Alosetrona

Síndrome do intestino irritável.

É um antagonista potente e seletivo dos receptores 5-HT3. Estes receptores são canais não-seletivos de cátions e se encontram amplamente distribuídos no sistema nervoso do trato gastrintestinal, além de outras regiões nervosas periféricas e centrais. A ativação destes canais e a despolarização neuronial resultante afetam a regulação de dores viscerais, do trânsito colônico e secreções gastrintestinais, processos que se relacionam com a fisiopatologia da síndrome do intestino irritável (SII). A síndrome do intestino irritável carateriza-se por hipersensibilidade visceral e hiperatividade do trato gastrintestinal, o que acarreta sensações anormais de dores e atividade motora. Dessa forma, os pacientes com SII apresentam dores e mal-estar diante da distensão retal com volumes inferiores aos de indivíduos sadios. A alosetrona, impedindo a ativação dos canais não-seletivos de cátions, modula a resposta do sistema nervoso entérico, diminuindo a dor e as intensificadas respostas motoras. Além disto, observou-se que tanto em voluntários sadios como nos pacientes com SII, a alosetrona, administrada em doses de 2 a 3 mg por via oral, duas vezes ao dia durante 8 dias, aumentou o tempo de trânsito colônico sem afetar o tempo de trânsito orofecal. A alosetrona, após sua administração oral, cerca de 60% da dose administrada são absorvidos de maneira rápida no trato gastrintestinal, e esta absorção somente é afetada em aproximadamente 25% pela presença de alimentos. A administração de doses iguais a homens e mulheres permitiu observar que a concentração plasmática desse fármaco em homens é entre 30% a 50% inferior que aquela determinada em mulheres. A alosetrona liga-se em cerca de 85% a proteínas plasmáticas e seu metabolismo é principalmente hepático, através das enzimas do citocromo P-450. Os metabólitos, cuja atividade é desconhecida, são eliminados por via renal e uma fração menor pelas fezes; somente aproximadamente 6% da dose administrada pode ser recuperada na urina na forma de fármaco não metabolizado.

Tratamento da síndrome do intestino irritável (SII) em mulheres cujo sintoma intestinal predominante não é a constipação.

Mulheres: via oral, 0,5 mg duas vezes ao dia, com ou sem alimentos; se decorridas 4 semanas a resposta terapêutica for considerada insuficiente, a dose deverá ser de 1 mg duas vezes ao dia.

O efeito adverso mais frequentemente observado é a constipação, a qual é leve ou moderada em intensidade e de natureza transitória. A maioria dos casos de constipação se resolvem espontaneamente com a continuação do tratamento ou com uma interrupção da alosetrona de até quatro dias. Outros efeitos colaterais menos frequentes compreendem dores abdominais, dispepsia, fezes anormais, arritmias, sinais e sintomas nasais e/ou auditivos, alterações ventilatórias, tosse, fotofobia, colite isquêmica, proctite, níveis anormais de bilirrubina, sedação e sonolência, alergia, odores e sabores não usuais, ansiedade, transtornos menstruais e sexuais, acne, foliculite, infecção urinária e poliúria.

Recomenda-se não administrar para menores de 18 anos de idade, em função de não terem sido realizadas as provas necessárias para determinar a eficácia e a inocuidade da alosetrona nestes pacientes. Os pacientes geriátricos (com idade superior a 65 anos), assim como aqueles com insuficiência renal (depuração de creatinina 4 a 56 ml/min), não requerem modificação da dose. A alosetrona, administrado a camundongos e ratos em doses entre 60 e 160 vezes maiores que aquelas utilizadas em seres humanos, não induziu à ocorrência de tumores. De modo semelhante, doses orais 160 vezes superiores às empregadas em seres humanos, não provocaram efeitos sobre a fertilidade e o desempenho reprodutivo em estudos realizados com ratos. O fármaco não se revelou genotóxico quando submetido aos testes de Ames, a prova de mutação avançada de genes de células de linfoma de camundongo, a prova de aberração cromossômica de linfócitos humanos, a prova não programada de síntese (UDS) de DNA, nem na prova in vivo do micronúcleo de rato para mutagenicidade. Dada a ausência de ensaios com seres humanos, recomenda-se que a decisão de administrar alosetrona a mulheres grávidas, seja tomada somente naqueles casos em que o benefício para a mãe supere os riscos para o feto. Na amamentação, devido à ausência de estudos em seres humanos e ao fato de que tanto a alosetrona como seus metabólitos são eliminados no leite materno da rata, recomenda-se administrar somente naqueles casos nos quais o benefício para a mãe supere os riscos para o lactente. Como um dos efeitos colaterais frequentes do tratamento é a constipação, o fármaco não deve ser administrado a pacientes constipados. No caso de haver ocorrência de constipação durante o tratamento, recomenda-se suspender a administração de alosetrona durante uns poucos dias, recomendando o uso de laxantes ou fibras. Recomenda-se interromper o tratamento em pacientes que apresentem sangramento retal e/ou uma piora súbita das dores abdominais.

A co-administração com fluvoxamina pode aumentar notavelmente os níveis séricos ( >6 vezes) da alosetrona, devido à inibição da enzima CYP1A2. Como a alosetrona é metabolizada por uma variedade de enzimas do grupo CYP, sua indução ou inibição por outras drogas poderia modificar sua biodisponibilidade. Em associação com cetoconazol, que é um potente inibidor do sistema CYP3A4, observou-se aumento da concentração plasmática de alosetrona. Este fármaco não interfere no sistema enzimático P-450 (CYP).

Colite ulcerosa. Doença de Crohn. Diverticulite. Constipação crônica e grave. Colite isquêmica. Insuficiência hepática grave. Associação com fluvoxamina. Antecedentes de intolerância ou hipersensibilidade ao fármaco.

Em caso de superdosagem, os sinais e sintomas observados são inibição da eliminação metabólica e de primeira passagem reduzida de outras drogas, respiração agitada, comportamento depressivo, ataxia, tremores e convulsões. Os pacientes devem ser tratados com uma terapia de suporte adequada, visto que não existe um antídoto específico contra a alosetrona.