Acitretina

Retinoide para o tratamento oral da psoríase grave e dos distúrbios graves da queratinização.

A vitamina A (retinol e seus ésteres) pode influir nas alterações hiperqueratóticas da pele ou das metaplasias das mucosas. Este efeito somente é obtido com doses que ocasionam efeitos colaterais sistêmicos pronunciados. A acitretina é um similar aromático sintético do ácido retinoico, derivado do ácido livre e metabólito principal do etretinato, que têm dados bons resultados durante anos no tratamento da psoríase e dos distúrbios da queratinização. Em estudos pré-clínicos sobre a tolerância da acitretina, não foram comprovadas propriedades mutagênicas ou carcinógenas relevantes e tampouco sinais de toxicidade hepática direta. A acitretina resultou teratogênica em animais, até mesmo em doses baixas. Os ensaios clínicos confirmaram que na psoríase e em distúrbios da queratinização a acitretina normaliza a proliferação, diferenciação e queratinização das células epidérmicas, com efeitos colaterais, em geral, toleráveis. A ação da acitretina é sintomática e seu organismo ainda não foi elucidado. A concentração plasmática máxima da acitretina é alcançada entre uma a quatro horas após a sua ingestão. Mediante estudos com doses múltiplas, foi estimado que a meia-vida é de aproximadamente 50 horas; partindo-se da mais prolongada (70 horas), pode-se dizer que mais de 99% do preparado é eliminado no prazo de 21 dias após a ingestão da última dose de um último tratamento prolongado. De outro lado, as concentrações plasmáticas de acitretina encontram-se abaixo do limite de sensibilidade do teste (4 ng/ml) durante as três semanas seguintes a um tratamento de 2 meses. Não foram encontradas evidências sobre um comportamento profundo, o que constitui uma vantagem com respeito ao etretinato.

Psoríase grave; distúrbios da queratinização como alteração ictiósicas, queratodermia palmoplantar, doença de Darier e líquen plano. Outras dermatoses que respondem ao etretinato.

A existência de variações na absorção e na velocidade de metabolização da acitretina, requer um ajuste individual da dose. Por via oral deve-se tomar, de preferência, uma vez ao dia, com alimentos ou leite. Norma orientadora: dose diária inicial: 25 a 30 mg durante 2 a 4 semanas, podem dar resultados terapêuticos satisfatórios; dose de manutenção: deverá ser fixada em função dos resultados clínicos e da tolerância. Em geral, com 1 dose diária de 25 a 50 mg durante outras 6 ou 8 semanas, obtém-se ótimos resultados. Às vezes pode ser necessário aumentar a dose até um máximo de 75 mg diários. Em pacientes com psoríase, pode-se terminar o tratamento quando as lesões tiverem regredido o suficiente. As recidivas devem ser tratadas conforme as normas descritas anteriormente. Nos distúrbios de queratinização somente são necessárias doses de manutenção, as mais baixas possíveis, que podem ser inferiores a 20 mg e sem ultrapassar 50 mg diários. Crianças: os possíveis efeitos colaterais graves associados com a administração prolongada obrigam a avaliar cuidadosamente os riscos e os benefícios terapêuticos. A acitretina não deve ser utilizada mais no caso de terem se esgotado as demais alternativas terapêuticas e de dose, que se estabelece em função do peso, e é de 0,5 mg/kg/dia. Em alguns casos talvez seja necessário até 1 mg/kg/dia por tempo limitado, porém não deve exceder um máximo de 35 mg/dia. A dose de manutenção deverá ser a mais baixa possível, devido aos eventuais efeitos colaterais do tratamento a longo prazo.

Em quase todos os pacientes tratados com acitretina, ocorrem efeitos colaterais que podem desaparecer com a redução da dose ou a suspensão do tratamento. Às vezes, observa-se um agravamento inicial dos sintomas da doença. Os sintomas mais frequentes são similares aos da hipervitaminose A (secura dos lábios, mitigável com um unguento). Também podem ser observadas queilite e fissuras nos lábios. As mucosas e os epitélios de transição se ressecam ou inflamam. Ocasionalmente, origina hemorragias nasais e distúrbios oculares (conjuntivite) e pode ser a causa de intolerância das lentes de contato. Também pode ser secura na boca e sede, afinamento da pele e descamação em todo o corpo, em especial nas palmas das mãos e nas plantas dos pés. Ocasionalmente foram relatados cefaleias, diminuição da visão noturna e dores musculares, articulares e ósseas, efeitos colaterais estes que podem ser revertidos. Observa-se com certa frequência a perda de cabelo, unhas quebradas e paroníquia. A terapêutica da manutenção pode introduzir hiperosteose e calcificação extraóssea, conforme observado em pacientes medicados por longo prazo com retinoides por via geral. Foram registrados aumentos passageiros, que em geral revertem, das transaminases e dos fosfatos alcalinos. Comprovou-se, com altas doses de acitretina, uma elevação reversível dos níveis séricos de triglicerideos e colesterol, particularmente em pacientes de alto risco (distúrbios do metabolismo dos lipídios, diabetes, obesidade, alcoolismo). Não pode ser excluído o risco de aterogênese, se os distúrbios citados persistirem.

Devem ser efetuados controles da função hepática antes do tratamento e a cada semana ou quinzenalmente, durante os dois primeiros meses de medicação, e, em seguida, com intervalos trimestrais. Da obtenção de valores patológicos da função hepática, repetir-se-ão os controles semanais. Se estes valores não se normalizarem ou piorarem, a medicação deverá ser suspensa. É aconselhável, neste caso, continuar observando a função hepática durante, por pelo menos, três meses. Em pacientes de alto risco (distúrbios do metabolismo dos lipídios, diabetes, obesidade, alcoolismo) e durante tratamentos prolongados deverão ser controlados os níveis séricos de colesterol e triglicerídeos em jejum. Dado que tanto a acitretina como as tetracilinas podem ocasionar elevações da pressão endocraniana, é contraindicada sua administração simultânea. Em adultos com tratamento prolongado devem ser realizados exames periódicos, para detectar eventuais anomalias da ossificação. Em caso de distúrbios da ossificação devem ser avaliados cuidadosamente os riscos e benefícios do tratamento, e esclarecer o paciente sobre a conveniência de continuar ou não a terapêutica. Em crianças, deve ser observado atentamente os parâmetros de crescimento e desenvolvimento ósseo. Não se conhecem, porém, as consequências da administração pela vida de acitretina.

Pelo risco de hipervitaminose A, deve-se evitar a administração concomitante de vitamina A e outros retinoides. Nos estudos sobre o efeito de acitretina na fixação proteica dos anticoagulantes cumarínicos (varfarina) não foi detectada nenhuma interação. Se for administrado ao mesmo tempo fenitoína, deve-se levar em consideração que a acitretina reduz parcialmente sua fixação proteica. Até o momento, não se comprovaram interações de acitretina com outras substâncias (por exemplo, digoxina, cimetidina e anticoncepcionais orais)

Gravidez. É altamente teratogênica e sua administração é contraindicada durante a gravidez e em mulheres suscetíveis a engravidar durante o tratamento. Não deve ser empregada sem avaliação prévia cuidadosa dos riscos e benefícios potenciais do tratamento e sem observar criteriosamente as seguintes medidas preventivas: 1) que a paciente possua um distúrbio grave da queratinização, resistente a outras terapias; 2) que seja capaz de interpretar e pôr em prática as instruções de seu médico; 3) que seja responsável para cumprir, sem falta, as medidas anticonceptivas que seu médico considere essenciais; 4) é absolutamente necessário que toda mulher capaz de procriar, tratada com acitretina, utilize ininterruptamente um sistema anticonceptivo eficaz, desde 4 semanas antes do tratamento até 2 anos após sua suspensão. As pacientes tratadas devem prosseguir com medidas anticonceptivas durante, pelo menos, 2 anos após a última dose de acitretina; 5) deve ser indicado à paciente que não inicie a terapia até o segundo ou terceiro dia de seu período menstrual normal; 6) a paciente deve possuir um teste de gravidez negativo pelo menos duas semanas antes de iniciar o tratamento; recomenda-se a repetição mensal durante o tratamento; 7) antes de iniciar o tratamento com acitretina em mulheres que poderiam ficar grávidas, o médico deverá explicar-lhes verbalmente e por escrito as precauções a serem tomadas, os riscos de malformações fetais graves e as possíveis consequências de uma eventual gravidez durante o tratamento ou nos dois anos posteriores à sua interrupção; 8) cada vez que a terapêutica for iniciada deverão ser utilizadas as mesmas medidas anticonceptivas efetivas, de maneira ininterrupta, sem dependência da duração do período entre os tratamentos, e deverão ser continuados por dois anos após a última dose; 9) se apesar destas precauções a paciente engravidar durante o tratamento ou no transcurso dos 2 anos que se seguem à suspensão, existe um alto risco de malformações graves do feto (por exemplo, anencefalia). Hipersensibilidade conhecida ao princípio ativo. Não deve ser administrado durante a lactação. Também é contraindicado em caso de graves distúrbios da função hepática e renal, em pacientes com hiperlipidemia permanente, assim como em casos de hipervitaminose A. As pacientes em tratamento com acitretina deverão abster-se de doar sangue até 1 ano após o término do tratamento.