason 7-10 é desconhecida.
Experiência Pós-comercialização
Após a comercialização, foram relatados os seguintes efeitos adversos:
- reações de hipersensibilidade (incluindo prurido, urticária e edema da face e dos lábios);
- dor testicular.
Achados dos Testes Laboratoriais
Ao se avaliar o exame de PSA, deve-se considerar que os níveis de PSA diminuem em pacientes tratados com PROSCAR® (veja PRECAUÇÕES).
Não foram observadas outras diferenças nos parâmetros laboratoriais em pacientes tratados com placebo ou PROSCAR®.

Os dados dos estudos descritos a seguir, que demonstram redução do risco de retenção urinária aguda e cirurgia, melhora dos sintomas relacionados a HPB, aumento das velocidades máximas de fluxo urinário e redução do volume da próstata, sugerem que PROSCAR® reverte a progressão da HPB em homens com próstata aumentada.
PROSCAR®, na dose de 5 mg/dia, foi avaliado inicialmente em pacientes com sintomas de HPB e próstatas aumentadas no exame retal digital em dois estudos fase III, de 1 ano, randômicos, duplo-cegos e controlados com placebo e em suas extensões em regime aberto de 5 anos de duração. Dos 536 pacientes distribuídos de modo randômico originalmente para receber 5 mg/dia de PROSCAR®, 234 completaram a terapia adicional de 5 anos e foram avaliáveis para análise. Os parâmetros de eficácia foram escore dos sintomas, velocidade máxima de fluxo urinário e volume da próstata.
PROSCAR® foi avaliado adicionalmente no estudo PLESS, um estudo de 4 anos, multicêntrico, duplo-cego, randômico e controlado com placebo que avaliou o efeito da terapia com 5 mg/dia de PROSCAR® sobre os sintomas de HPB e sobre os eventos urológicos relacionados a HPB (intervenção cirúrgica [por exemplo, ressecção transuretral da próstata e prostatectomia] ou retenção urinária aguda com necessidade de cateterização). Foram distribuídos de modo randômico para o estudo 3.040 pacientes (1.524 para a finasterida e 1.516 para o placebo) com idades entre 45 e 78 anos, com sintomas moderados a graves de HPB e próstata aumentada no exame retal digital, dos quais 3.016 foram avaliáveis quanto à eficácia; 1.883 pacientes (1.000 do grupo finasterida, 883 do grupo placebo) completaram o estudo de 4 anos. Também foram avaliados a velocidade máxima de fluxo urinário e o volume da próstata.
EFEITO SOBRE A RETENÇÃO URINÁRIA AGUDA E A NECESSIDADE DE CIRURGIA
No estudo PLESS, de 4 anos, 13,2% dos pacientes tratados com placebo apresentaram necessidade de cirurgia ou retenção urinária aguda com necessidade de cateterização em em comparação com 6,6% dos pacientes tratados com PROSCAR®, representando uma redução de 51% do risco de cirurgia ou de retenção urinária aguda em 4 anos. PROSCAR® reduziu o risco de cirurgia em 55% (10,1% para o placebo versus 4,6% para PROSCAR®) e reduziu o risco de retenção urinária aguda em 57% (6,6% para o placebo versus 2,8% para PROSCAR®). A redução do risco ficou evidente entre os grupos de tratamento na primeira avaliação (4 meses) e foi mantida pelos 4 anos do estudo (veja as Figuras 1 e 2). A Tabela 1 a seguir apresenta as taxas de ocorrência e a redução do risco de eventos urológicos durante o estudo.





EFEITO SOBRE O ESCORE DOS SINTOMAS
Nos dois estudos fase III de 1 ano de duração, a média do escore de sintomas totais diminuiu em relação à fase inicial logo na 2ª semana; em comparação com o placebo, observou-se melhora significativa dos sintomas no 7° e no 10° mês destes estudos. Embora tenha sido observada melhora precoce dos sintomas urinários em alguns pacientes, em geral foi necessário um estudo terapêutico de pelo menos 6 meses para avaliar se tinha sido obtida resposta benéfica de alívio dos sintomas. A melhora dos sintomas de HPB manteve-se durante todo o primeiro ano e por mais outros 5 anos nos estudos de extensão.
Os pacientes do estudo PLESS, de 4 anos, apresentavam sintomas moderados a graves na fase inicial (média de aproximadamente 15 pontos em escala de 0 a 34 pontos). Entre aqueles que permaneceram na terapia durante os 4 anos do estudo, foi observada melhora de 3,3 pontos no escore dos sintomas com PROSCAR® em comparação com a melhora de 1,3 ponto observada no grupo placebo (p < 0,001). Ficou evidente uma melhora do escore dos sintomas em 1 ano nos pacientes tratados com PROSCAR® e esta melhora continuou até o 4° ano; em contrapartida, os pacientes que receberam placebo apresentaram melhora no escore de sintomas no primeiro ano, porém apresentaram piora após este período. Os pacientes com sintomas moderados a graves na fase inicial tiveram tendência a apresentar maior melhora de escore dos sintomas.
EFEITO SOBRE A VELOCIDADE MÁXIMA DE FLUXO URINÁRIO
Nos dois estudos fase III de 1 ano de duração, a velocidade máxima de fluxo urinário aumentou de forma significativa na 2ª semana em comparação com a fase inicial e observou-se aumento significativo no 4° e no 7° mês em comparação com o placebo. Este efeito manteve-se durante todo o primeiro ano e por mais outros 5 anos dos estudos de extensão.
No estudo PLESS, de 4 anos, houve uma nítida separação entre os grupos de tratamento em relação à velocidade máxima de fluxo urinário a favor de PROSCAR® no 4° mês, que se manteve durante todo o estudo. A média da velocidade máxima de fluxo urinário na fase inicial foi de aproximadamente 11 mL/s nos dois grupos de tratamento. Entre os pacientes que permaneceram na terapia durante todo o estudo e apresentaram dados avaliáveis de fluxo urinário, PROSCAR® aumentou a velocidade máxima de fluxo urinário em 1,9 mL/s em comparação com um aumento de 0,2 mL/s observado no grupo placebo.
EFEITO SOBRE O VOLUME DA PRÓSTATA
Nos dois estudos fase III de 1 ano de duração, a média do volume da próstata na fase inicial variou de 40 a 50 cc. Nos dois estudos, o volume da próstata foi reduzido de forma significativa em comparação com a fase inicial e com o placebo na primeira avaliação (3 meses). Este efeito manteve-se durante todo o primeiro ano e por mais outros 5 anos dos estudos de extensão.
No estudo PLESS, de 4 anos, o volume da próstata foi avaliado anualmente por ressonância magnética (MRI) em um subgrupo de pacientes (n= 284). Nos pacientes tratados com PROSCAR®, o volume da próstata foi reduzido tanto em comparação com a fase inicial como com o tratamento com placebo durante todo o período de 4 anos do estudo. Dos pacientes do subgrupo de MRI que permaneceram em terapia durante todo o estudo, PROSCAR® diminuiu o volume da próstata em 17,9% (de 55,9 cc na fase inicial para 45,8 cc após 4 anos) em comparação com um aumento de 14,1% (de 51,3 cc para 58,5 cc) do grupo placebo (p < 0,001).
VOLUME DA PRÓSTATA COMO INDICADOR DA RESPOSTA TERAPÊUTICA
Uma metanálise que combinou dados de 1 ano de sete estudos duplo-cegos e controlados com placebo de desenhos semelhantes, envolvendo 4.491 pacientes com HPB sintomática, demonstrou que, nos pacientes tratados com PROSCAR®, a magnitude da resposta dos sintomas e o nível de melhora da velocidade máxima de fluxo urinário foram maiores em pacientes com próstata aumentada (aproximadamente >40 cc) na fase inicial.
OUTROS ESTUDOS CLÍNICOS
Os efeitos urodinâmicos da finasterida no tratamento da obstrução da vazão da bexiga decorrente de HPB foram avaliados por meio de técnicas invasivas em um estudo duplo-cego e controlado com placebo, de 24 semanas de duração e que envolveu 36 pacientes com sintomas moderados a graves de obstrução urinária e velocidade máxima de fluxo urinário < 15 mL/s. Os pacientes tratados com 5 mg de PROSCAR® demonstraram alívio da obstrução, conforme evidenciado por melhora significativa da pressão detrusora e aumento da média de velocidade de fluxo, em comparação com aqueles que receberam placebo.
Um estudo duplo-cego e controlado com placebo, de um ano de duração, avaliou por ressonância magnética o efeito da finasterida sobre o volume das zonas periféricas e periuretrais da próstata em 20 homens com HPB. Os pacientes tratados com PROSCAR®, ao contrário dos que receberam placebo, apresentaram redução significativa (11,5 3,2 cc [SE]) do tamanho total da glândula, em grande parte em razão de uma redução (6,2 3 cc) do tamanho da zona periuretral. Uma vez que a zona periuretral é responsável pela obstrução do fluxo, esta redução pode ser responsável pela resposta clínica benéfica observada nesses pacientes.

PROSCAR® não parece afetar significativamente o sistema enzimático metabolizador de medicamentos ligado ao citocromo P-450. Em seres humanos, foram testados os seguintes compostos: propranolol, digoxina, gliburida, varfarina, teofilina e antipirina; não se verificou interações clinicamente significativas com nenhum deles.
Outras Terapias Concomitantes
Embora não tenham sido realizados estudos específicos de interação, PROSCAR® foi utilizado em estudos clínicos concomitantemente com inibidores da ECA, paracetamol, ácido acetilsalicílico, alfabloqueadores, betabloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio, nitratos, diuréticos, antagonistas H2, inibidores da HMG-CoA redutase, antiinflamatórios não esteróides (AINEs), quinolonas e benzodiazepínicos; não foi observada evidência de interações adversas clinicamente significativas com nenhum desses agentes.
Carcinogênese, Mutagênese e Fertilidade
Não houve evidência de efeito carcinogênico em um estudo, de 24 meses de duração, em ratos que receberam doses de até 320 mg/kg/dia de finasterida (3.200 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para humanos).
Em um estudo de carcinogenicidade em camundongos, de 19 meses de duração, observou-se aumento estatisticamente significativo (p < 0,05) na incidência de adenoma testicular de células de Leydig com uma dose de 250 mg/kg/dia (2.500 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para humanos); não foram observados adenomas em camundongos que receberam 2,5 ou 25 mg/kg/dia (25 e 250 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para humanos, respectivamente).
A administração de uma dose de 25 mg/kg/dia a camundongos e de doses 40 mg/kg/dia a ratos (250 e 400 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para humanos, respectivamente), causou aumento da incidência de hiperplasia das células de Leydig. Demonstrou-se correlação positiva entre as alterações proliferativas das células de Leydig e o aumento dos níveis de hormônio luteinizante (LH) (2-3 vezes acima do controle) observados com as duas espécies de roedores tratadas com altas doses de finasterida, sugerindo que as alterações das células de Leydig são conseqüência de níveis séricos elevados de LH e não de um efeito direto da finasterida.
Não foram observadas alterações das células de Leydig relacionadas ao fármaco em ratos ou cães tratados com finasterida durante 1 ano com doses de 20 mg/kg/dia e 45 mg/kg/dia (200 e 450 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para humanos, respectivamente) nem em camundongos tratados durante 19 meses com uma dose de 2,5 mg/kg/dia (25 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para humanos).
Não se observou evidências de mutagênese em ensaios in vitrode mutagênese bacteriana, de mutagênese em células de mamíferos ou de eluição alcalina. Em ensaio in vitrode aberração cromossômica, quando células de ovário de hamster chinesa foram tratadas com altas concentrações de finasterida (450-500 mmol), ocorreu discreto aumento de aberrações cromossômicas. Essas concentrações correspondem a 4.000-5.000 vezes a concentração plasmática máxima obtida com a dose total de 5 mg em humanos. Além disso, as concentrações (450-550 mmol) utilizadas nos estudos in vitro não podem ser atingidas em um sistema biológico. Em um ensaio in vivode aberração cromossômica em camundongos, não se observou aumentos de aberrações cromossômicas relacionados ao tratamento com a finasterida na dose máxima tolerada (250 mg/kg/dia; 2.500 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para humanos).
REPRODUÇÃO
Em coelhos sexualmente maduros, tratados com 80 mg/kg/dia de finasterida (800 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para humanos) durante até 12 semanas, não se observaram efeitos sobre a fertilidade, a contagem de espermatozóides ou o volume do ejaculado.
Em ratos sexualmente maduros, tratados com a mesma dose de finasterida, não se observaram efeitos significativos sobre a fertilidade após 6 ou 12 semanas de tratamento; contudo, quando o tratamento foi prolongado até 24 ou 30 semanas, houve aparente redução da fertilidade e da fecundidade, assim como decréscimo significativo dos pesos das vesículas seminais e da próstata. Todos os efeitos foram reversíveis 6 semanas após a interrupção do tratamento.
A redução da fertilidade de ratos tratados com a finasterida é decorrente do efeito desse fármaco sobre os órgãos sexuais acessórios (próstata e vesículas seminais), que resulta na não formação do tampão seminal; o tampão seminal é essencial para a fertilidade normal em ratos, porém, irrelevante para o homem, que não forma tampão copulatório. Não se observou efeito relacionado ao fármaco sobre os testículos ou sobre o desempenho sexual de ratos e coelhos.
DESENVOLVIMENTO
Observou-se desenvolvimento de hipospádia dose-dependente nos fetos machos de ratas prenhes que receberam 100 g/kg/dia a 100 mg/kg/dia de finasterida (1 a 1.000 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para humanos) a uma incidência de 3,6% a 100%. Além disso, as ratas prenhes geraram fetos machos com próstatas e vesículas seminais com pesos reduzidos, separação retardada do prepúcio e aumento transitório do mamilo quando receberam doses de finasterida 30 mg/kg/dia (30% a dose de 5 mg/dia recomendada para humanos), e distância anogenital reduzida, quando a finasterida foi administrada em doses 3 mg/kg/dia (3% da dose de 5 mg/dia recomendada para humanos). O período crítico para a indução desses efeitos situa-se entre o 16° e o 17° dia de gestação em ratos.
As alterações descritas acima constituem efeitos farmacológicos esperados dos inibidores da 5-redutase tipo II. Muitas delas, como a hipospadia, observadas em ratos expostos à finasterida in utero, são semelhantes àquelas relatadas em recém-nascidos do sexo masculino com deficiência genética da 5a-redutase tipo II. Não se observou efeitos sobre a prole do sexo feminino exposta a qualquer dose da finasterida in utero.
A administração da finasterida (3 mg/kg/dia; 30 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para humanos) a ratas prenhes durante o final da gestação e no período de lactação resulta em leve redução da fertilidade na primeira geração de feto macho. Não se observou anormalidades do desenvolvimento na primeira geração de machos e fêmeas resultantes do cruzamento de ratos machos tratados com a finasterida (80 mg/kg/dia; 800 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para humanos) com ratas não tratadas.
Não se observou evidências de malformação em fetos de coelhos expostos in utero a doses de até 100 mg/kg/dia de finasterida (1.000 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para humanos) entre o 6° e o 18° dia de gestação.
Os efeitos in uteroda exposição à finasterida durante o período embrionário e de desenvolvimento fetal foram avaliados em macacos rhesus (entre o 20° e o 100° dia de gestação), espécie cujo desenvolvimento pode predizer o desenvolvimento em humanos com mais acuidade do que o observado em ratos ou coelhos. A administração intravenosa de finasterida a macacas prenhes em doses tão altas quanto 800 ng/dia (pelo menos 60 a 120 vezes a mais alta exposição estimada de mulheres grávidas ao sêmen de homens tratados com 5 mg/dia de finasterida) não provocou anormalidades nos fetos machos.
Confirmando a relevância do modelo rhesus para o desenvolvimento fetal humano, a administração oral de uma dose muito alta de finasterida (2 mg/kg/dia; 20 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para humanos ou aproximadamente 1-2 milhões de vezes a mais alta exposição estimada ao sêmen de homens tratados com 5 mg/dia de finasterida) a macacas grávidas resultou em anormalidades da genitália externa de fetos machos. Nenhuma outra anormalidade ou anormalidade relacionada à finasterida foi observada em fetos machos em qualquer dose.

Conservar em temperatura ambiente, entre 15 e 30°C, protegido da luz, para minimizar a possibilidade de alteração da cor dos comprimidos com o tempo.

Alguns pacientes receberam doses únicas de PROSCAR® de até 400 mg e doses múltiplas de até 80 mg/dia durante três meses, sem que fossem observados efeitos adversos.
Não há recomendação de qualquer terapia específica para a superdose com PROSCAR®.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
Registro MS - 1.0029.0028