REVOLADE

Princípio ativo: Eltrombopague,

Cada comprimido revestido de Revolade® contém: eltrombopague olamina1 31,9 mg (equivalentes a 25 mg de eltrombopague como ácido livre) eltrombopague olamina1 63,8 mg (equivalentes a 50 mg de eltrombopague como ácido livre). Excipientes (celulose microcristalina, povidona, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, manitol, hipromelose*, dióxido de titânio*, macrogol 400*, polissorbato 80*, óxido de ferro amarelo*, óxido de ferro vermelho*), q.s.p. 1 comprimido1 -eltrombopague olamina é o sal bis-monoetanolamina de eltrombopague (ácido livre). *Composição do revestimento

Comprimidos revestidos de 25 mg e 50 mg, para uso oral, em cartuchos com 14 comprimidos.
USO ADULTO (A PARTIR DE 18 ANOS) USO ORAL

Revolade® é um agonista do receptor de trombopoetina utilizado para o tratamento de plaquetopenia em pacientes com púrpura trombocitopênica idiopática (PTI) de origem imune, os quais tiveram resposta insuficiente a corticosteróides ou esplenectomia (retirada do baço). Revolade® está indicado apenas para pacientes com púrpura trombocitopênica idiopática que apresentam risco aumentado de sangramento e hemorragia. Revolade® não deve ser usado simplesmente para aumentar a contagem de plaquetas.

Não existem requisitos especiais para as instruções de uso e manipulação.
Os esquemas posológicos de Revolade® têm de ser individualizados, com base na contagem plaquetária do paciente. Use o esquema posológico eficaz mais baixo para manter a contagem plaquetária, conforme clinicamente indicado.
Na maioria dos pacientes, as elevações da contagem plaquetária só são mensuráveis em uma a duas semanas.
Adultos
A dose inicial recomendada de Revolade® é de 50 mg uma vez ao dia.
Monitoramento e ajuste de dose:
Se depois de duas a três semanas de tratamento inicial as contagens plaquetárias estiverem abaixo dos níveis clinicamente indicados (p. ex. 50.000/mL), você pode aumentar a dose para o nível máximo de 75 mg uma vez ao dia.
Depois de qualquer ajuste de dose de Revolade®, a contagem plaquetária deve ser avaliada, pelo menos semanalmente, por duas a três semanas. Aguarde ao menos duas semanas para verificar o efeito de qualquer ajuste de dose sobre a resposta de plaquetas do paciente antes de se decidir sobre outro ajuste da dose.
Recomenda-se reduzir a dose se as contagens plaquetárias atingirem 200.000 a 400.000/mL.
O tratamento com Revolade® deve ser interrompido se as contagens aumentarem para >400.000/mL. Assim que os valores estiverem < 150.000/mL, reinicie o tratamento em uma dose diária reduzida.
O ajuste de dose padrão, seja para reduzi-la ou elevá-la, seria de 25 mg uma vez ao dia. No entanto, em alguns pacientes, uma combinação de diferentes concentrações dos comprimidos em dias diferentes pode ser necessária.
Revolade® deve ser ingerido pelo menos quatro horas antes ou depois de quaisquer produtos, como antiácidos, laticínios ou suplementos minerais, que contêm cátions polivalentes (por exemplo: alumínio, cálcio, ferro, magnésio, selênio e zinco) (ver Interações Medicamentosas).
Revolade® pode ser ingerido com alimentos que contêm pouco ( < 50 mg) ou, de preferência, nenhum cálcio (ver Interações Medicamentosas e Farmacocinética, em Características Farmacológicas).
Populações especiais
Insuficiência hepática
A administração de Revolade® em pacientes com insuficiência hepática de moderada a grave deve ser feita com cautela e com acompanhamento rigoroso (ver Advertências e Precauções), devido ao aumento da exposição a produtos medicamentosos. Os dados disponíveis são insuficientes para que se recomende um ajuste de dose em pacientes com essa insuficiência.
Insuficiência renal
Não é necessário o ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal. Pacientes com comprometimento da função renal devem usar Revolade® com cuidado e rigorosa monitorização.
Idosos
São limitados os dados existentes sobre o uso de Revolade® em indivíduos com 65 anos ou mais. Nos estudos clínicos com Revolade®, em geral nenhuma diferença clinicamente significativa referente à segurança do produto foi observada entre indivíduos com pelo menos 65 anos e indivíduos mais jovens. Outras experiências clínicas relatadas não identificaram diferenças de resposta entre idosos e indivíduos mais jovens, embora não possa ser descartada a possibilidade de o idoso ter maior sensibilidade.
Crianças
A segurança e a eficácia de Revolade® em crianças não foram estabelecidas.
Pacientes asiáticos orientais
O início do tratamento com Revolade® em dose reduzida, de 25 mg uma vez ao dia, pode ser considerado em pacientes com ascendência asiática oriental (como chineses, japoneses, taiwaneses e coreanos). Deve-se manter a monitorização da contagem plaquetária e continuar seguindo os critérios padrão para outras modificações da dose.
Este medicamento não pode ser partido, aberto ou mastigado.

Não existem contraindicações conhecidas associadas à Revolade® .
Não existem estudos que demonstrem contra-indicações relativas à faixa etária. Entretanto, Revolade® não foi suficientemente estudado em pacientes com menos de 18 anos de idade.

Dados de estudos clínicos
A segurança e eficácia de Revolade® foram demonstradas em dois estudos randomizados, duplo-cegos e controlados com placebo (TRA102537 RAISE e TRA100773B) em adultos com PTI crônica previamente tratados. No RAISE, 197 pacientes foram randomizados na proporção de 2:1 de Revolade® (n=135) para placebo (n=62). Os pacientes receberam a medicação do estudo por até seis meses. No TRA100773B, 114 pacientes foram randomizados e tratados por até 42 dias com placebo (n=38) ou Revolade® (n=76).
A maioria das reações indesejadas associadas à Revolade® foi de gravidade leve a moderada, de início precoce e raramente limitante do tratamento.
Para a classificação da frequência das reações adversas, a seguinte convenção tem sido aplicada: muito comum ( >1/10), comum ( >1/100 e < 1/10), incomum ( >1/1.000 e < 1/100), rara ( >1/10.000 e < 1/1.000) e muito rara ( < 1/10.000).
As reações adversas a seguir foram informadas como associadas ao uso de Revolade®:
Reações muito comuns ( >1/10): náusea, diarreia
Reações comuns ( >1/100 e < 1/10): faringite, infecções do trato urinário, boca seca, vômito, níveis aumentados de aspartato aminotransferase e de alaninaaminotransferase, alopecia, erupção cutânea, dor lombar, dor no peito musculoesquelética, dor musculoesquelética, mialgia
Dados Pós-Comercialização
Nenhum dado pós-comercialização está disponível atualmente.
Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

A eficácia e a segurança de Revolade® para uso em outras condições trombocitopênicas, que incluem trombocitopenia induzida por quimioterapia, síndromes mielodisplásicas (SMD) e pacientes portadores de Hepatite C, não foram estabelecidas.
Monitorização Hepática: A administração de Revolade® pode causar anormalidades laboratoriais hepatobiliares. Em estudos clínicos com Revolade®, observaram-se aumentos dos níveis de alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e bilirrubina indireta (ver Reações Adversas).
Esses achados foram principalmente de natureza leve (de Graus 1-2), reversíveis e não acompanhados de sintomas clinicamente significativos que indicassem comprometimento da função hepática. Dois estudos controlados com placebo relataram eventos adversos de aumento da ALT em 5,7% dos pacientes tratados com Revolade® e 4,0% dos que receberam placebo.
Portanto, os níveis séricos de ALT, AST e bilirrubina devem ser avaliados antes de iniciar o tratamento com Revolade®, a cada duas semanas durante a fase de ajuste da dose e mensalmente após o estabelecimento de uma dose estável. Os resultados anormais dos testes hepáticos séricos devem ser avaliados e repetidos em três a cinco dias. Se as anormalidades se confirmarem, os testes hepáticos séricos devem ser monitorizados até que elas regridam, estabilizem-se ou retornem aos níveis basais. O uso de Revolade® deve ser descontinuado se os níveis de ALT aumentarem (?3 vezes o limite superior da faixa normal [ULN]) e forem:
• progressivos; ou
• persistente por ?4 semanas; ou
• acompanhados de aumento dos níveis de bilirrubina direta; ou
• acompanhados de sintomas clínicos de lesão hepática ou evidências de descompensação hepática.
É preciso ter cautela ao administrar Revolade® em pacientes com doença hepática.
Complicações trombóticas/tromboembólicas: Eventos tromboembólicos podem ocorrer em pacientes com PTI. A contagem de plaquetas acima dos limites normais apresenta um risco teórico de complicações trombóticas/tromboembólicas. Em estudos clínicos conduzidos com Revolade® foram observados eventos tromboembólicos em níveis baixos e normais de contagem de plaquetas. Nos estudos conduzidos para PTI foram observados 21 eventos trombóticos/tromboembólicos em 17 de 446 pacientes (3.8%). Os eventos trombóticos /tromboembólicos incluem: embolismo incluindo embolismo pulmonar, trombose venosa profunda, ataque isquêmico transitório, infarto miocárdio, acidente vascular cerebral isquêmico e suspeita de déficit neurológico isquêmico reversível prolongado (DNIRP).
Tenha cautela ao administrar Revolade® em pacientes com fatores de risco de tromboembolismo conhecidos (fator V de Leiden, deficiência de ATIII, síndrome antifosfolipídica). A contagem de plaquetas deve ser cuidadosamente monitorada e, caso a contagem exceda os níveis estabelecidos, deve ser avaliada a necessidade de redução da dose ou descontinuação do tratamento com Revolade® (ver Posologia e Modo de Usar).
Em estudo controlado com pacientes trombocitopênicos com doença crônica do fígado (n=288, população de segurança) submetidos a procedimentos invasivos eletivos, os pacientes tratados com 75mg de Revolade® uma vez ao dia durante 14 dias, apresentaram risco aumentado de trombose na veia porta. Seis dos 143 (4%) pacientes adultos com doença hepática crônica que receberam eltrombopague apresentaram eventos tromboembólicos (todos no sistema venoso portal) e dois dos 145 (1%) indivíduos do grupo placebo apresentaram eventos tromboembólicos (um no sistema venoso portal e o outro sofreu infarte do miocárdio). Cinco indivíduos tratados com eltrombopague e que evoluiram com eventos tromboembólicos apresentaram o evento dentro dos 14 dias após o tratamento, e contagem de plaquetas acima de 200.000 mL.
Sangramento após descontinuação de Revolade®: Após a descontinuação do tratamento, as contagens plaquetárias retornam aos níveis basais em duas semanas na maioria dos pacientes (ver Estudos Clínicos, em Resultado de Eficácia). Isso aumenta o risco de sangramento ou, em alguns casos, produz sangramento. Portanto, as contagens devem ser semanalmente avaliadas por quatro semanas após a descontinuação de Revolade® .
Formação de reticulina e risco de fibrose na medula óssea: Os agonistas do receptor de trombopoietina (TPO), inclusive Revolade® , podem aumentar o risco de desenvolvimento ou progressão de fibras de reticulina dentro da medula óssea.
Antes de iniciar o tratamento com Revolade®, examine cuidadosamente um esfregaço de sangue periférico para estabelecer um nível basal de anormalidades morfológicas celulares. Após a identificação de uma dose estável de Revolade®, faça a contagem sanguínea completa (CBC) e passe a realizar a contagem diferencial de linfócitos (WBC) mensalmente. Se observar células imaturas ou displásicas, examine esfregaços de sangue periférico para detecção de anormalidades morfológicas novas ou agravadas (p. ex. dacriócitos e eritrócitos nucleados, linfócitos imaturos) ou citopenia(s). Se o paciente desenvolver anormalidades morfológicas novas ou agravadas ou citopenia(s), descontinue o tratamento com Revolade® e avalie se é necessária uma biópsia da medula óssea, incluindo coloração para fibrose.
Malignidades e progressões das malignidades: existem especulações teóricas de que agonistas TPO-R podem estimular a progressão de malignidades hematológicas existentes tais como síndrome mielodisplásica (MDS). Durante os ensaios clínicos para PTI (n=493) não foi demonstrada nenhuma diferença na incidência de malignidades ou malignidades hematológicas entre pacientes que utilizavam placebo e aqueles tratados com Revolade® . Este resultado é coerente com as informações obtidas a partir de uma pesquisa não-clínica, onde não foi demonstrada a proliferação maligna de células decorrentes da incubação de linhagem de células mielodisplásicas com o Revolade®, bem como linhagem de células múltiplas leucêmicas e linhagem de células de tumores sólidos (cólon, próstata, ovário e pulmão)
Catarata: Foram observadas cataratas em estudos de toxicologia com Revolade® em roedores. A relevância clínica desse achado é desconhecida. Assim, recomenda-se o monitoramento de rotina de pacientes com catarata.
Carcinogenicidade/mutagenicidade
O eltrombopague não foi carcinogênico em camundongos em doses até 75 mg/kg/dia ou em ratos com doses de até 40 mg/kg/dia (exposições de até 4 e 5 vezes, respectivamente, a exposição clínica humana com base na AUC). O eltrombopague não foi mutagênico ou clastogênico em um ensaio de mutação bacteriana ou em dois ensaios in vivo em ratos (micronúcleo e síntese de DNA não-marcada, 10 vezes a exposição clínica humana com base na C_máx). No ensaio in vitro de linfoma de rato, o eltrombopague foi marginalmente positivo (aumento < 3 vezes na frequência de mutação). Estes resultados in vitro e in vivo sugerem que Revolade® não representa um risco genotóxico para os seres humanos.
Teratogenicidade
O eltrombopague não foi teratogênico em ratos ou coelhos. Este não afetou a fertilidade em fêmeas, o desenvolvimento embrionário precoce ou desenvolvimento embrionário em ratos em doses até 20 mg/kg/dia (duas vezes a exposição clínica humana com base na AUC). Também não houve efeito sobre o desenvolvimento embriofetal em coelhos com doses até 150 mg/kg/dia, a dose mais elevada testada (0,5 vezes a exposição clínica humana com base na AUC). No entanto, o tratamento com eltrombopague com uma dose maternalmente tóxica de 60 mg/kg/dia em ratas (6 vezes a exposição clínica humana com base na AUC) foi associado à letalidade embrionária (aumento da perda pré-e pós-implantação), em um estudo de fertilidade em fêmeas. Em um estudo de desenvolvimento embriofetal, foi associado à uma baixa incidência de costelas cervicais (uma alteração não-teratogênica fetal) e à redução do peso corporal fetal em ambos os estudos. O eltrombopague não afetou a fertilidade masculina em ratos em doses de até 40 mg/kg/dia, a dose mais alta testada (3 vezes a exposição clínica humana com base na AUC).
Toxicidade
O eltrombopague é fototóxico e fotoclastogênico in vitro. No entanto, foram observados efeitos fotoclastogênicos in vitro somente em concentrações citotóxicas do fármaco (? 15 mg / mL), na presença de elevada intensidade de exposição à luz UV (30 MED, dose eritematosa mínima). Não há nenhuma evidência de fototoxicidade cutânea in vivo em camundongos, com exposição de até 10 vezes a exposição clínica humana com base na AUC, ou toxicidade foto-ocular em camundongos ou ratos, com exposição de até 11 e 6,0 vezes, respectivamente, a exposição clínica humana com base na AUC. Além disso, um estudo de farmacologia clínica em 36 pacientes não demonstrou nenhuma evidência de que a fotossensibilidade foi aumentada após a administração de 75 mg de Revolade® uma vez por dia, por seis dias. Isto foi medido pelo índice de fototoxicidade retardada.
Catarata relacionada ao tratamento foi detectada em roedores e foram dose e tempo-dependente. Foi observada catarata em camundongos após 6 semanas e ratos após 28 semanas de administração de dose ?6 vezes a exposição clínica humana combase na AUC e em camundongos após13 semanas e, emratos, após39 semanasde administração de dose ? 4 vezes a exposição clínica humana combase na AUC.
Não foi observada catarata em cães após 52 semanas de administração de dose duas vezes a exposição clínica humana com base na AUC. A relevância clínica destes resultados é desconhecida (ver Advertências e Precauções).
Toxicidade tubular renal foi observada em estudos de até 14 dias de duração em camundongos e ratos, com exposições que foram geralmente associadas a morbidade e mortalidade. Toxicidade tubular também foi observada num estudo de carcinogenicidade em ratos,com administração oral de eltrombopague por dois anos em doses de 25, 75 e 150 mg/kg/dia. Os efeitos foram menos graves em doses mais baixas e caracterizaram-se por um espectro de alterações regenerativas.
A exposição à dose mais baixa foi de 1,2 vezes a exposição clínica humana com base na AUC. Não foram observados efeitos renais em ratos após 28 semanas ou em cães, após 52 semanas, com exposições de 4 e 2 vezes, respectivamente, a exposição clínica humana com base na AUC. A relevância clínica destes resultados é desconhecida.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Não houve estudos para investigar o efeito de Revolade® sobre o desempenho à direção ou a capacidade de operar máquinas. Um efeito nocivo sobre tais atividades não é previsto, tendo em vista a farmacologia de eltrombopague. As condições clínicas do paciente e o perfil de eventos adversos de Revolade® devem ser levados em conta ao considerar-se a capacidade do paciente para desempenhar tarefas que requeiram discernimento e habilidades motoras e cognitivas.
Gravidez e lactação
Gravidez
O eltrombopague não foi teratogênico quando estudado em ratas e coelhas prenhas, mas causou baixa incidência de costela cervical supranumerária (uma variação fetal) e redução do peso corporal fetal em doses tóxicas para a mãe.
Não há estudos adequados e bem controlados com Revolade® em mulheres grávidas. O efeito desse medicamento sobre a gravidez humana é desconhecido. Revolade® somente deve ser usado durante a gravidez se os benefícios esperados justificarem o risco potencial para o feto.
Lactação
Não se sabe se eltrombopague é excretado no leite humano. Revolade® não é recomendado para mulheres que estejam amamentando, a menos que os benefícios esperados justifiquem o risco potencial para o bebê.
Categoria C de risco na gravidez
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Estudos clínicos
A segurança e a eficácia de Revolade® foram demonstradas em dois estudos randomizados, duplo-cegos, controlados com placebo (TRA102537 RAISE e TRA100773B) e em dois estudos abertos (REPEAT TRA108057 e EXTEND TRA105325) em pacientes adultos com PTI crônica previamente tratados. Todos os estudos tinham indivíduos com características demográficas das populações de pacientes com PTI crônica, no que tange a raça, cor e sexo, com a maioria dos indivíduos sendo brancos e aproximadamente dois terços sendo mulheres.
Estudos duplo-cegos controlados com placebo
TRA102537: No estudo RAISE, o desfecho primário de eficácia foi a probabilidade de atingir uma contagem plaquetária ?50.000/mL e ?400.000/mL durante o período de tratamento de seis meses em pacientes que receberam Revolade® em comparação a placebo. Cento e noventa e sete pacientes foram randomizados na proporção de 2:1 de Revolade® (n=135) para placebo (n=62) e estratificados com base no status de esplenectomia, uso de medicação para PTI na avaliação basal e contagem plaquetária basal. Os pacientes receberam a medicação do estudo por até seis meses, durante os quais a dose de Revolade® podia ser ajustada com base nas contagens plaquetárias individuais. Além disso, os pacientes podiam ter as doses das medicações concomitantes para a PTI reduzidas e receber tratamento de resgate, conforme as recomendações ditadas pelos padrões locais de cuidados médicos (standard of care).
A probabilidade de atingir uma contagem plaquetária entre 50.000/mL e 400.000/mL durante o período de tratamento de seis meses foi oito vezes mais alta nos pacientes tratados com Revolade® do que nos que receberam placebo (odds ratio [OR] = 8,2; IC de 99%: 3,59-18,73; p < 0,001). As contagens plaquetárias medianas foram mantidas em mais de 50.000/mL em todas as visitas durante o tratamento, a começar pelo dia 15, no grupo de Revolade®. Em contraste, no grupo de placebo elas permaneceram abaixo de 30.000/mL ao longo do estudo.
Na avaliação basal, 77% dos pacientes do grupo de placebo e 73% dos pacientes do grupo de Revolade® relataram qualquer sangramento (de graus 1-4 da OMS). Sangramento clinicamente significativo (de graus 2-4 da OMS) na avaliação basal foi relatado em 28% e 22% dos pacientes nos grupos de placebo e Revolade®, respectivamente. A proporção de pacientes com qualquer sangramento (de graus 1-4) e sangramento clinicamente significativo (de graus 2-4) diminuiu em relação à avaliação basal em aproximadamente 50% ao longo de todo o período de tratamento de seis meses em indivíduos que receberam Revolade®. Na comparação com o grupo de placebo, a probabilidade de qualquer sangramento (de graus 1-4) e a de sangramento clinicamente significativo (de graus 2-4) foram, respectivamente, 76% e 65% mais baixas em pacientes tratados com Revolade® em relação àqueles que receberam placebo (p < 0,001).
O tratamento com Revolade® permitiu que um número significativamente maior de pacientes reduzisse ou descontinuasse os tratamentos basais de PTI, em comparação com placebo (59% vs 32%; p < 0,016).
Um número significativamente menor de pacientes tratados com Revolade® necessitou tratamento de resgate, em comparação com indivíduos que receberam placebo [19% vs 40%; p=0,001]
Quatro pacientes que receberam placebo e 14 tratados com Revolade® tiveram pelo menos um estímulo hemostático (definido como um procedimento invasivo de diagnóstico ou cirúrgico) durante o estudo. Um número menor de pacientes tratados com Revolade® (29%) necessitou tratamento de resgate para controlar o estímulo hemostático, em comparação com indivíduos que receberam placebo (50%).
Em termos de melhorias da qualidade de vida relacionada à saúde, observaram-se melhoras significativas, em relação à avaliação basal, no grupo tratado com Revolade® para fadiga, incluindo o grau de impacto e severidade nas atividades diárias relacionadas à trombocitopenia [medidos pela subescala de vitalidade do SF36, o inventário de motivação e energia, e pelo extrato de seis itens da subescala de trombocitopenia do FACIT-Th]. Comparando-se o grupo de Revolade® com o de placebo, melhoras estatisticamente significativas foram observadas nas atividades diárias relacionadas à trombocitopenia, especificamente no que se refere à motivação, à energia e à fadiga, bem como às funções físicas e emocionais e à saúde mental de modo geral. A probabilidade de melhora na qualidade de vida relacionada à saúde durante o tratamento foi significativamente maior entre pacientes tratados com Revolade® do que com placebo.
TRA100773B: Nesse estudo, o desfecho primário de eficácia foi a proporção de respondedores, definidos como pacientes que tiveram um aumento das contagens plaquetárias ?50.000/mL no Dia 43 em relação a um valor basal < 30.000/mL. Os pacientes que se retiraram prematuramente do estudo devido a uma contagem plaquetária >200.000/mL foram considerados respondedores; aqueles que descontinuaram o tratamento por qualquer outra razão foram considerados não-respondedores, independente da contagem plaquetária. Cento e catorze pacientes com PTI crônica previamente tratados foram randomizados na proporção de 2:1 para o estudo, 76 para Revolade® e 38 para placebo.
Cinquenta e nove por cento dos pacientes tratados com Revolade® responderam ao tratamento, em comparação com 16% dos que receberam placebo. A probabilidade de resposta foi 9 vezes mais alta com Revolade® do que com placebo (OR=9,6; IC de 95%: 3,31-27,86; p < 0,001). Na avaliação basal, 61% dos pacientes do grupo de Revolade® e 66% dos pacientes do grupo de placebo relataram qualquer sangramento (de graus 1-4). No Dia 43, 39% dos pacientes do grupo tratado com Revolade® apresentaram sangramento, em comparação com 60% dos que receberam placebo. A análise durante o período de tratamento, usando-se um modelo de medições repetidas para dados binários, confirmou que uma proporção mais baixa de pacientes tratados com Revolade® teve sangramento (de graus 1-4) em qualquer ponto do tempo ao longo do tratamento (do Dia 8 até o Dia 43), em comparação com pacientes do grupo de placebo (OR=0,49; IC de 95%: 0,26-0,89; p=0,021). Dois pacientes que receberam placebo e um tratado com Revolade® tiveram pelo menos um estímulo hemostático durante o estudo.
Nos estudos RAISE e TRA100773B, independentemente do uso de medicação para PTI, do status de esplenectomia e da contagem plaquetária basal (?15.000/mL; >15.000/mL) na ocasião da randomização, a resposta a Revolade® foi similar à observada com placebo.
Estudos Abertos
TRA108057: O REPEAT foi um estudo aberto com doses repetidas que avaliou a eficácia, a segurança e a consistência da resposta após a administração repetida, intermitente e de curta duração de Revolade® durante três ciclos de tratamento de adultos com PTI crônica previamente tratados. O ciclo foi definido como um período de até seis semanas de tratamento, seguido de um período de quatro semanas sem tratamento. O ponto de corte primário nesse estudo foi a proporção de pacientes que atingiram uma contagem plaquetária ?50.000/mL e pelo menos duas vezes o valor basal nos Ciclos 2 ou 3, considerando-se essa resposta no Ciclo 1.

Dos 52 pacientes que responderam ao tratamento no Ciclo 1, 33 (63%) atingiram contagem plaquetária ?50.000/mL e pelo menos duas vezes o valor basal no Dia 8 do Ciclo 1. No Dia 15, 37 dos 47 pacientes avaliáveis (79%) atingiram esse nível de resposta.
Demonstrou-se redução de qualquer sangramento (de graus 1-4 da OMS) e do sangramento clinicamente significativo (de graus 2-4 da OMS) durante as fases de tratamento, em cada ciclo. Na visita basal do Ciclo 1, 50% dos pacientes relataram qualquer sangramento e 19% sangramento clinicamente significativo. Na visita do Dia 43 do mesmo ciclo, a proporção de pacientes com sangramento diminuiu: foi de 12% e 0%, respectivamente. Resultados similares foram observados durante os ciclos de tratamento subsequentes.
Oito pacientes controlaram com sucesso dez estímulos hemostáticos sem a necessidade de tratamento adicional para elevar as contagens plaquetárias e sem qualquer sangramento imprevisto.
TRA105325: O EXTEND é um estudo de extensão, aberto que avaliou a segurança e a eficácia de Revolade® em pacientes com PTI crônica que haviam sido recrutados anteriormente em outro estudo com Revolade®. Neste estudo, os pacientes foram autorizados a modificar a dose da medicação em estudo, reduzi-la ou eliminar medicações concomitantes para PTI.
Revolade® foi administrado a 207 pacientes: 104 completaram três meses de tratamento, 74 chegaram a seis meses e 27 a um ano. A contagem plaquetária mediana basal foi de 18.000/mL antes da administração de Revolade®. As contagens medianas aos três, seis e nove meses de estudo foram de 86.000/mL, 67.000/mL e 92.500/mL, respectivamente. A dose diária mediana de Revolade® depois de seis meses de tratamento foi de 50 mg (n=74).
Na avaliação basal, 59% dos pacientes tinham qualquer sangramento (de graus 1-4 da OMS) e 18% apresentavam sangramento clinicamente significativo. A proporção relativa a ambos os tipos de sangramento diminuiu em aproximadamente 50% na maioria das avaliações até um ano.
Setenta por cento dos pacientes que reduziram a dose de uma medicação basal descontinuaram permanentemente ou reduziram de forma prolongada a medicação para PTI e não necessitaram de nenhum tratamento de resgate subsequente.
Sessenta e cinco por cento desses pacientes mantiveram essa descontinuação ou redução por pelo menos 24 semanas. Sessenta e um por cento dos pacientes descontinuaram completamente pelo menos uma medicação basal para PTI e 55% descontinuaram permanentemente todas as medicações basais para PTI, sem tratamento de resgate subsequente. Vinte e quatro pacientes experimentaram pelo menos um estímulo hemostático durante o estudo. Nenhum paciente apresentou complicações imprevistas de sangramento relacionadas ao procedimento durante o estudo.
1. A randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study, to evaluate the efficacy, safety and tolerability of eltrombopag olamine (SB-497115-GR), a thrombopoietin receptor agonist, administered for 6 months as oral tablets once daily in adult subjects with previously treated chronic idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP). Study TRA102537. Report UM2008/00026/00, 2008.
2. A double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel group study to investigate the efficacy, safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of SB-497115-GR, a thrombopoietin receptor agonist, administered at 30, 50 and 75 mg as oral tablets once-daily for 6 weeks to adult male and female subjects with refractory, chronic immune thrombocytopenic purpura. Study TRA100773B. Report RM2006/00266/01
3. An open-label repeat dosing study of eltrombopag olamine (SB-497115-GR) in adult subjects, with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) REPEAT. Repeated ExPosure To Eltrombopag in Adults with Idiopathic Thrombocytopenic Púrpura. Study TRA108057. Report UM2008/00028/0, 2008.
4. EXTEND (Eltrombopag eXTENded Dosing Study): An extension study of eltrombopag olamine (SB-497115-GR) in adults with idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) previously enrolled in an eltrombopag study. Study TRA10532. Report UM2008/00050/00, 2008.

rosuvastatina: Estudos in vitro demonstraram que eltrombopague não é um substrato para o polipeptídeo transportador de ânions orgânicos, OATP1B1, mas é um inibidor desse transportador. Estudos in vitro também demonstraram que eltrombopague é um substrato e inibidor de proteínas de resistência do câncer de mama (BCRP). Quando Revolade® e rosuvastatina foram coadministrados em um estudo clínico de interação medicamentosa (ver Farmacocinética, em Características Farmacológicas), houve aumento da exposição plasmática a rosuvastatina. Quando coadministrada com Revolade®, deve-se cogitar a redução da dose de rosuvastatina e uma monitorização cuidadosa deve ser conduzida. Em estudos clínicos com Revolade®, uma redução de 50% da dose de rosuvastatina foi recomendada para a coadministração com Revolade® .
A administração concomitante de Revolade® e outros substratos de OATP1B1 e BCRP deve ser feita com cautela.
Cátions Polivalentes (Quelação): O eltrombopague sofre quelação com cátions polivalentes, tais como alumínio, cálcio, ferro, magnésio, selênio e zinco (ver Farmacocinética, em Características Farmacológicas). Antiácidos, laticínios e outros produtos contendo cátions polivalentes, tais como suplementos minerais, devem ser administrados com um intervalo de pelo menos quatro horas da administração de Revolade®, a fim de evitar redução significativa na absorção de eltrombopague (ver Posologia e Modo de Usar).
Interação com Alimentos: A administração de uma dose única de 50 mg de Revolade® com um desjejum padrão com alto teor de calorias e gordura, que inclua laticínios, resultou em redução da AUC0-? de eltrombopague em 59% (IC 90%: 54%; 64%) e da C_máxem 65% (IC 90%: 59%; 70%). Alimentos com baixo teor de cálcio [ < 50 mg de cálcio], incluindo frutas, presunto magro, carne e suco de frutas nãoenriquecido (sem a adição de cálcio, magnésio, ferro), leite de soja não-enriquecido e grãos não-enriquecidos não afetaram de maneira significativa a exposição plasmática de eltrombopague, independentemente do teor de calorias e gordura (ver Posologia e Modo de Usar).
lopinavir/ritonavir: Coadministração de Revolade® com lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) pode causar uma diminuição da concentração de eltrombopague. Um estudo em 40 voluntários sadios demonstrou que a coadministração de uma dose única de 100 mg de Revolade® com repetidas doses de LPV/RTV 400/100mg duas vezes ao dia resultou em uma redução de 17% da AUC (0-?) plasmática de eltrombopague (IC 90%:6,6%; 26,6%). Portanto, deve-se tomar cuidado com a coadministração de Revolade® e LPV/RTV. A contagem de plaquetas deve ser rigorosamente monitorada, para garantir o apropriado gerenciamento médico das doses de Revolade® quando a terapia com lopinavir/ritonavir é iniciada ou descontinuada.

Cuidados de conservação
Este produto deve ser mantido na embalagem original e em temperatura ambiente (entre 15°C e 30oC). O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem do produto.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Aspectos físicos / características organolépticas
Os comprimidos são redondos, biconvexos e revestidos. Em uma de suas faces é gravado o número 25 ou 50 e na outra face GS NX3 (25 mg) e GS UFU (50 mg). São de cor branca (25 mg) ou marrom (50 mg).
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Sinais e sintomas
Nos estudos clínicos houve um relato de superdosagem segundo o qual o paciente ingeriu 5.000 mg de Revolade®. Os eventos adversos foram erupção cutânea leve, bradicardia transitória, fadiga e níveis elevados de transaminases. Entre os Dias 2 e 18 pós-ingestão, os níveis das enzimas hepáticas foram os seguintes: os da AST, de 1,6 vez o ULN; os da ALT, de 3,9 vezes; e os de bilirrubina total, de 2,4. As contagens plaquetárias foram de 672.000/mL no 18° dia após a ingestão e a máxima atingiu 929.000/mL. Todos os eventos regrediram sem sequelas após tratamento.
Tratamento
No caso de superdosagem, as contagens plaquetárias podem aumentar excessivamente, levando a complicações trombóticas ou tromboembólicas. No caso de superdosagem, avalie a necessidade da administração oral de uma preparação com cátions metálicos, como de cálcio, alumínio ou magnésio, para quelar eltrombopague e, desse modo, limitar a absorção. Avalie as contagens plaquetárias rigorosamente. Reinicie o tratamento com Revolade® em conformidade com as recomendações de dose e administração (ver Posologia e Modo de Usar).
Como eltrombopague não apresenta excreção renal significativa e tem alta ligação a proteínas plasmáticas, não se espera que a hemodiálise seja um método eficaz para aumentar sua eliminação.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

MS: 1.0107. 0279.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.