VICTOZA

Ação Terapêutica: Hipoglicemiantes orais e injetáveis

Cada mL da solução injetável contém 6,0 mg de liraglutida (peptídeo glucagon símile humano (GLP-1) análogo produzido por tecnologia de DNA recombinante em Saccharomyces cerevisiae). Excipientes: fosfato de sódio dibásico di-hidratado, propilenoglicol, fenol, hidróxido de sódio (ajuste de pH), ácido clorídrico (ajuste de pH) e água para injetáveis. Um sistema de aplicação pré-preenchido contém 18 mg de liraglutida em 3 mL.

Solução injetável de liraglutida 6,0 mg/mL em sistema de aplicação (multidose e descartável) pré-preenchido com 3 mL cada.
O sistema de aplicação Victoza® pode dispensar:
30 doses de 0,6 mg ou,
15 doses de 1,2 mg ou,
10 doses de 1,8 mg.
Embalagem com 2 sistemas de aplicação.
VIA SUBCUTÂNEA
USO ADULTO ACIMA DE 18 ANOS

Victoza® é usado para tratar diabetes mellitus tipo 2 quando dieta e exercícios sozinhos não são suficientes para o controle da glicemia. Victoza® pode ser usado em combinação com outros medicamentos para diabetes como metformina, uma sulfonilureia (como glimepirida ou glibenclamida), metformina e uma sulfoniureia (como glimepirida ou glibenclamida), assim como metformina e uma glitazona (como rosiglitazona ou pioglitazona).

Método de administração:
Victoza® é administrado uma vez por dia a qualquer horário, independentemente das refeições, e pode ser injetado por via subcutânea no abdome, coxa ou parte superior do braço. O local de injeção e o horário podem ser alterados sem ajuste da dose. Entretanto, é preferível que Victoza® seja injetado em torno do mesmo horário do dia, quando o horário mais conveniente tiver sido escolhido.
Victoza® não deve ser administrado por via intravenosa ou intramuscular.
As instruções para usar os sistemas de aplicação Victoza® encontram-se ao final desta bula.
Precauções especiais para manuseio e descarte:
Victoza® não deve ser usado se a solução não estiver com aparência límpida e incolor.
Victoza® não deve ser usado se foi congelado.
O sistema de aplicação Victoza® foi desenvolvido para ser utilizado com agulhas descartáveis da Novo Nordisk.
As agulhas de injeção não estão incluídas na embalagem de Victoza®.
O paciente deve ser aconselhado a descartar a agulha após cada aplicação, de acordo com as exigências locais, e a guardar o sistema de aplicação Victoza® sem a agulha acoplada. Isto previne contaminação, infecção e vazamento, o que garante que a dose esteja correta.
Posologia:
A dose inicial é de 0,6 mg de liraglutida por dia. Após pelo menos uma semana a dose deve ser aumentada para 1,2 mg.
Com base na resposta clínica, espera-se que poucos pacientes se beneficiem com o aumento de 1,2 mg para 1,8 mg diários, uma vez que na maioria dos estudos clínicos não se observou diferença estatisticamente significante dos efeitos entre tais doses na redução de hemoglobina glicada. Não são recomendadas doses superiores a 1,8 mg.
Victoza® pode ser adicionado ao tratamento existente com metformina ou metformina em combinação com tiazolidinediona.
Victoza® pode ser adicionado ao tratamento existente com sulfonilureia ou metformina em combinação com sulfonilureia.
Quando Victoza® é adicionado ao tratamento com sulfoniulreia, deve ser considerada a redução da dose de sulfonilureia para minimizar o risco de hipoglicemia (vide item 5. Advertências e Precauções).
A automonitoração da glicemia não é necessária para ajustar a dose de Victoza®. Porém, ao iniciar o tratamento com Victoza® em combinação com uma sulfoniluréia, a automonitoração da glicemia pode se tornar necessária para ajustar a dose da sulfoniluréia.
Grupos específicos de pacientes:
Idosos ( >65 anos): Não è necessário ajuste da dose com base na idade. A experiência com pacientes idosos ? 75 anos de idade è limitada (veja em "Propriedades Farmacocinéticas").
Pacientes com insuficiência renal: Para pacientes com insuficiência renal leve, não é necessário ajuste de dose. A experiência com pacientes com insuficiência renal moderada é limitada. Atualmente, Victoza® não pode ser recomendado para pacientes com insuficiência renal grave incluindo pacientes com doença renal terminal (veja em "Propriedades Farmacocinéticas").
Pacientes com insuficiência hepática: A experiência com pacientes com insuficiência hepática é muito limitada para recomendar o uso em pacientes com insuficiência hepática leve, moderada ou grave (veja em "Propriedades Farmacocinéticas").
Crianças: Victoza® não é recomendado para pacientes abaixo de 18 anos de idade devido à falta de dados.

Hipersensibilidade à liraglutida ou a qualquer excipiente.
Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Resumo do perfil de segurança:
As reações adversas mais frequentemente relatadas durante os estudos clínicos foram os eventos adversos gastrintestinais: náusea, diarreia (relatados por >10% dos pacientes) e vômito, constipação, dor abdominal e dispepsia (relatados por ? 1% e ? 10% dos pacientes).
No início da terapia com Victoza® estes eventos adversos gastrintestinais podem ocorrer com maior frequência; estas reações geralmente diminuem dentro de alguns dias ou semanas de tratamento contínuo. Cefaleia e infecções do trato respiratório superior também são frequentemente relatadas (por 1-10% dos pacientes). Além disso, pode ocorrer hipoglicemia especialmente quando Victoza® é utilizado em combinação com sulfonilureia ( >10% dos pacientes).
Hipoglicemia grave foi observada principalmente em combinação com sulfonilureia.
Muito pouco dos eventos adversos relatados foram sérios.
Lista de Reações Adversas:
A tabela 4 lista reações adversas relacionadas a Victoza® relatadas em estudos controlados de Fase 3 e relatos espontâneos (pós-comercialização). As reações adversas identificadas em estudos de Fase 3 de longa duração são apresentadas se elas ocorreram com uma frequência >5% e se a frequência foi maior entre pacientes tratados com Victoza® do que entre pacientes tratados com o comparador. Reações adversas que ocorreram com uma frequência ? 1% se a frequência foi 2 vezes maior do que em pacientes tratados com o comparador também foram incluídas.
As frequências para relatos espontâneos relacionados (pós-comercialização) foram calculados com base na incidência em estudos clínicos de Fase 3.
As reações são listadas a seguir de acordo com os termos preferenciais para sistema de órgão e frequência absoluta do MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). As frequências são definidas como: muito comum (? 1/10), comum (? 1/100 e < 1/10), incomum (? 1/1.000 e < 1/100) e rara (? 1/10.000 e < 1/1.000).

Descrição das principais reações adversas:
Hipoglicemia:
A maioria dos episódios de hipoglicemia confirmada nos estudos clínicos foi leve. Nenhum episódio de hipoglicemia grave foi observado no estudo com liraglutida usada como monoterapia. Hipoglicemia grave pode ocorrer raramente e foi observada principalmente quando o tratamento com Victoza® foi combinado com uma sulfoniluréia (0,02 eventos/indivíduoano). Pouquíssimos episódios (0,001 eventos/indivíduo-ano) foram observados com a administração de Victoza® em combinação com outros antidiabéticos orais que não sulfoniluréia.
A tabela a seguir apresenta a incidência como a proporção de pacientes que apresentaram pelo menos um episódio confirmado de hipoglicemia.

Eventos adversos gastrintestinais: A maioria dos episódios de náusea foi leve a moderado, transitório e raramente levou à interrupção do tratamento.

Quando Victoza® foi combinado com metformina, 20,7% dos pacientes relataram pelo menos um episódio de náusea e 12,6% relataram pelo menos um episódio de diarréia. Ao combinar Victoza® com uma sulfoniluréia, 9,1% dos pacientes relataram pelo menos um episódio de náusea e 7,9% dos pacientes relataram pelo menos um episódio de diarréia.
A incidência de descontinuação devido a eventos adversos foi de 7,8% em pacientes tratados com Victoza® e de 3,4% para pacientes tratados com o comparador em estudos controlados de longa duração (26 semanas ou mais). As reações adversas mais frequentes que levaram à descontinuação em pacientes tratados com Victoza® foram náusea (2,8% dos pacientes) e vômito (1,5%).
Pacientes com mais de 70 anos de idade podem apresentar efeitos gastrointestinais quando tratados com Victoza®.
Pacientes com insuficiência renal (clearance de creatinina 60-90 mL/min) podem apresentar efeitos gastrointestinais quando tratados com Victoza®.
Imunogenicidade:
De forma consistente com as propriedades potencialmente imunogênicas de medicamentos contendo proteínas ou peptídeos, os pacientes podem desenvolver anticorpos antiliraglutida após o tratamento com Victoza®. Em média, 8,6% dos pacientes desenvolveram anticorpos. A formação de anticorpos não foi associada à redução da eficácia de Victoza®.
Reações no local de injeção:
Reações no local de injeção foram relatadas em aproximadamente 2% dos indivíduos tratados com Victoza® em estudos controlados de longa duração (26 semanas ou mais). Estas reações normalmente foram leves.
Pancreatite:
Pouquíssimos casos ( < 0,2%) de pancreatite aguda foram relatados durante estudos clínicos de longa duração com Victoza®. Pancreatite também foi relatada no uso comercial. A incidência não é diferente da incidência na população de pacientes com diabetes tipo 2. Uma relação causal entre Victoza® e pancreatite não pode ser estabelecida ou excluída.
Eventos tireoidianos:
As taxas globais de eventos adversos tireoidianos em todos os estudos de duração intermediária e longa duração são de 33,5, 30,0 e 21,7 eventos por 1000 indivíduos por ano de exposição para liraglutida total, placebo e comparador total; 5,4, 2,1 e 1,2 eventos se referem, respectivamente, a eventos adversos sérios da tireoide.
Neoplasia da tireoide, aumento da concentração sanguínea de calcitonina e bócio foram os eventos adversos tireoidianos mais frequentemente relatados. As taxas em cada 1000 indivíduos por ano de exposição foram de 6,8, 10,9 e 5,4 em pacientes tratados com liraglutida em comparação com 6,4, 10,7 e 2,1 em pacientes tratados com placebo e de 2,4, 6,0 e 1,8 em pacientes tratados com o comparador, respectivamente.
Reações alérgicas:
Reações alérgicas incluindo urticária, erupção cutânea e prurido também foram relatadas no uso comercial de Victoza®. Poucos casos de reação anafilática com sintomas adicionais como hipotensão, palpitação, dispneia, edema, foram relatados no uso comercial de Victoza®.
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em ,ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Victoza® não deve ser usado em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 ou para o tratamento de cetoacidose diabética.
Victoza® não é um substituto de insulina.
Há limitada experiência em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association -NYHA) classe I-II. Não há experiência em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva NYHA classe III-IV.
A experiência em pacientes com doença inflamatória intestinal e gastroparesia diabética é limitada e, portanto, Victoza® não é recomendado nestes pacientes. O uso de Victoza® está associado com reações adversas gastrintestinais transitórias, incluindo náusea, vômito e diarréia.
O uso de análogos de GLP-1 foi associado com o risco de pancreatite. Foram relatados poucos eventos de pancreatite aguda.
Os pacientes devem ser informados sobre os sintomas característicos de pancreatite aguda: dor abdominal grave e persistente. Se houver suspeita de pancreatite, Victoza® e outros medicamentos potencialmente suspeitos devem ser descontinuados.
Eventos adversos relacionados à tireoide, incluindo aumento da concentração sanguínea de calcitonina, bócio e neoplasia tireoideana foram relatados em estudos clínicos, particularmente em paciente com doença da tireoide pré-existente.
Sinais e sintomas de desidratação, incluindo disfunção renal e insuficiência renal aguda, foram relatados por pacientes tratados com Victoza®.
Pacientes tratados com Victoza® devem ser advertidos sobre o risco potencial de desidratação relacionado a efeitos colaterais grastintestinais e a tomarem precauções para evitar a depleção de fluido.
Os pacientes em tratamento com Victoza® em combinação com sulfonilureia podem ter um risco aumentado de hipoglicemia. O risco de hipoglicemia pode ser diminuído pela redução na dose da sulfonilureia.
Incompatibilidades
Substâncias adicionadas à solução de Victoza® podem causar degradação de liraglutida. Victoza® não deve ser misturado com outros produtos, por exemplo, fluidos de infusão.
Gravidez e lactação
Categoria de risco na gravidez: C
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Gravidez:
Não há dados suficientes sobre o uso de Victoza® em mulheres grávidas. Estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. O risco potencial para humanos é desconhecido. Victoza® não deve ser usado durante a gravidez, sendo recomendado o uso de insulina. Se uma paciente desejar engravidar ou ocorrer gravidez, o tratamento com Victoza® deve ser interrompido.
Lactantes/Amamentação:
Não se sabe se a liraglutida é excretada no leite humano. Estudos em animais mostraram que a transferência para o leite da liraglutida e metabólitos com relação estrutural próxima é baixa. Devido à falta de experiência, Victoza® não deve ser usado durante a amamentação.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Não foram realizados estudos a respeito de efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e operar máquinas. É improvável que a habilidade de dirigir ou operar máquinas seja afetada pela liraglutida. Os pacientes devem ser aconselhados a tomar precauções para evitar hipoglicemia ao dirigir veículos e operar máquinas, principalmente quando Victoza® for utilizado em combinação com uma sulfonilureia.

Foram conduzidos 5 estudos clínicos duplo-cegos, randomizados, controlados, para avaliar os efeitos de Victoza® no controle glicêmico. O tratamento com Victoza® produziu melhora clínica e estatisticamente significativa na hemoglobina glicada (HbA1_C), glicemia de jejum e glicemia pós-prandial, em comparação ao placebo. Estes estudos incluíram 3978 indivíduos com diabetes tipo 2 expostos (2501 indivíduos tratados com Victoza®), 53,7% de homens e 46,3% de mulheres, 797 indivíduos (508 tratados com Victoza®) com idade ? 65 anos e 113 indivíduos (66 tratados com Victoza®) com idade ? 75 anos. Houve um estudo controlado randomizado aberto adicional comparando Victoza® com exenatida.

Victoza® em terapia combinada, por 26 semanas, com metformina, glimepirida ou metformina e rosiglitazona resultou em reduções estatisticamente significativas (p < 0,0001) e sustentadas da HbA1c comparado com pacientes recebendo placebo (Tabelas 2 e 3).



A titulação da dose de insulina glargina foi controlada pelo paciente após instruções do investigador.

A monoterapia com Victoza® durante 52 semanas resultou em reduções na HbA1c estatisticamente significativas (p < 0,0014) e sustentadas, em comparação aos pacientes tratados com glimepirida.
Pacientes com hemoglobina glicada (HbA1c) basal acima de 9,5% apresentaram uma redução média na HbA1c de 2,1% após o tratamento com Victoza® como monoterapia enquanto, pacientes tratados com Victoza®, em estudos de combinação, tiveram reduções médias na HbA1c de 1,1-2,5%.
Victoza® em tratamento combinado, durante 26 semanas, com metformina, uma sulfoniluréia ou metformina e uma tiazolidinediona, resultou em reduções estatisticamente significativas (p < 0,0001) e sustentadas da HbA1c, em comparação com pacientes recebendo placebo.
A eficácia de Victoza® na dose de 0,6 mg também foi testada em combinação com uma sulfoniluréia ou com metformina e foi superior ao placebo, mas inferior às demais doses de Victoza®, 1,2 mg e 1,8 mg.
Quando liraglutida combinada com metformina foi comparada à glimepirida combinada com metformina, não houve superioridade a este segundo tratamento.
Proporção de pacientes que obtiveram reduções na hemoglobina glicada (HbA1c)
A monoterapia com Victoza® resultou em uma maior proporção, de forma estatisticamente significativa (p? 0,0007), de pacientes que alcançaram uma HbA1c < 7% em 52 semanas, em comparação com pacientes tratados com glimepirida.
Victoza® em combinação com metformina, uma sulfoniluréia ou metformina e tiazolidinediona, resultou em uma maior proporção, de forma estatisticamente significativa (p? 0,0001), de pacientes que alcançaram uma HbA1c ? 6,5% em 26 semanas, em comparação aos pacientes tratados com estes agentes isoladamente.
Em todos os estudos de combinação de 26 semanas, mais indivíduos alcançaram uma HbA1c < 7% quando Victoza® foi usado como adjuvante ao invés de tratamento de substituição.
Glicemia de jejum
O tratamento com Victoza® isoladamente ou em combinação com um ou dois antidiabéticos orais resultou em uma redução na glicemia de jejum de 13-43,5 mg/dL (0,72 -2,42 mmol/L). Esta redução foi observada dentro das duas primeiras semanas de tratamento.
Glicemia pós-prandial
Victoza® reduz a glicemia pós-prandial em todas as três refeições diárias em 31-49 mg/dL (1,68-2,71 mmol/L).
Função da célula beta
Estudos clínicos com Victoza® mostraram melhora da função das células beta, usando medidas como o modelo de avaliação da homeostase para função das células beta (HOMA-B) e a proporção pró-insulina/insulina. Foi demonstrada melhora da secreção de insulina de primeira e segunda fase após tratamento de 52 semanas com Victoza® em um conjunto de pacientes com diabetes tipo 2 (N=29).
Peso corporal
A monoterapia com Victoza® por 52 semanas foi associada a uma redução do peso sustentada.
Victoza® em combinação com metformina, metformina e glimepirida ou metformina e rosiglitazona foi associada à redução do peso sustentada ao longo da duração dos estudos em um intervalo de 1,0 Kg a 2,8 Kg.
Foi observada maior redução de peso nos pacientes com maiores índices de massa corpórea (IMC) no início do estudo.
Foi observada redução no peso corporal em pacientes tratados com Victoza®, independentemente da ocorrência de náusea.
Em combinação com metformina, Victoza® reduziu o tecido adiposo visceral em uma faixa de 13-17%.
Pressão arterial
Durante a duração dos estudos, Victoza® reduziu a pressão arterial sistólica em um intervalo médio de 2,3 a 6,7 mmHg do valor basal e comparado ao comparador ativo a diminuição foi de 1,9 a 4,5 mmHg. A redução na pressão arterial sistólica ocorreu antes da perda de peso.

Avaliação in vitro mostrou um potencial muito baixo de envolvimento de liraglutida em interações farmacocinéticas com outras substâncias ativas biotransformadas pelo citocromo P450 e de ligação a proteínas plasmáticas.
O pequeno prolongamento do esvaziamento gástrico causado pela liraglutida pode afetar a absorção de medicamentos orais administrados concomitantemente. Estudos de interação não demonstraram qualquer atraso clinicamente relevante da absorção. Poucos pacientes tratados com Victoza® relataram pelo menos um episódio de diarréia grave. A diarréia pode afetar a absorção de medicamentos orais concomitantes.
Paracetamol: a liraglutida não alterou a exposição global do paracetamol após uma dose única de 1000 mg. A C_maxdo paracetamol foi reduzida em 31% e o t_maxmediano foi prolongado em até 15 min. Não é necessário ajuste da dose para o uso concomitante de paracetamol.
Atorvastatina: a liraglutida não alterou a exposição global da atorvastatina em grau clinicamente relevante após administração de dose única de atorvastatina 40 mg. Portanto, não é necessário ajuste da dose de atorvastatina quando administrada com liraglutida. A C_maxda atorvastatina foi reduzida em 38% e o t_maxmediano foi prolongado de 1 h para 3 h com liraglutida.
Griseofulvina: a liraglutida não alterou a exposição global da griseofulvina após administração de dose única de griseofulvina 500 mg. A C_maxda griseofulvina aumentou em 37%, enquanto o t_maxmediano não se alterou. Não é necessário ajuste da dose para griseofulvina e outros compostos com baixa solubilidade e alta permeabilidade.
Digoxina: a administração de dose única de 1 mg de digoxina com liraglutida resultou na redução da AUC da digoxina em 16%; na diminuição da C_maxda digoxina em 31%. O tempo mediano para a concentração máxima (t_max) da digoxina foi prolongado de 1 h para 1,5 h. Nenhum ajuste de dose de digoxina é necessário com base nestes resultados.
Lisinopril: a administração de dose única de 20 mg de lisinopril resultou na redução da AUC do lisinopril em 15%; na diminuição da C_maxdo lisinopril em 27%. O t_maxmediano do lisinopril foi prolongado de 6 h para 8 h com liraglutida.
Nenhum ajuste de dose do lisinopril é necessário com base nestes resultados.
Contraceptivos orais: a liraglutida reduziu a C_maxdo etinilestradiol e do levonorgestrel em 12 e 13%, respectivamente, após administração de uma dose única de um produto contraceptivo oral. O t_maxfoi atrasado em 1,5 h com a liraglutida, para ambos compostos. Não houve efeito clinicamente relevante na exposição global do etinilestradiol ou do levonorgestrel.
Acredita-se, portanto, que o efeito contraceptivo não seja afetado na coadministração com liraglutida.
Varfarina e outros derivados cumarínicos: nenhum estudo de interação foi realizado. Após o início do tratamento com Victoza® em paciente sob uso de varfarina ou outros derivados cumarínicos, é recomendado um monitoramento mais frequente da INR (razão normalizada internacional).
Insulina: a combinação de Victoza® com insulina não foi avaliada.

Antes de começar a usar Victoza® , armazene em refrigerador (2 °C a 8 °C). Mantenha longe do compartimento congelador.
Não congele.
Após aberto, válido por 1 mês, sendo armazenado à temperatura ambiente (entre 15 °C e 30 °C) ou em refrigerador (2 °C a 8 °C). Não congele.
Manter a tampa no sistema de aplicação para protegê-lo da luz.
Este medicamento tem validade de 30 meses.
A validade para a caneta (sistema de aplicação) em uso é de 1 mês.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Victoza® é uma solução isotônica límpida e incolor.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

A partir de estudos clínicos e uso comercial, foram relatados até 40 vezes a dose de manutenção recomendada (72 mg).
Eventos relatados incluíram náusea e vômito graves. Nenhum dos relatos incluiu hipoglicemia grave. Todos os pacientes se recuperaram sem complicações.
Em caso de superdose, deve ser iniciadotratamento de suporte apropriado, de acordo com os sinais e sintomas clínicos do paciente.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

MS 1.1766.0028
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 04/06/2012