TIGMA

Princípio ativo: Rivastigmina,
Ação Terapêutica: Terapêutica da doença de Alzheimer

Cada cápsula de 1,5 mg contém: hemitartarato de rivastigmina* 2,399 mg, excipiente q.s.p.** 1 cap
* equivalente a 1,5 mg de rivastigmina
Cada cápsula de 3,0 mg contém: hemitartarato de rivastigmina* 4,799 mg, excipiente q.s.p.**. 1 cap
* equivalente a 3,0 mg de rivastigmina
Cada cápsula de 4,5 mg contém: hemitartarato de rivastigmina* 7,198 mg, excipiente q.s.p.**. 1 cap
* equivalente a 4,5 mg de rivastigmina
Cada cápsula de 6,0 mg contém: hemitartarato de rivastigmina* 9,597 mg,
excipiente q.s.p.** 1 cap
* equivalente a 6,0 mg de rivastigmina
** celulose microcristalina, hipromelose, dióxido de silício, estearato de magnésio.

Cápsula de 1,5 mg. Embalagem contendo 14, 15, 20, 28, 30 ou 56 cápsulas. Embalagem hospitalar contendo 80 ou 90 cápsulas
Cápsula de 3,0 mg. Embalagem contendo 14, 15, 20, 28, 30 ou 56 cápsulas. Embalagem hospitalar contendo 80 ou 90 cápsulas
Cápsula de 4,5 mg. Embalagem contendo 14, 15, 20, 28, 30 ou 56 cápsulas. Embalagem hospitalar contendo 80 ou 90 cápsulas
Cápsula de 6,0 mg. Embalagem contendo 14, 15, 20, 28, 30 ou 56 cápsulas. Embalagem hospitalar contendo 80 ou 90 cápsulas
USO ADULTO - USO ORAL

tratamento de pacientes com demência leve a moderadamente grave tipo Alzheimer, também conhecida como doença de Alzheimer provável ou doença de Alzheimer.
Tratamento de pacientes com demência leve a moderadamente grave associada à doença de Parkinson.

Administração
O Tigma deve ser administrado duas vezes ao dia, com as refeições da manhã e da noite. Dose inicial: 1,5 mg duas vezes ao dia. Os pacientes que são reconhecidamente sensíveis aos efeitos de drogas colinérgicas devem iniciar o tratamento com dose de 1 mg, duas vezes ao dia. Ajuste de dose: A dose inicial é de 1,5 mg, duas vezes ao dia. Se essa dose for bem tolerada após pelo menos 2 semanas de tratamento, a mesma pode ser aumentada para 3 mg, duas vezes ao dia. Aumentos subsequentes para 4,5 mg e então 6 mg, duas vezes ao dia também devem estar baseados em boa tolerabilidade à dose corrente e podem ser considerados após um mínimo de 2 semanas de tratamento naquele nível de dose. Se forem observados efeitos adversos (por ex. náusea, vômito, dor abdominal ou perda do apetite) ou diminuição de peso durante o tratamento, estes deverão ser resolvidos com a omissão de uma ou mais doses. Se os efeitos adversos persistirem, a dose diária deve ser reduzida à dose anterior que presentou boa tolerabilidade. Dose de manutenção: 1,5 a 6 mg, duas vezes ao dia; para atingir o benefício terapêutico máximo, os pacientes devem ser mantidos na dose bem tolerada mais elevada. Dose máxima diária recomendada: 6 mg duas vezes ao dia. Reinício da terapia: A incidência e a gravidade de reações adversas geralmente aumentam com doses maiores. Se o tratamento for interrompido por um período de alguns dias, deverá ser reiniciado com a menor dose diária e ajustado conforme descrito anteriormente.
- uso em crianças - o uso de Tigma em crianças não foi estudado e portanto não é recomendado.
- uso em pacientes com insuficiência renal ou hepática - Não é necessário realizar ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal ou hepática (vide "Contraindicações).

o uso deste medicamento é contraindicado em pacientes com conhecida hipersensibilidade à rivastigmina, a outros derivados do carbamato ou a qualquer componente da fórmula (vide "Composição - Excipientes").O Tigma é contraindicado em pacientes com insuficiência hepática grave por não ter sido estudado nesta população.

As reações adversas relatadas mais comumente são gastrintestinais incluindo náuseas (38%) e vômitos (23%), especialmente durante a titulação. As pacientes dos estudos clínicos foram mais susceptíveis às reações adversas gastrintestinais e perda de peso.
As seguintes reações adversas, listadas na tabela 1 abaixo, foram acumuladas em pacientes com doença de Alzheimer tratados com Tigma.
Tabela 1
As reações adversas estão classificadas segundo seus títulos de frequência, da mais para a menos frequente, utilizando o seguinte critério: muito comum (? 1/10); comum (?1/100, < 1/10); incomum (?1/1000, < 1/100); rara (?1/10.000, < 1/1.000); muito rara (1/10.000), incluindo relatos isolados.

Tabela 2
A Tabela 2 relaciona as reações adversas de estudos clínicos específicos conduzidos com Tigma em pacientes com demência associada à doença de Parkinson por 24 semanas, que foram mais frequentes no grupo de Tigma do que no grupo placebo.

Tabela 3
A Tabela 3 relaciona o número e a porcentagem de pacientes do mesmo estudo com reações pré-definidas que podem ter refletido o agravamento da doença de Parkinson.

Assim como outros colinomiméticos, deve-se ter cuidado ao utilizar Tigma em pacientes com doença do nó sinusal ou defeitos na condução (bloqueio sinoatrial, bloqueio atrioventricular) (vide "Reações adversas"). A estimulação colinérgica pode causar aumento da secreção ácido-gástrica e pode também exacerbar obstruções urinárias e precipitar convulsões. Recomenda-se precaução ao tratar pacientes predispostos e essas patologias. Como com outros colinomiméticos, o Tigma deve ser utilizado com precaução em pacientes que já tiveram crises asmáticas ou alguma doença de obstrução pulmonar. O tratamento deve sempre ser iniciado com a dose de 1,5 mg, dias vezes ao dia, e ser ajustado à dose de manutenção do paciente. Se o tratamento for interrompido por vários dias, deverá ser reiniciada com a menor dose diária a fim de se minimizar a possibilidade de reações adversas (por exemplo, vômitos graves) (vide ''Posologia"). Titulação da dose: como com outros colinomiméticos, efeitos adversos foram observados logo após o aumento da dose e esses podem responder a uma redução da dose. Em outros casos, o Tigma foi descontinuada (vide "Reações Adversas").
Gravidez e lactação: em estudos com animais, o Tigma não se mostrou teratogênica. Entretanto, a segurança de Tigma na gravidez humana não foi estabelecida e o mesmo deve ser utilizado em mulheres grávidas apenas se o benefício potencial for superior ao possível risco ao feto. Não se sabe se rivastigmina é excretado no leite humano e, portanto, pacientes que utilizam Tigma não devem amamentar.
Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas: não foram observadas quaisquer prejuízos na função motora em pacientes com doença de Alzheimer tratados com Tigma. Entretanto, em pacientes com demência tratados com Tigma, a habilidade de continuar a dirigir veículos e/ou operar máquinas complexas deve ser rotineiramente avaliada pelo médico.
Interações medicamentosas: o Tigma é metabolizada principalmente pela hidrólise por esterases. Um metabolismo mínimo ocorre através da maioria das isoenzimas do citocromo P450. Dessa forma, não são antecipadas interações farmacocinéticas com outras drogas metabolizadas por essas enzimas. Não foram observadas interações farmacocinéticas entre o Tigma e digoxina, varfarina, diazepam ou fluoxetina em estudos com voluntários sadios.
O aumento no tempo de protrombina induzido pela varfarina não é afetado pela administração de Tigma. Não foram observados efeitos desfavoráveis na condução cardíaca após a administração concomitante de digoxina e Tigma. A administração concomitante de Tigma com medicamentos prescritos comumente, tais como antiácidos, antieméticos, antidiabéticos, antihipertensivos de ação central, betabloqueadores, bloqueadores de canal de cálcio, drogas inotrópicas, antianginosos, anti-inflamatórios não esteroídais, estrógenos, analgésicos, benzodiasepínicos e anti-histamínicos, não foi associada às alterações na cinética de Tigma nem ao aumento do risco de efeitos desfavoráveis clinicamente relevantes. Tendo em vista seus efeitos farmacodinâmicos, o Tigma não deve ser administrado concomitantemente com outras drogas colinomiméticas e pode interferir na atividade de medicações anticolinérgicas. Como um inibidor da colinesterase, a rivastigmina pode potencializar os efeitos de relaxantes musculares do tipo succinilcolina durante a anestesia.

Sintomas: A maioria dos casos de superdose acidental não tem sido associada a nenhum sinal ou sintoma clínico e quase todos os pacientes envolvidos continuaram o tratamento com o Tigma. Nos casos em que ocorreram sintomas, estes incluíram náuseas, vômitos, diarreia, hipertensão e alucinações. Devido ao conhecido efeito vagatônico dos inibidores de colinesterase sobre o coração, bradicardia e/ou síncope podem também ocorrer. A ingestão de 46 mg ocorreu em um caso; após tratamento conservador, o paciente se recuperou completamente em 24 horas. Tratamentos: uma vez que o Tigma apresenta meia-vida plasmática de cerca de 1 hora e duração da inibição da acetilcolinesterase de cerca de 9 horas, é recomendado que, em casos de superdose assintomática, nenhum dose de Tigma deve ser administrada pelas próximas 24 horas. Nos casos de superdose acompanhada por vômito e náusea grave, o uso de antieméticos deve ser considerado. Tratamento sintomático para outros eventos adversos deve ser realizado, se necessário. Na superdose grave, a atropina pode ser utilizada. Recomenda-se uma dose inicial i.v. de 0,03 mg/kg de sulfato de atropina, com doses subsequentes baseadas na resposta clínica. Não é recomendado o uso da escopolamina como antídoto.

Farmacodinâmica
Classe terapêutica: inibidor seletivo da colinesterase cerebral.As alterações patológicas na doença de Alzheimer envolvem as vias neuronais colinérgicas que se projetam da base do cérebro anterior até o córtex cerebral e o hipocampo. Essas vias estão envolvidas na atenção, no aprendizado e na memória e em outros processos cognitivos. Acredita-se quea rivastigmina, um inibidor seletivo da acetil e butirilcolinesterase cerebral do tipo carbamato, facilita a neurotransmissão colinérgica pela diminuição da degradação da acetilcolina liberada por neurônios colinérgicos funcionalmente intactos. Dados de estudos com animais indicam que arivastigmina aumenta seletivamente a disponibilidade de acetilcolina no córtex e no hipocampo. Dessa forma, a rivastigmina pode apresentar um benefício dos déficits cognitivos mediados pelo sistema colinérgico, associados à doença de Alzheimer e a doença de Parkinson. Além disso, existem evidencias de que a inibição da colinesterase poderia diminuir a formação de fragmentos da proteína amiloidogênica precursora de betaamiloide (APP) e, dessa forma, das placas amiloides, que são uma das principais características patológicas da doença de Alzheimer. A rivastigmina interage com suas enzimas-alvos pela formação de uma ligação covalente que inativa temporariamente as enzimas. Em homens jovens e saudáveis, uma dose oral de 3,0 mg diminui a atividade da acetilcolinesterase (Ache) no liquido cefalorraquidiano em aproximadamente 40% dentro das primeiras 1,5 horas após a administração. A atividade da enzima retorna aos níveis basais cerca de 9 horas após ter sido atingido o efeito inibitório máximo. A atividade da butirilcolinesterase (BuChE) no líquido cefalorraquidiano foi transitoriamente inibida e não foi muito diferente do valor basal após 3,6horas em voluntários jovens e saudáveis. Em pacientes com doença de Alzheimer, a inibição da acetilcolinesterase no liquido cefalorraquidiano pela rivastigmina se mostrou dose-dependente até 6 mg administrados duas vezes ao dia, a maior dose testada. A inibição da atividade de BuChE no líquido cefalorraquidiano de pacientes com a doença de Alzheimer pela rivastigmina, foi similar àquela da Ache, com uma mudança, em relação ao valor basal de mais de 60% após a administração de 6 mg duas vezes ao dia. O efeito de rivastigmina na atividade da AChE e BuChE no líquido cefalorraquidiano foi mantido após 12 meses de administração, o mais longo período estudado. Foram encontradas correlações estatisticamente significantes entre o grau de inibição pela rivastigmina da AChE e BuChE no líquido cefalorraquidiano e alterações em uma medida composta do desempenho cognitivo em pacientes com doença de Alzheimer; entretanto, somente a inibição da BuChE no líquido cefalorraquidiano se correlacionou significativa e consistentemente com melhoras nos subtestes relacionados com a velocidade, atenção e memória.
Estudos clínicos na doença de Alzheimer
A eficácia de rivastigmina no tratamento da doença de Alzheimer foi demonstrada por estudos placebo-controlados. Os pacientes envolvidos tiveram um MEEM (Mini Exame do Estado Mental) de 10-24. Os resultados de dois estudos fundamentais multicêntricos de 26 semanas de duração comparando a administração de 1-4 mg/dia e 6-12 mg/dia com placebo, assim como a análise conjunta dos estudos de Fase III, estabeleceram que a rivastigmina produz uma melhora significativa nos principais domínios cognitivos de desempenho global e de atividade diárias e na gravidade da doença. Tanto a faixa de dosagem baixa quanto a alta apresentaram benefícios para a cognição, desempenho global e gravidade da doença; além disso, a faixa de dose mais alta produziu uma melhora nas atividades diárias. As seguintes variáveis prognosticas foram utilizadas nesses estudos; Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer - Subescala Cognitiva (ADAS-Cog); teste que mede áreas cognitivas relevantes em pacientes com doença de Alzheimer, tais como atenção, aprendizado, memória e linguagem; Impressão de Mudança Baseada na Entrevista Clínica (CIBIC-Plus): avaliação clínica da alteração global do paciente nos domínios cognitivos, de comportamento e desempenho, incorporado opiniões separadas do paciente e do cuidador; Escala de Deterioração Progressiva (PDS): avaliação realizada pelo cuidador da habilidade do paciente em realizar atividades diárias, tais como asseio pessoal, alimentação, ajuda nos afazeres domésticos e fazer compras. Os resultados dos estudos indicam que o início da atividade ocorre geralmente na 12° semana e é mantida até o final de 6 meses de tratamento. Pacientes tratados com 6-12 mg apresentaram melhora da cognição, nas atividades diárias e no desempenho global, enquanto os pacientes que utilizaram placebo apresentaram uma deterioração dessas variáveis. Os efeitos de rivastigmina nessas variáveis (por exemplo, diferença de 5 pontos de ADAS-Cog em relação ao placebo na 26° semana) indicam um atraso na velocidade de deterioração de pelo menos 6 meses.Análises realizadas para detectar os subtestes e sintomas na ADAS-Cog e CIBIC-Plus, respectivamente, que melhoram em pacientes tratados com rivastigmina, indicam que os subtestes da ADAS-Cog (praxia ideatória, orientação, compreensão de instruções, teste de memorização de palavras, habilidade linguística e reconhecimento de palavras) melhoram significativa na 26° semana com doses de rivastigmina de 6-12 mg. Os itens que apresentaram melhora de no mínimo 15%, mais evidentes nos pacientes que completaram o tratamento com rivastigmina em comparação aos pacientes com placebo, foram: memorização de palavras, desempenho, agitação, lacrimação ou choro, delírios, alucinações, atividades despropositadas e inapropriadas e ameaças físicas e/ou violência.
Estudos clínicos na demência associada à doença de Parkinson.
A eficácia de rivastigmina na demência associada à doença de Parkinson tem sido demonstrada em um estudo núcleo placebo-controlado, duplocego, multicêntrico de 24 semanas na fase de extensão aberta. Os pacientes envolvidos neste estudo tiveram um MEEM (Min Exame do Estado Mental) de 10-24. A eficácia tem sido estabelecida pelo uso de duas escalas independentes, as quais foram avaliadas em intervalos regulares durante o período de tratamento de 6 meses conforme relatado na tabela abaixo: o ADAS-cog, uma medida de cognição e a medida global ADCSCGIC (Impressão de Mudança Clínica Global - Estudo Cooperativo de Alzheimer).

Farmacocinética
Absorção: A rivastigmina é absorvida rápida e completamente. Concentrações plasmáticas máximas são atingidas em aproximadamente 1 hora.Como consequência da interação da droga com a enzima-alvo, o aumento da disponibilidade é cerca de 1,5 vezes maior do que a esperada pelo aumento da dose. A biodisponibilidade absoluta após uma dose de 3 mg é de cerca de 36%. A administração de cápsulas de rivastigmina com alimentos retarda a absorção (tmax) em 90 min, e diminui a Cmax e aumenta a AUC em aproximadamente 30%. Distribuição: A rivastigmina apresenta uma fraca ligação às proteínas plasmáticas (aproximadamente 40%). Ela atravessa rapidamente a barreira hematoencefálica e apresenta um volume aparente de distribuição na faixa de 1,8 - 2,7 L/kg. Metabolismo: A rivastigmina é rápida e extensivamente metabolizada (meia-vida plasmática de aproximadamente 1 hora), principalmente via hidrólise mediada pela colinesterase ao metabólito descarbamilado. In vitro, esse metabólito apresenta uma inibição mínima da acetilcolinesterase ( < 10%). Com base na evidência de estudos in vitro e com animais, as isoenzimas principais do citocromo P450 estão minimamente envolvidas no metabolismo de rivastigmina. Consistente com essas observações está o fato de que não foram observadas quaisquer interações medicamentosas relacionadas ao citocromo P450 em seres humanos (vide ''interações medicamentosas'').Excreção: A rivastigmina inalterada não é encontrada na urina; a excreção renal dos metabólitos é a principal via de administração de 14Crivastigmina, a eliminação renal foi rápida e essencialmente completa ( >90%) em 24 horas. Menos de 1% da dose administrada é excretada nas fezes. Não há acúmulo de rivastigmina nem do metabólito descarbamilado em pacientes com doença de Alzheimer.
Dados de segurança pré-clínicos
Toxicidade aguda: os valores de DL50 oral estimados em camundongos foram de 5,6 mg/Kg (machos) e de 13,8 mg/Kg (fêmeas). Os valores de DL50 oral em ratos foram de 8,1 mg/kg (machos) e de 13,8 mg/kg (fêmeas). Toxicidade de dose múltipla: estudos em ratos, camundongos, cães e macacos (doses máximas de 3,8; 6,3; 2,5 e 6,3 mg/kg/dia, respectivamente) mostraram evidências de estimulação colinérgicas do sistema nervoso central e periférico. A tolerabilidade in vivo à rivastigmina se mostrou variável entre as espécies, sendo o cão a espécie mais sensível. Não foi observada toxicidade no órgão-alvo nem alterações de patologia clínica em nenhuma das espécies, embora efeitos gastrintestinais tenham sido proeminentes em cães.Mutagenicidade: a rivastigmina não se apresentou mutagênica em testes de mutação genética, testes de dano de DNA primário nem em alterações cromossômicas in vivo. Em testes de alterações cromossômicas in vitro, um pequeno aumento no número de células portadoras de aberrações cromossômicas ocorreu com concentrações muito elevadas. Entretanto, como não há evidência de atividade clastogênica nos testes in vivo de aberração cromossômica mais relevante, é mais provável que os resultados in vitro tenham configurado observações falso-positivas.Carcinogenicidade: não foi observada qualquer evidência de carcinogenicidade em estudos conduzidos em níveis de dose de até 1,1 mg/kg/dia em ratos e 1,6 mg/kg/dia em camundongos.Toxicidade reprodutiva: estudos orais em ratas e colhas prenhas com níveis de dose de até 2,3 mg/kg/dia não demonstraram indicações de potencial teratogênico relacionados à rivastigmina. Da mesma forma, não foi demonstrada evidência de efeitos adversos da rivastigmina em fertilidade, função reprodutiva ou crescimento no útero ou pós-natal em ratos que receberam níveis de dose de até 1,1 mg/kg/dia.

Farmacodinâmica
Classe terapêutica: inibidor seletivo da colinesterase cerebral.As alterações patológicas na doença de Alzheimer envolvem as vias neuronais colinérgicas que se projetam da base do cérebro anterior até o córtex cerebral e o hipocampo. Essas vias estão envolvidas na atenção, no aprendizado e na memória e em outros processos cognitivos. Acredita-se quea rivastigmina, um inibidor seletivo da acetil e butirilcolinesterase cerebral do tipo carbamato, facilita a neurotransmissão colinérgica pela diminuição da degradação da acetilcolina liberada por neurônios colinérgicos funcionalmente intactos. Dados de estudos com animais indicam que arivastigmina aumenta seletivamente a disponibilidade de acetilcolina no córtex e no hipocampo. Dessa forma, a rivastigmina pode apresentar um benefício dos déficits cognitivos mediados pelo sistema colinérgico, associados à doença de Alzheimer e a doença de Parkinson. Além disso, existem evidencias de que a inibição da colinesterase poderia diminuir a formação de fragmentos da proteína amiloidogênica precursora de betaamiloide (APP) e, dessa forma, das placas amiloides, que são uma das principais características patológicas da doença de Alzheimer. A rivastigmina interage com suas enzimas-alvos pela formação de uma ligação covalente que inativa temporariamente as enzimas. Em homens jovens e saudáveis, uma dose oral de 3,0 mg diminui a atividade da acetilcolinesterase (Ache) no liquido cefalorraquidiano em aproximadamente 40% dentro das primeiras 1,5 horas após a administração. A atividade da enzima retorna aos níveis basais cerca de 9 horas após ter sido atingido o efeito inibitório máximo. A atividade da butirilcolinesterase (BuChE) no líquido cefalorraquidiano foi transitoriamente inibida e não foi muito diferente do valor basal após 3,6horas em voluntários jovens e saudáveis. Em pacientes com doença de Alzheimer, a inibição da acetilcolinesterase no liquido cefalorraquidiano pela rivastigmina se mostrou dose-dependente até 6 mg administrados duas vezes ao dia, a maior dose testada. A inibição da atividade de BuChE no líquido cefalorraquidiano de pacientes com a doença de Alzheimer pela rivastigmina, foi similar àquela da Ache, com uma mudança, em relação ao valor basal de mais de 60% após a administração de 6 mg duas vezes ao dia. O efeito de rivastigmina na atividade da AChE e BuChE no líquido cefalorraquidiano foi mantido após 12 meses de administração, o mais longo período estudado. Foram encontradas correlações estatisticamente significantes entre o grau de inibição pela rivastigmina da AChE e BuChE no líquido cefalorraquidiano e alterações em uma medida composta do desempenho cognitivo em pacientes com doença de Alzheimer; entretanto, somente a inibição da BuChE no líquido cefalorraquidiano se correlacionou significativa e consistentemente com melhoras nos subtestes relacionados com a velocidade, atenção e memória.
Estudos clínicos na doença de Alzheimer
A eficácia de rivastigmina no tratamento da doença de Alzheimer foi demonstrada por estudos placebo-controlados. Os pacientes envolvidos tiveram um MEEM (Mini Exame do Estado Mental) de 10-24. Os resultados de dois estudos fundamentais multicêntricos de 26 semanas de duração comparando a administração de 1-4 mg/dia e 6-12 mg/dia com placebo, assim como a análise conjunta dos estudos de Fase III, estabeleceram que a rivastigmina produz uma melhora significativa nos principais domínios cognitivos de desempenho global e de atividade diárias e na gravidade da doença. Tanto a faixa de dosagem baixa quanto a alta apresentaram benefícios para a cognição, desempenho global e gravidade da doença; além disso, a faixa de dose mais alta produziu uma melhora nas atividades diárias. As seguintes variáveis prognosticas foram utilizadas nesses estudos; Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer - Subescala Cognitiva (ADAS-Cog); teste que mede áreas cognitivas relevantes em pacientes com doença de Alzheimer, tais como atenção, aprendizado, memória e linguagem; Impressão de Mudança Baseada na Entrevista Clínica (CIBIC-Plus): avaliação clínica da alteração global do paciente nos domínios cognitivos, de comportamento e desempenho, incorporado opiniões separadas do paciente e do cuidador; Escala de Deterioração Progressiva (PDS): avaliação realizada pelo cuidador da habilidade do paciente em realizar atividades diárias, tais como asseio pessoal, alimentação, ajuda nos afazeres domésticos e fazer compras. Os resultados dos estudos indicam que o início da atividade ocorre geralmente na 12° semana e é mantida até o final de 6 meses de tratamento. Pacientes tratados com 6-12 mg apresentaram melhora da cognição, nas atividades diárias e no desempenho global, enquanto os pacientes que utilizaram placebo apresentaram uma deterioração dessas variáveis. Os efeitos de rivastigmina nessas variáveis (por exemplo, diferença de 5 pontos de ADAS-Cog em relação ao placebo na 26° semana) indicam um atraso na velocidade de deterioração de pelo menos 6 meses.Análises realizadas para detectar os subtestes e sintomas na ADAS-Cog e CIBIC-Plus, respectivamente, que melhoram em pacientes tratados com rivastigmina, indicam que os subtestes da ADAS-Cog (praxia ideatória, orientação, compreensão de instruções, teste de memorização de palavras, habilidade linguística e reconhecimento de palavras) melhoram significativa na 26° semana com doses de rivastigmina de 6-12 mg. Os itens que apresentaram melhora de no mínimo 15%, mais evidentes nos pacientes que completaram o tratamento com rivastigmina em comparação aos pacientes com placebo, foram: memorização de palavras, desempenho, agitação, lacrimação ou choro, delírios, alucinações, atividades despropositadas e inapropriadas e ameaças físicas e/ou violência.
Estudos clínicos na demência associada à doença de Parkinson.
A eficácia de rivastigmina na demência associada à doença de Parkinson tem sido demonstrada em um estudo núcleo placebo-controlado, duplocego, multicêntrico de 24 semanas na fase de extensão aberta. Os pacientes envolvidos neste estudo tiveram um MEEM (Min Exame do Estado Mental) de 10-24. A eficácia tem sido estabelecida pelo uso de duas escalas independentes, as quais foram avaliadas em intervalos regulares durante o período de tratamento de 6 meses conforme relatado na tabela abaixo: o ADAS-cog, uma medida de cognição e a medida global ADCSCGIC (Impressão de Mudança Clínica Global - Estudo Cooperativo de Alzheimer).

Farmacocinética
Absorção: A rivastigmina é absorvida rápida e completamente. Concentrações plasmáticas máximas são atingidas em aproximadamente 1 hora.Como consequência da interação da droga com a enzima-alvo, o aumento da disponibilidade é cerca de 1,5 vezes maior do que a esperada pelo aumento da dose. A biodisponibilidade absoluta após uma dose de 3 mg é de cerca de 36%. A administração de cápsulas de rivastigmina com alimentos retarda a absorção (tmax) em 90 min, e diminui a Cmax e aumenta a AUC em aproximadamente 30%. Distribuição: A rivastigmina apresenta uma fraca ligação às proteínas plasmáticas (aproximadamente 40%). Ela atravessa rapidamente a barreira hematoencefálica e apresenta um volume aparente de distribuição na faixa de 1,8 - 2,7 L/kg. Metabolismo: A rivastigmina é rápida e extensivamente metabolizada (meia-vida plasmática de aproximadamente 1 hora), principalmente via hidrólise mediada pela colinesterase ao metabólito descarbamilado. In vitro, esse metabólito apresenta uma inibição mínima da acetilcolinesterase ( < 10%). Com base na evidência de estudos in vitro e com animais, as isoenzimas principais do citocromo P450 estão minimamente envolvidas no metabolismo de rivastigmina. Consistente com essas observações está o fato de que não foram observadas quaisquer interações medicamentosas relacionadas ao citocromo P450 em seres humanos (vide ''interações medicamentosas'').Excreção: A rivastigmina inalterada não é encontrada na urina; a excreção renal dos metabólitos é a principal via de administração de 14Crivastigmina, a eliminação renal foi rápida e essencialmente completa ( >90%) em 24 horas. Menos de 1% da dose administrada é excretada nas fezes. Não há acúmulo de rivastigmina nem do metabólito descarbamilado em pacientes com doença de Alzheimer.
Dados de segurança pré-clínicos
Toxicidade aguda: os valores de DL50 oral estimados em camundongos foram de 5,6 mg/Kg (machos) e de 13,8 mg/Kg (fêmeas). Os valores de DL50 oral em ratos foram de 8,1 mg/kg (machos) e de 13,8 mg/kg (fêmeas). Toxicidade de dose múltipla: estudos em ratos, camundongos, cães e macacos (doses máximas de 3,8; 6,3; 2,5 e 6,3 mg/kg/dia, respectivamente) mostraram evidências de estimulação colinérgicas do sistema nervoso central e periférico. A tolerabilidade in vivo à rivastigmina se mostrou variável entre as espécies, sendo o cão a espécie mais sensível. Não foi observada toxicidade no órgão-alvo nem alterações de patologia clínica em nenhuma das espécies, embora efeitos gastrintestinais tenham sido proeminentes em cães.Mutagenicidade: a rivastigmina não se apresentou mutagênica em testes de mutação genética, testes de dano de DNA primário nem em alterações cromossômicas in vivo. Em testes de alterações cromossômicas in vitro, um pequeno aumento no número de células portadoras de aberrações cromossômicas ocorreu com concentrações muito elevadas. Entretanto, como não há evidência de atividade clastogênica nos testes in vivo de aberração cromossômica mais relevante, é mais provável que os resultados in vitro tenham configurado observações falso-positivas.Carcinogenicidade: não foi observada qualquer evidência de carcinogenicidade em estudos conduzidos em níveis de dose de até 1,1 mg/kg/dia em ratos e 1,6 mg/kg/dia em camundongos.Toxicidade reprodutiva: estudos orais em ratas e colhas prenhas com níveis de dose de até 2,3 mg/kg/dia não demonstraram indicações de potencial teratogênico relacionados à rivastigmina. Da mesma forma, não foi demonstrada evidência de efeitos adversos da rivastigmina em fertilidade, função reprodutiva ou crescimento no útero ou pós-natal em ratos que receberam níveis de dose de até 1,1 mg/kg/dia.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA.
Registro M.S. n° 1.0583.0739