Apixabana

Agente antitrombótico.

Mecanismo de ação: o apixabana é um potente inibidor oral reversível, direto e altamente seletivo do fator Xa da coagulação. Não requer antitrombina III para a atividade antitrombótica. O apixabana inibe o fator Xa livre e ligado ao coágulo, inibindo também a atividade protrombinase. O fármaco não possui efeitos diretos sobre a agregação plaquetária; seu efeito nesta função é indireta, inibindo a agregação plaquetária induzida pela trombina. Por inibição do fator Xa, o apixabana previne tanto a formação de trombina como a formação de trombos. Farmacocinética: a biodisponibilidade absoluta do apixabana é de aproximadamente 50% para doses de até 10 mg. O fármaco é rapidamente absorvido, alcançando concentrações máximas (Cmáx) 3 a 4 horas após a ingestão do comprimido. A presença de alimentos no estômago não afeta a AUC (area under curve, i.e., área sob a curva em gráfico concentração versus tempo) nem a Cmáx do apixabana com uma dose de 10 mg. O apixabana pode ser tomado com ou sem alimentos. O apixabana mostra uma farmacocinética linear com aumentos proporcionais à dose quando administrado em doses orais de até 10 mg. Já com doses de 25 mg ou superiores, o apixabana apresenta uma absorção limitada pela dissolução, com biodisponibilidade reduzida. Os parâmetros da exposição ao apixabana exibem uma variabilidade de baixa a moderada, que se reflete em uma variabilidade intra- e interpaciente de ~20% CV e ~30% CV, respectivamente. A união a proteínas plasmáticas humanas é de aproximadamente 87%. O volume de distribuição no steady state, ou estado de equilíbrio (Vss, ou Veq) é de aproximadamente 21 litros. A metabolização do apixabana é realizada principalmente pelo CYP3A4/5, com contribuições menores dos citocromos CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 e 2J2. O apixabana em sua forma inalterada é o composto mais importante relacionado com o fármaco no plasma humano, não havendo presença de metabólitos ativos circulantes. O apixabana é um substrato das proteínas transportadoras, a P-gp e a proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP, breast cancer resistance protein). O apixabana apresenta diversas vias de eliminação. Da dose de apixabana administrada em seres humanos, recuperaram-se aproximadamente 25% na forma de metabólitos, e a maior parte foi eliminada nas fezes. A eliminação renal do apixabana implica em aproximadamente 27% da depuração total. O apixabana apresenta depuração completa ao redor de 3,3 l/h e uma meia-vida de eliminação de aproximadamente 12 horas.

Prevenção de tromboembolismo venoso (TEV) em pacientes adultos submetidos a cirurgia eletiva de substituição de quadril ou joelho.

A dose recomendada de apixabana é de 2,5 mg administrados duas vezes ao dia por via oral. A dose inicial deve ser tomada entre 12 e 24 horas após a intervenção cirúrgica. Em pacientes submetidos a cirurgia de quadril: a duração recomendada do tratamento é de 32 a 38 dias. Para pacientes submetidos a cirurgia de joelho: a duração recomendada do tratamento é de 10 a 14 dias. Caso haja omissão de uma das doses, o paciente deve tomar o apixabana imediatamente e continuar com a posologia duas vezes ao dia como previamente. O apixabana deve ser ingerido com água, com ou sem alimentos.

Anemia, trombocitopenia, hemorragia (incluindo hematomas e hemorragias vaginais e uretrais), contusões, náuseas, hipotensão, epistaxe, hemorragia gastrintestinal (incluindo hematêmese e melena, hematoquezia), aumento das transaminases, hematúria, hemorragia pós-procedimento (incluindo hematoma pós-procedimento, hemorragia da ferida cirúrgica, hematoma do vaso no sítio de punção e hemorragia no sítio do cateter), secreção da ferida, hemorragia no sítio da incisão (incluindo hematoma no sítio da incisão), hemorragia operatória, hipersensibilidade, hemorragia ocular (incluindo hemorragia conjuntival), hemoptise, hemorragia retal, hemorragia gengival, hemorragia muscular.

Risco de hemorragia: como ocorre para outros anticoagulantes, deve-se exercer cuidadosa vigilância sobre pacientes que fazem uso de apixabana e apresentam quaisquer sinais de sangramento. Recomenda-se utilizar com precaução em quadros clínicos com risco aumentado de hemorragia, tais como transtornos hemorrágicos congênitos ou adquiridos; doença gastrintestinal ulcerosa ativa; endocardite bacteriana; trombocitopenia; distúrbios da função plaquetária; antecedentes de ictus hemorrágico; hipertensão grave e não controlada; e cirurgia cerebral, espinal ou oftálmica recente. A administração de apixabana deve ser suspensa imediatamente no caso de uma hemorragia grave. Insuficiência renal: devido a ausência de dados clínicos nos pacientes com depuração ("clearance") de creatinina < 15 ml/min, ou em pacientes submetidos a diálise, não se recomenda o uso de apixabana nestes pacientes. Dados clínicos limitados em pacientes com insuficiência renal grave (depuração ("clearance") de creatinina de 15-29 ml/min) indicam que as concentrações plasmáticas de apixabana aumentam nesta população de pacientes; portanto, o apixabana isoladamente ou em combinação com ácido acetilsalicílico deve ser utilizado com precaução nestes pacientes devido a um maior risco potencial de sangramento. Não é necessário ajuste de doses nos pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. Pacientes com idade superior a 65 anos: os dados da experiência clínica com pacientes com idade superior a 65 anos aos quais se coadministrou apixabana com ácido acetilsalicílico são limitados. Esta combinação deve ser utilizada com precaução, devido a um aumentado risco potencial de sangramento. Insuficiência hepática: o apixabana está contraindicado para pacientes com hepatopatia associada a coagulopatia e risco clinicamente relevante de sangramento. Não recomenda-se o emprego do fármaco em pacientes com insuficiência hepática grave, devendo ser utilizado com precaução em casos de pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada (classificação de Child-Pugh A ou B). Alterações hepáticas: foi excluída dos ensaios clínicos aos pacientes com enzimas hepáticas elevadas (GOT/GPT >2xLSN) a bilirrubina total ?1,5xLSN. Portanto, o apixabana deve ser empregado com precaução nesta população. A avaliação pré-operatória padrão deve incluir a determinação dos níveis circulantes de GOT. Interação com os inibidores do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e da P-glicoproteína (P-gp): não se recomenda o uso de apixabana em pacientes sob tratamento sistêmico concomitante com inibidores potentes do CYP3A4 e da P-gp, tais como antimicóticos azólicos (por ex. cetoconazol, itraconazol, voriconazol e posaconazol) ou inibidores da protéase de VIH (por exemplo, ritonavir). Estes medicamentos podem aumentar em duas vezes a exposição ao apixabana ou aumentar ainda mais em presença de fatores adicionais que aumentam a exposição ao apixabana (por exemplo, insuficiência renal grave). Interação com os indutores do CYP3A4 e da P-gp: a administração concomitante de apixabana com indutores potentes do CYP3A4 e da P-gp (por exemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou erva-de-São-João) pode causar uma redução de ~50% na exposição ao apixabana. Os indutores potentes do CYP3A4 e da P-gp devem ser coadministrados com precaução. Interação com outros medicamentos que afetam a hemostasia: Deve-se ter especial cuidado caso os pacientes estejam sob tratamento concomitante com anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), inclusive o ácido acetilsalicílico. Não recomenda-se o uso concomitante de outros inibidores da agregação plaquetária ou outros agentes antitrombóticos juntamente com o apixabana. Anestesia espinal/epidural ou punção lombar: quando se utiliza a anestesia do neuroeixo (anestesia epidural ou espinal) ou se realiza uma punção lombar ou epidural, os pacientes tratados com antitrombóticos para a prevenção de complicações tromboembólicas apresentam risco de desenvolver hematoma epidural ou espinal, fato que pode causar paralisia de longa duração ou mesmo permanente. Pode haver aumento do risco destes eventos caso haja emprego pós-operatório de catéteres epidurais permanentes ou pela administração concomitante de medicamentos que afetam a hemostasia. Os catéteres epidurais ou intratecais permanentes devem ser removidos pelo menos 5 horas antes da dose inicial de apixabana. O risco também pode encontrar-se aumentado por punções epidurais ou espinais traumáticas ou repetidas. É necessário realizar controles frequentes da presença de sinais e sintomas de deterioração neurológica (por exemplo, adormecimento ou fraqueza de extremidades inferiores, disfunção intestinal ou vesical). Caso se apresente comprometimento neurológico, impõe-se um diagnóstico e um tratamento urgente. Antes da intervenção no neuroeixo, o médico deve ponderar o benefício potencial frente ao risco nos pacientes com tratamento com anticoagulantes ou que venham a ser tratados com medicamentos anticoagulantes para profilaxia de eventos trombóticos. Não há experiência clínica com relação ao uso de apixabana com catéteres intratecais ou epidurais. Caso sejam necessários, e com base nos dados farmacocinéticos, seria aconselhável deixar transcorrer um intervalo de 20 a 30 horas (ou seja, 2 vezes a meia-vida) entre a última dose de apixabana e a retirada do cateter. Deve-se omitir pelo menos uma dose antes da retirada do cateter. A dose seguinte de apixabana deve ser administrada pelo menos 5 horas após a retirada do cateter. Como com todos os novos anticoagulantes, a experiência disponível em casos de bloqueio do neuroeixo é limitada, e portanto recomenda-se agir com extrema precaução quando o apixabana for usado em presença de bloqueio do neuroeixo. Cirurgia de fratura de quadril: não há estudos a respeito do emprego de apixabana em ensaios clínicos em pacientes submetidos a cirurgia por fratura de quadril para avaliar a eficácia e segurança nestes pacientes. Portanto, não se recomenda o uso de apixabana nestes pacientes. Parâmetros de laboratório: como esperado, as provas de coagulação (por ex., TP, INR, e TTPa) foram afetadas, devido ao mecanismo de ação do apixabana. As alterações observadas destas provas de coagulação com o uso da dose terapêutica foram pequenas e estão sujeitas a um alto grau de variabilidade. Lactose: o apixabana contém lactose. Os pacientes com intolerância hereditária à galactose, insuficiência de lactase de Lapp ou problemas de malabsorção de glicose ou galactose não devem fazer uso deste medicamento. Gravidez: não existem dados sobre a utilização de apixabana em mulheres grávidas. Os ensaios em animais não indicam efeitos deletérios diretos ou indiretos sobre a toxicidade reprodutiva. Não recomenda-se apixabana durante a gestação. Lactação: não se sabe se o apixabana ou seus metabólitos são eliminados pelo leite materno. Os dados disponíveis nos ensaios com animais demonstraram que o apixabana é eliminado no leite. Não se pode excluir presença de risco para recém-nascidos e lactantes. Deve-se ponderar os riscos e decidir entre a interrupção da amamentação e a interrupção/suspensão do tratamento com apixabana.

Inibidores do CYP3A4 e da P-gp: não se recomenda o uso de apixabana em pacientes sob tratamento sistêmico concomitante com inibidores potentes do CYP3A4 e da P-gp, tais como os antimicóticos azólicos (exemplos: cetoconazol, itraconazol, voriconazol e posaconazol) ou inibidores da protéase de VIH (por exemplo, ritonavir). É previsível que as substâncias ativas que inibem moderadamente as vias de eliminação do apixabana, o CYP3A4 e/ou a P-gp, aumentem as concentrações plasmáticas de apixabana em um grau mais moderado. Por exemplo, o diltiazem (360 mg uma vez ao dia), considerado um inibidor moderado do CYP3A4 e um inibidor fraco da P-gp, produziu um aumento de 1,4 vezes na AUC média do apixabana e um aumento de 1,3 vezes da Cmáx. O naproxeno (500 mg, dose única), um inibidor da P-gp porém não do CYP3A4, produziu aumentos de 1,5 vezes e 1,6 vezes na AUC média e na Cmáx média do apixabana, respectivamente. Não se faz necessário qualquer ajuste da posologia de apixabana quando da administração concomitante de inibidores menos potentes do CYP3A4 e/ou da P-gp. Indutores do CYP3A4 e da P-gp: a administração concomitante de apixabana com rifampicina, um potente indutor do CYP3A4 e da P-gp, produziu diminuições aproximadas de 54% e 42% no AUC média e na Cmáx média, respectivamente. O uso concomitante de apixabana com outros indutores potentes do CYP3A4 e da P-gp (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou a erva-de-São-João) também pode causar uma redução da concentração plasmática de apixabana. Não é necessário efetuar nenhum reajuste de dose durante o tratamento concomitante com os medicamentos mencionados. Não obstante, os indutores potentes de CYP3A4 e da P-gp devem ser administrados concomitantemente com precaução. Anticoagulantes: após a administração combinada de enoxaparina (dose única de 40 mg) com apixabana (dose única de 5 mg), observou-se um efeito aditivo sobre a atividade antifator Xa. Devido ao aumento do risco de sangramento, deve-se ter precaução no caso de pacientes sob tratamento concomitante com qualquer outro anticoagulante. Inibidores da agregação plaquetária e AINEs: não houve interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas evidentes quando se administrou apixabana com 325 mg de ácido acetilsalicílico uma vez ao dia. A administração concomitante com clopidogrel (75 mg, uma vez ao dia) ou com o tratamento combinado de 75 mg de clopidogrel e 162 mg de ácido acetilsalicílico uma vez ao dia em ensaios de Fase I não mostrou aumento relevante nos parâmetros padrão do tempo de sangramento, na agregação plaquetária, ou nas provas de coagulação (TP, INR, e TTPa), em comparação com a administração destes medicamentos antiplaquetários sem apixabana. O naproxeno (500 mg), um inibidor da P-gp, produziu aumentos na AUC média e na Cmáx média de apixabana de 1,5 e 1,6 vezes, respectivamente. Observaram-se os correspondentes aumentos nas provas de coagulação do apixabana. Não se observaram alterações sobre o efeito do naproxeno sobre a agregação plaquetária induzida por ácido araquidônico, bem como não houve qualquer prolongamento clinicamente relevante do tempo de sangramento após a administração concomitante de apixabana e naproxeno. Não obstante estas observações, pode haver indivíduos com uma resposta farmacodinâmica mais pronunciada quando fármacos antiplaquetários são coadministrados juntamente com o apixabana. Este fármaco deve ser empregado com precaução quando administrado concomitantemente com AINE (incluindo ácido acetilsalicílico), dado que estes medicamentos normalmente aumentam o risco de sangramento. Registrou-se um aumento significativo no risco de sangramento com a administração tríplice de apixabana, ácido acetilsalicílico e clopidogrel em um ensaio clínico em pacientes com síndrome coronáriana aguda. Não recomenda-se o uso concomitante de apixabana com medicamentos associados com sangramentos graves, como: heparinas não fracionadas e derivados da heparina (incluindo as heparinas de baixo peso molecular [LMWH, low-molecular weight heparins]), oligossacarídios inibidores do Fator Xa (por exemplo, fondaparinux), inibidores diretos da trombina II (por exemplo, desirudina), agentes trombolíticos, antagonistas dos receptores GPIIb/IIIa, tienopiridinas (por exemplo, clopidogrel), dipiridamol, dextrana, sulfimpirazona, antagonistas da vitamina K e outros anticoagulantes orais. Efeito do apixabana sobre outros medicamentos: Os ensaios in vitro com o apixabana não mostraram nenhum efeito inibidor sobre a atividade de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ou CYP3A4 (IC50 >45mM) e mostraram um baixo efeito inibidor sobre a atividade do CYP2C19 (IC50 >20 mM) com concentrações que são significativamente superiores às concentrações plasmáticas máximas observadas nos pacientes. O apixabana não induziu o CYP1A2, CYP2B6, ou o CYP3A4/5 em concentração de até 20 mM. Portanto, não se espera que o apixabana altere a eliminação metabólica dos medicamentos administrados concomitantemente que são metabolizados por estas enzimas. O apixabana não é um inibidor significativo da P-gp.

Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a algum dos excipientes da fórmula. Presença de sangramento ativo, clinicamente significativo. Hepatopatia, associada a coagulopatia e o risco clinicamente relevante de sangramento.